陳一飛 張景辰 徐瑛 李剛

摘 要 藥物是防病治病的武器，在疫情等突發(fā)公共衛(wèi)生事件中具有極其重要的作用。對(duì)于新型冠狀病毒這類(lèi)疫情，在疫情爆發(fā)時(shí)會(huì)存在暫無(wú)已上市特效藥、具有治療前景的藥物仍處于早期研發(fā)階段的情況。在這種突發(fā)公共衛(wèi)生事件中藥物的使用既要切實(shí)維護(hù)公眾利益，又要為患者提供使用新型治療手段的機(jī)會(huì)。本文對(duì)我國(guó)突發(fā)公共衛(wèi)生事件藥物使用的相關(guān)法規(guī)進(jìn)行梳理，以期為疫情阻擊戰(zhàn)中的新型藥物使用提供參考。

關(guān)鍵詞 突發(fā)公共衛(wèi)生事件 新型冠狀病毒 藥物 疫情 法規(guī)

中圖分類(lèi)號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2020）03-0003-05

Regulatory basis for drug use during public health emergencies

CHEN Yifei*， ZHANG Jingchen， XU Ying， LI Gang**

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Effective drugs are weapons for preventing and curing diseases and play an extremely important role in public health emergencies. For epidemic such as coronavirus disease 2019 （COVID-19）， there may be no effective drugs on the market at the time of the outbreak， and drugs with promising prospects are still in the early development stage. The use of drugs in such public health emergencies must effectively protect the public interest and provide patients with opportunities to use new treatments. This article reviews the relevant laws and regulations on the drug use in public health emergencies in China so as to provide a reference for the use of new drugs in the epidemic battle.

KEY WORDS public health emergencies； coronavirus disease 2019 （COVID-19）； drugs； epidemic； regulations

歲末年初的一場(chǎng)由新型冠狀病毒引起的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019， COVID-19）疫情引發(fā)全球關(guān)注，我國(guó)面臨嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。黨中央、國(guó)務(wù)院決策部署，要求把人民群眾生命安全和身體健康放在第一位，堅(jiān)決遏制疫情蔓延勢(shì)頭。

在疫情防控和醫(yī)療救治中，各行各業(yè)均付出了巨大的努力。在生物醫(yī)藥行業(yè)，各界共同努力不斷提出藥物使用新方案。安全有效的藥物既是治療患者的關(guān)鍵，也是遏制疫情擴(kuò)散的手段，成為大家共同的期盼。

我國(guó)的《國(guó)家突發(fā)公共事件醫(yī)療衛(wèi)生救援應(yīng)急預(yù)案》[1]中規(guī)定：科技部門(mén)制定突發(fā)公共事件醫(yī)療衛(wèi)生救援應(yīng)急技術(shù)研究方案，組織科研力量開(kāi)展醫(yī)療衛(wèi)生救援應(yīng)急技術(shù)科研攻關(guān)，統(tǒng)一協(xié)調(diào)、解決檢測(cè)技術(shù)及藥物研發(fā)和應(yīng)用中的科技問(wèn)題；食品藥品監(jiān)管部門(mén)負(fù)責(zé)突發(fā)公共事件醫(yī)療衛(wèi)生救援藥品、醫(yī)療器械和設(shè)備的監(jiān)督管理，參與組織特殊藥品的研發(fā)和生產(chǎn)，并組織對(duì)特殊藥品進(jìn)口的審批。《國(guó)家突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急預(yù)案》[2]在應(yīng)急反應(yīng)措施中包括了醫(yī)療機(jī)構(gòu)“開(kāi)展與突發(fā)事件相關(guān)的診斷試劑、藥品、防護(hù)用品等方面的研究”的規(guī)定。

