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        用多重光散射技術(shù)判斷柳氮磺吡啶口服混懸液的物理穩(wěn)定性

        2020-03-23 09:35:30嚴(yán)玉麗謝松
        上海醫(yī)藥 2020年3期

        嚴(yán)玉麗 謝松

        摘 要 目的:制備一種口服混懸液制劑,采用多重光散射技術(shù)測定沉降比快速確定制劑的穩(wěn)定性。方法:以沉降比、黏度和穩(wěn)定性系數(shù)TSI為指標(biāo),采用中心組合設(shè)計(jì)(CCD)法優(yōu)選口服混懸劑配方。結(jié)果與結(jié)論:該模型具有高度顯著性,根據(jù)擬合結(jié)果使用黃原膠和可分散性纖維素分別為0.73%和1.94%時(shí),沉降比為1.12%、黏度500 cP、TSI 0.42,結(jié)合多重光散射技術(shù),得到自制口服混懸液。

        關(guān)鍵詞 口服混懸液 多重光散射儀 穩(wěn)定性研究 中心組合設(shè)計(jì)(CCD)法

        中圖分類號:R944.16; R978.22 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號:1006-1533(2020)03-0072-04

        Study on the sample stability of sulfasalazine oral suspension by turbiscan lab

        YAN Yuli1*, XIE Song2**(1. the Central Research Institute, Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd., Shanghai 201203, China; 2. Hutchison MediPharma, Shanghai 201203, China)

        ABSTRACT Objective: To prepare an oral suspension and evaluate its stability by determination of settlement ratio with turbiscan lab technique. Methods: The settlement ratio, viscosity and turbiscan stability index (TSI) were taken as dependent variables and the formulation of oral suspension was optimized by the central composite design (CCD) method. Results & Conclusion: This model is highly significant. The settlement ratio, the viscosity and the TSI were 1.12%, 500 cP and 0.42, respectively when xanthan gum and dispersible cellulose were used at 0.73% and 1.94% according to the fitting results. The oral suspension can be obtained in combination with turbiscan lab technology.

        KEY WORDS oral suspension; turbiscan dispersion stability analyzer; stability studies; central composite design (CCD) method

        兒童炎癥性腸病(IBD)是指病因不明的一組非特異性慢性胃腸道炎癥性疾病[1],其中潰瘍性結(jié)腸炎(UC)為局限于結(jié)腸黏膜的慢性彌漫性炎癥,從直腸開始向近段蔓延呈連續(xù)性、對稱性分布,病變?yōu)檠装Y和潰瘍。柳氮磺吡啶是一種磺胺類抗菌藥,通過化學(xué)合成而得[2],常應(yīng)用于治療IBD。該藥在英國上市,為口服混懸液。目前在國內(nèi)上市的口服柳氮磺吡啶沒有液體劑型,只有劑量固定的片劑,這給臨床上按體重精確給藥造成了困難,也忽略了兒童無法吞咽藥片的這一給藥難題。因此,開發(fā)適宜兒童服用的藥物劑型有較強(qiáng)的市場需求。

        混懸液極易出現(xiàn)沉淀凝結(jié),嚴(yán)重影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。傳統(tǒng)的藥典方法通過檢查沉降體積比測定樣品穩(wěn)定性[3],這種方法精密度、區(qū)分力不足。靜置3 h后依然會有很多肉眼無法觀察到的聚團(tuán)顆粒等等,會造成很大的給藥誤差。因此,須建立快速、可靠、經(jīng)濟(jì)、高效的穩(wěn)定性評價(jià)方法,以便準(zhǔn)確測定樣品的穩(wěn)定性,提高液體制劑的貨架壽命。本研究采用多重光散射儀在線檢測探頭,可以實(shí)時(shí)測量樣品粒度和/或濃度的變化(數(shù)據(jù)采集間隔0.1 s)。采用近紅外光作為光源,并與透射光檢測器和背散射光檢測器組成測量探頭,從樣品池的底部到頂部每40 mm測量一次完成一次掃描。隨著時(shí)間的變化,由于樣品的不穩(wěn)定性,透射光和背散射光都會發(fā)生變化,表明樣品顆粒的粒徑和(或)濃度發(fā)生了變化,因此能快速、準(zhǔn)確地判斷樣品的穩(wěn)定性[4]。

        1 材料和方法

        1.1 儀器

        JB200-D型電動(dòng)攪拌機(jī)(Ika公司);JMLB-100型膠體磨(上海市不銹鋼膠體磨廠);CP-225D型電子天平(Sartorius公司);DV-Ⅲ旋轉(zhuǎn)式黏度計(jì)(Brookfield公司);Turbiscan Tower型多重光散射儀(北京朗迪森科技有限公司)。

        1.2 試藥

        柳氮磺吡啶參比制劑(批號20180612,Rosemont Pharmaceuticals Limited);柳氮磺吡啶(批號180308,太倉制藥有限公司);黃原膠(批號170801,湖北葛店人福藥用輔料有限公司);可分散性纖維素:(批號DN16829471,F(xiàn)MC公司);安賽蜜鉀(批號20171101,上海長城藥業(yè)有限公司);苯甲酸鈉:(批號20152016,武漢有機(jī)實(shí)業(yè)有限公司);檸檬酸鈉(批號001220160302,湖南爾康制藥股份有限公司);檸檬酸(批號100820160410,湖南爾康制藥股份有限公司);吐溫80(批號20170124,分析純,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);橙香精(批號183A97A,上海百潤香精香料股份有限公司)。

        1.3 方法

        1.3.1 柳氮磺吡啶口服混懸劑制備

        將處方量黃原膠、可分散性纖維素分別用適量的水充分?jǐn)嚢?,制成儲備液。合并黃原膠和纖維素儲備液,攪拌,依次加入檸檬酸、檸檬酸鈉、苯甲酸鈉、安賽蜜使溶解。加入柳氮磺吡啶,攪拌30 min。轉(zhuǎn)入膠體磨,循環(huán)處理10 min,加入吐溫80、橙香精,繼續(xù)循環(huán)處理3 min。成品灌裝。

        1.3.2 中心組合設(shè)計(jì)(CCD)

        本研究以黃原膠和可分散性纖維素含量為因素[5],分別按-a、-1、0、1、a 5水平進(jìn)行編碼(a取值為1.414),以沉降比、黏度和穩(wěn)定性動(dòng)力學(xué)指數(shù)(turbiscan stability index,TSI)為評價(jià)指標(biāo),進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)(表1)。

        1.3.3 混懸劑穩(wěn)定性評價(jià)指標(biāo)

        1)沉降比測定方法 將裝有20 ml樣品(手動(dòng)搖勻)的測量池放入多重光散射儀內(nèi),于25 ℃進(jìn)行測量,每 15 min掃描一次,持續(xù)4 h[6]。

        2)TSI穩(wěn)定指數(shù) 穩(wěn)定性系數(shù)是一個(gè)純粹的數(shù)學(xué)偏差的計(jì)算公式,他反映的是樣品在整個(gè)放置時(shí)間濃度和顆粒粒徑的變化幅度的綜合。變化幅度越大,穩(wěn)定