目前全球?qū)τ谒幤肪┬袊?yán)格的審批制度，要求藥品上市前完成嚴(yán)謹(jǐn)?shù)陌踩浴⒂行栽u(píng)價(jià)，向監(jiān)管方提供真實(shí)、充分、可靠的數(shù)據(jù)、資料和樣品，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，經(jīng)審評(píng)獲批后方可上市銷(xiāo)售使用。然而，在突發(fā)公共衛(wèi)生事件中，某些具有治療希望的藥物也許并未獲得審評(píng)需要的全部數(shù)據(jù)，也不能在短時(shí)間內(nèi)完成對(duì)其安全性、有效性進(jìn)行完整的評(píng)價(jià)。這些藥物可能是研發(fā)中的全新藥物，也可能是獲批適應(yīng)證未涵蓋新疾病的已上市藥品。

在類(lèi)似突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的藥物使用應(yīng)進(jìn)行科學(xué)充分的風(fēng)險(xiǎn)-獲益評(píng)估，既要幫助患者享受科學(xué)進(jìn)步帶來(lái)的治療希望，又要保護(hù)患者權(quán)益，維護(hù)社會(huì)公共利益。本文梳理了我國(guó)突發(fā)公共衛(wèi)生事件中藥物使用的相關(guān)法規(guī)，簡(jiǎn)介了美國(guó)的醫(yī)藥產(chǎn)品緊急使用授權(quán)（Emergency Use Authorization， EUA）制度和歐盟的條件上市許可程序（Conditional Marketing Authorisation， CMA），以期為疫情阻擊戰(zhàn)中的新型藥物使用提供參考。

1 未上市藥物的使用

突發(fā)公共衛(wèi)生事件中，對(duì)于尚不滿(mǎn)足上市條件且已有證據(jù)顯示出診療前景的潛在藥物，藥物臨床試驗(yàn)是患者獲得最新診療方法的有效途徑，而附條件批準(zhǔn)制度是通過(guò)加速創(chuàng)新藥物上市而提供廣泛臨床使用的制度保障。

1.1 藥物臨床試驗(yàn)

根據(jù)2019年修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》規(guī)定，開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)如實(shí)報(bào)送研制方法、質(zhì)量指標(biāo)、藥理及毒理試驗(yàn)結(jié)果等有關(guān)數(shù)據(jù)、資料和樣品，經(jīng)批準(zhǔn)后在具備相應(yīng)條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，并且應(yīng)當(dāng)符合倫理原則。目前我國(guó)的藥物臨床試驗(yàn)根據(jù)新修訂的《藥品管理法》，施行“默許制”管理，受理后60個(gè)工作日內(nèi)決定是否同意臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，逾期未通知的，視為同意。

對(duì)于突發(fā)事件中的藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，快速的審批決定也是幫助潛在有效藥物盡快進(jìn)入臨床實(shí)踐的重要一步。2005年公布施行的《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》（局令第21號(hào)）中規(guī)定對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急處理所需藥品進(jìn)行特別審批和要求，其中也包括了對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的相關(guān)要求[3]。

在本次疫情中，抗病毒藥物瑞德西韋（remdesivir）引發(fā)廣泛關(guān)注，也是通過(guò)藥物臨床試驗(yàn)的方式，快速進(jìn)入臨床應(yīng)用。

1.2 拓展性同情使用（compassionate use）臨床試驗(yàn)用藥物

藥物臨床試驗(yàn)的開(kāi)展應(yīng)該遵循相應(yīng)的倫理要求與規(guī)范要求，對(duì)于參加試驗(yàn)的受試者也有嚴(yán)格的入組/排除標(biāo)準(zhǔn)。在應(yīng)急突發(fā)事件中，急需治療的患者也許因不符合試驗(yàn)入組/排除標(biāo)準(zhǔn)而不能參加臨床試驗(yàn)，從而失去潛在有效藥物的使用機(jī)會(huì)。

在我國(guó)新修訂的《藥品管理法》第二十三條中提出：對(duì)正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病的藥物，經(jīng)醫(yī)學(xué)觀(guān)察可能獲益，并且符合倫理原則的，經(jīng)審查、知情同意后可以在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者。這即是“同情用藥”?！锻卣剐酝槭褂门R床試驗(yàn)用藥物管理辦法》（征求意見(jiàn)稿）也已經(jīng)公布[4]。

同情用藥有幾個(gè)前提和要求：①正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的藥物；②適用于患有嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病的患者；③醫(yī)學(xué)觀(guān)察可能獲益并且符合倫理原則；④需要經(jīng)過(guò)審查、知情同意；⑤需要在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)使用。

在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)，如符合上述條件，患者有望直接拓展性同情使用潛在有效藥物。

1.3 附條件批準(zhǔn)上市

對(duì)公共衛(wèi)生急需藥品，藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值的，可以通過(guò)附條件批準(zhǔn)上市，實(shí)現(xiàn)臨床治療中的廣泛應(yīng)用。

新修訂的《藥品管理法》在第二十六條、七十八條中提出：對(duì)治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病以及公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值的，可以附條件批準(zhǔn)，并在藥品注冊(cè)證書(shū)中載明相關(guān)事項(xiàng)。對(duì)附條件批準(zhǔn)的藥品，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)管理措施，并在規(guī)定期限內(nèi)按照要求完成相關(guān)研究；逾期未按照要求完成研究或者不能證明其獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的，國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)依法處理，直至注銷(xiāo)藥品注冊(cè)證書(shū)。

《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》第二十條規(guī)定，應(yīng)對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國(guó)務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門(mén)認(rèn)定急需的其他疫苗，經(jīng)評(píng)估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的，國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)可以附條件批準(zhǔn)疫苗注冊(cè)申請(qǐng)。出現(xiàn)特別重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件或者其他嚴(yán)重威脅公眾健康的緊急事件，國(guó)務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門(mén)根據(jù)傳染病預(yù)防、控制需要提出緊急使用疫苗的建議，經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)組織論證同意后可以在一定范圍和期限內(nèi)緊急使用。

附條件批準(zhǔn)，會(huì)進(jìn)一步縮短審評(píng)、審批時(shí)間，有利于新藥盡快用于公共衛(wèi)生事件應(yīng)對(duì)。目前我國(guó)也在研究制定關(guān)于突破性治療藥物的工作程序，并已公開(kāi)征求意見(jiàn)[5]。相信相關(guān)文件的出臺(tái)，將會(huì)更加促進(jìn)突發(fā)公共衛(wèi)生事件中創(chuàng)新藥的上市速度，同時(shí)對(duì)此類(lèi)藥品上市后有效性、安全性數(shù)據(jù)的收集要求，會(huì)為進(jìn)一步科學(xué)深入評(píng)價(jià)藥品提供支持，最終為患者的使用安全提供保障。

2 已上市藥品的超說(shuō)明書(shū)使用

在突發(fā)公共衛(wèi)生事件中，在有些情形下，新的疾病面臨有效治療手段的匱乏或者存在藥品供應(yīng)的短缺，醫(yī)療人員治療疾病時(shí)如嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)用藥，患者將面臨無(wú)藥可用的情況，其生命健康權(quán)益將受到更大損害，此時(shí)可根據(jù)藥物的藥理作用及醫(yī)師臨床用藥經(jīng)驗(yàn)等選擇超說(shuō)明書(shū)用藥，雖然可能會(huì)增加患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，但是出于保證患者的生命健康這一更大利益。

2.1 超說(shuō)明書(shū)用藥

中國(guó)藥理學(xué)會(huì)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的定義是“藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)記載范圍內(nèi)的用法”[6]。超說(shuō)明書(shū)用藥范圍非常廣泛，超適應(yīng)證用藥、用藥超出說(shuō)明書(shū)載明的劑量、療程、用藥途徑、用藥人群等均屬于超說(shuō)明書(shū)用藥。

在本次疫情中，《新冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中包括的洛匹那韋/利托那韋已獲批適應(yīng)證為“與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥，治療HIV（人類(lèi)免疫缺陷病毒）感染”。 該方案推薦的治療方法即為上市藥物的超說(shuō)明書(shū)用藥。

比較全球主要國(guó)家對(duì)于超說(shuō)明書(shū)用藥的立法情況，除印度明確立法禁止外，大多數(shù)國(guó)家持默許態(tài)度。美國(guó)、日本、法國(guó)、英國(guó)等多個(gè)國(guó)家都有對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥具體的法律法規(guī)或指南建議，英國(guó)在《優(yōu)良處方和醫(yī)藥器械管理準(zhǔn)則》中指出，若用藥目的是為了患者獲得更好的治療，并且經(jīng)患者知情同意，醫(yī)生可以超說(shuō)明書(shū)用藥；美國(guó)的醫(yī)療執(zhí)業(yè)法對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥未做出具體規(guī)定，但強(qiáng)調(diào)醫(yī)生處方需基于患者的需求和利益[7]。

我國(guó)法律法規(guī)并未針對(duì)能否超說(shuō)明書(shū)用藥給出明確規(guī)定[8]。《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范（試行）》將不合理處方分為不規(guī)范處方、用藥不適宜處方及超常處方，其中超常處方包括“無(wú)正當(dāng)理由超說(shuō)明書(shū)用藥”[9]。我國(guó)各專(zhuān)業(yè)協(xié)會(huì)為規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)的超說(shuō)明書(shū)用藥、保障患者利益最大化，同時(shí)為規(guī)避醫(yī)務(wù)人員一定的法律風(fēng)險(xiǎn)發(fā)布了各類(lèi)共識(shí)或指南，如廣東省藥學(xué)會(huì)于2010年3月發(fā)布《藥品未注冊(cè)用法專(zhuān)家共識(shí)》，是我國(guó)第一部由專(zhuān)業(yè)學(xué)會(huì)發(fā)布的超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范，中國(guó)藥理學(xué)會(huì)也于2015年發(fā)布了《超說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識(shí)》，因此，我國(guó)學(xué)術(shù)團(tuán)體承認(rèn)一定情形下的超說(shuō)明書(shū)用藥。

在突發(fā)公共衛(wèi)生事件中超說(shuō)明書(shū)藥物選擇仍需要遵循一定原則，中國(guó)藥理學(xué)會(huì)在《超說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識(shí)》中將超說(shuō)明書(shū)用藥的證據(jù)根據(jù)推薦強(qiáng)度分為5個(gè)等級(jí)。第一個(gè)是證據(jù)可靠，可使用級(jí)，包括①相同通用名稱(chēng)的國(guó)外或國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)注的用法，②國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)和藥學(xué)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)布指南認(rèn)可的超說(shuō)明書(shū)用藥，③經(jīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)或meta分析、多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)的超說(shuō)明書(shū)用藥；第二個(gè)是證據(jù)可靠性較高，建議使用級(jí)，包括①?lài)?guó)內(nèi)外權(quán)威醫(yī)藥學(xué)專(zhuān)著已經(jīng)收載的超說(shuō)明書(shū)用藥，②單個(gè)大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)的超說(shuō)明書(shū)用藥；第三個(gè)是證據(jù)有一定的可靠性，可以采用級(jí)，包括設(shè)有對(duì)照，但未用隨機(jī)方法分組研究證實(shí)的超說(shuō)明書(shū)用藥；第四個(gè)是證據(jù)可靠性較差，可供參考級(jí)，包括①無(wú)對(duì)照的病例觀(guān)察，②教科書(shū)收載的超說(shuō)明書(shū)用藥；第五個(gè)是證據(jù)可靠性差，僅供參考，不推薦使用級(jí)，包括①描述性研究、病例報(bào)告，②專(zhuān)家意見(jiàn)。在突發(fā)公共衛(wèi)生事件中需要超說(shuō)明書(shū)用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)優(yōu)先選擇證據(jù)可靠度更高的用法，盡可能降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。

超說(shuō)明書(shū)用藥因有效性和安全性未得到證實(shí)，用藥具有很大的不確定性和風(fēng)險(xiǎn)性?？紤]大劑量利巴韋林的安全性在修正版中對(duì)原《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中利巴韋林的使用劑量進(jìn)行了調(diào)整，并要求注意相關(guān)不良反應(yīng)和與其他藥物的相互作用。

即使在突發(fā)公共衛(wèi)生事件中使用，仍需要對(duì)此類(lèi)用藥方法進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管，建議可考慮以下幾方面：國(guó)家層面推動(dòng)國(guó)家立法，保障超說(shuō)明書(shū)用藥合理、合法；在突發(fā)公共衛(wèi)生事件處理過(guò)程中及時(shí)編寫(xiě)或更新針對(duì)事件的超說(shuō)明書(shū)用藥診療規(guī)范和具體程序；在突發(fā)公共衛(wèi)生事件結(jié)束后，建立應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件的超說(shuō)明書(shū)使用的藥品目錄；加強(qiáng)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的監(jiān)督管理，監(jiān)測(cè)超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生不良反應(yīng)的情況，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)主動(dòng)跟蹤藥品的安全性、有效性。

2.2 由研究者發(fā)起的臨床研究

在突發(fā)公共衛(wèi)生事件中，由研究者發(fā)起的臨床研究（investigator initiated trial， IIT）是幫助患者超范圍使用已上市藥物、快速獲得研究數(shù)據(jù)，為疫情治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的良好手段。由研究者發(fā)起的臨床研究是指由研究者發(fā)起或承擔(dān)的，對(duì)已上市藥品、醫(yī)療器械或診斷試劑等開(kāi)展的臨床研究，大部分由臨床醫(yī)生發(fā)起，研究范圍通常是藥企發(fā)起研究未涉及的領(lǐng)域，包括診斷或治療手段比較、已上市藥物新用途等[10]。

在歐美等國(guó)家，用于新適應(yīng)證申請(qǐng)的IIT也歸為新藥臨床試驗(yàn)管理，我國(guó)尚無(wú)具體法規(guī)，管理模式與美國(guó)類(lèi)似[10]，涉及到的相關(guān)規(guī)定包括《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床研究項(xiàng)目管理辦法》和《涉及人的生物醫(yī)學(xué)倫理審查辦法》[11]。

在本次疫情應(yīng)對(duì)中，一線(xiàn)醫(yī)務(wù)人員積極探索新療法，為更多的患者診療做貢獻(xiàn)。在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（Chinese Clinical Trial Register， ChiCTR）平臺(tái)上，可以查詢(xún)到多個(gè)由研究者發(fā)起的針對(duì)COVID-19的臨床研究。根據(jù)洛匹那韋/利托那韋對(duì)其他冠狀病毒抑制的研究及作用機(jī)制，推測(cè)可用于新型冠狀病毒肺炎治療；多個(gè)醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)也報(bào)道了治療案例，為進(jìn)一步提供其對(duì)COVID-19治療有效性的臨床證據(jù)，有研究者發(fā)起臨床研究（ChiCTR2000029308）。此外，阿爾多比等藥物也屬于此種情況。

3 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑

除了上市藥品，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑也是臨床診療中的重要組成部分，是醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的良好的總結(jié)應(yīng)用。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑。其中應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制的中藥制劑品種，根據(jù)《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》第三十二條規(guī)定，僅向醫(yī)療機(jī)構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案后即可配制，不需要取得制劑批準(zhǔn)文號(hào)[12]。

在突發(fā)公共衛(wèi)生事件中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑可以成為上市供應(yīng)藥品的良好補(bǔ)充。正常情況下醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑僅限于本單位使用，但在特殊情況下可以通過(guò)調(diào)劑在指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間使用。

在《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》第二十四條規(guī)定：“發(fā)生災(zāi)情、疫情、突發(fā)事件或者臨床急需而市場(chǎng)沒(méi)有供應(yīng)時(shí)，經(jīng)國(guó)務(wù)院或者省、自治區(qū)、直轄市人民政府的藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)，在規(guī)定期限內(nèi)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的制劑可以在指定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間調(diào)劑使用”[13]。

2005年起施行的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）第二十六條中也對(duì)疫情等突發(fā)事件中的調(diào)劑使用進(jìn)行了規(guī)定：“醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑一般不得調(diào)劑使用。發(fā)生災(zāi)情、疫情、突發(fā)事件或者臨床急需而市場(chǎng)沒(méi)有供應(yīng)時(shí)，需要調(diào)劑使用的，屬省級(jí)轄區(qū)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑調(diào)劑的，必須經(jīng)所在地省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)；屬?lài)?guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的特殊制劑以及省、自治區(qū)、直轄市之間醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑調(diào)劑的，必須經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)”[14]。

在本次疫情中，透解祛瘟顆粒（曾用名：“肺炎1號(hào)方”顆粒）即是按照廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑提出備案申請(qǐng)，納入應(yīng)急審批程序準(zhǔn)予附條件備案（備案號(hào)：粵藥制備字Z20200009000），并對(duì)其疫情期間的臨床使用作出了相關(guān)規(guī)定[15]。

4 國(guó)際經(jīng)驗(yàn)

突發(fā)公共衛(wèi)生事件是公共管理中的重要問(wèn)題，行之有效的藥品緊急使用授權(quán)制度是公共衛(wèi)生應(yīng)急的重要手段[16]。

4.1 美國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)品緊急使用授權(quán)制度

在美國(guó)，根據(jù)美國(guó)食品藥品和化妝品法案（Federal Food， Drug， and Cosmetic Act， FD&C Act）564條和2004年生物防御計(jì)劃法（Project BioShiel Act），美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration， FDA）局長(zhǎng)可以在衛(wèi)生與公眾服務(wù)部部長(zhǎng)發(fā)布處于公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)聲明后，在沒(méi)有足夠、已批準(zhǔn)、可替代產(chǎn)品時(shí)，授權(quán)未獲批醫(yī)療產(chǎn)品（包括藥品、生物制品和醫(yī)療器械）及已獲批產(chǎn)品未獲批用途的使用，即EUA[17-19]。2013年《流行性和災(zāi)難預(yù)防再授權(quán)法案》（Pandemic and All-Hazards Preparedness Reauthorization Act of 2013， PAHPRA）[20]、2016年21st Century Cures Act[21]和2017年P(guān)ublic Law 115-92對(duì)EUA又進(jìn)行了進(jìn)一步完善，在緊急情況出現(xiàn)前FDA就可以提前批準(zhǔn)EUA，并在緊急情況后快速授權(quán)EUA[16]。FDA于2017年發(fā)布了指導(dǎo)原則“Emergency Use Authorization of Medical Products and Related Authorities”[22]，明確EUA申請(qǐng)的相關(guān)要求。

FDA局長(zhǎng)在《聯(lián)邦公報(bào)》和FDA網(wǎng)站中公布授權(quán)通知、授權(quán)說(shuō)明、EUA產(chǎn)品的使用說(shuō)明、適應(yīng)證和禁忌證、EUA的中止或撤消及進(jìn)展的相關(guān)信息。原則上提出EUA申請(qǐng)的產(chǎn)品不要求已經(jīng)過(guò)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)或醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。申請(qǐng)人根據(jù)相關(guān)規(guī)定提出EUA申請(qǐng)，并由FDA進(jìn)行評(píng)估。EUA原則上應(yīng)按照GMP生產(chǎn)，但在緊急狀態(tài)下或有替代條件下，可以增加生產(chǎn)限制條件或豁免GMP要求。在使用中，制藥商應(yīng)向醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員、使用者提供包括授權(quán)令、已知及潛在的風(fēng)險(xiǎn)、不良反應(yīng)、使用指導(dǎo)等全面信息，并且必須進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告[18]。

當(dāng)公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)結(jié)束或EUA不再滿(mǎn)足其他標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，或基于產(chǎn)品本身的安全有效性和生產(chǎn)質(zhì)量，F(xiàn)DA局長(zhǎng)可以撤消EUA，回歸到正常監(jiān)管模式。

在COVID-19疫情中，F(xiàn)DA在EUA框架下，授權(quán)了基于實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)分析（Real-Time RT-PCR， Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction）技術(shù)的診斷系統(tǒng)。

4.2 歐盟條件上市許可程序

歐盟沒(méi)有單獨(dú)的緊急使用授權(quán)制度，但是建立了緊急情況下醫(yī)藥產(chǎn)品審評(píng)或使用授權(quán)的通道[16]。

歐盟Reg.726/2004/EC為緊急藥品審評(píng)設(shè)立了條件上市許可、特殊審評(píng)、加速審評(píng)3種審評(píng)程序[16]。第14（7）條中設(shè)立了條件上市許可程序（Conditional Marketing Authorisation， CMA）：根據(jù)法律、準(zhǔn)則中規(guī)定的范圍和標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)及時(shí)獲得藥品帶來(lái)的收益大于不完整數(shù)據(jù)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，申請(qǐng)人可獲得藥品條件上市許可批準(zhǔn)[23-24]，需要完成的特定任務(wù)及期限將在批準(zhǔn)文件中注明。條件上市許可有效期為1年，可以每年更新，在提供缺少的數(shù)據(jù)后，條件上市許可則被標(biāo)準(zhǔn)上市許可（standard marketing authorisation， SMA）取代[23]。人用藥品條件上市許可法規(guī)（Reg.507/2006/EC）的范圍中，包括了“緊急情況下使用的藥品，以應(yīng)對(duì)WHO或歐盟第1082/2013號(hào)決定正式確認(rèn)的公共健康威脅”[23]。條件上市許可的審評(píng)程序從屬于Reg.726/2004/EC第14（9）條的加速審評(píng)[16]。

此外，在歐盟患者還可以通過(guò)同情使用允許醫(yī)療需求尚未滿(mǎn)足的患者使用未批準(zhǔn)上市的藥物，同情使用的藥物必須是已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段或處于上市許可申請(qǐng)審批階段[24]。

5 結(jié)語(yǔ)

在突發(fā)公共衛(wèi)生事件中，當(dāng)已上市藥品無(wú)法滿(mǎn)足防治需求時(shí)，潛在有效藥物是疫情防控的新希望。潛在有效藥物可能是正處于早期研發(fā)階段的未上市產(chǎn)品，也可能是已獲批但未涵蓋新用途的上市藥品。這類(lèi)藥物會(huì)為疫情防控帶來(lái)新的希望，但是由于藥物的特殊性，其使用仍要堅(jiān)持科學(xué)原則，始終將患者的安全放于首位。因此，突發(fā)公共事件中的藥物使用法規(guī)，既要為潛在有效藥物的快速臨床使用打通合規(guī)通路，又要堅(jiān)持科學(xué)原則，維護(hù)患者權(quán)益。為提高緊急情況下公眾用藥的可及性和安全性，世界各國(guó)進(jìn)行了長(zhǎng)期的探索和實(shí)踐[16]，其中美國(guó)的緊急使用授權(quán)制度、歐盟的條件上市許可程序是在公共衛(wèi)生應(yīng)急處置中藥物使用制度的良好借鑒。

建議我國(guó)在總結(jié)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，借鑒國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，制定藥物緊急使用制度，科學(xué)評(píng)估緊急情況下藥物使用的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，明確藥物緊急使用的合規(guī)路徑，加強(qiáng)藥物緊急使用中的風(fēng)險(xiǎn)管理，建立與上市許可之間的轉(zhuǎn)化機(jī)制，提高我國(guó)在突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的依法防控、依法治理能力。

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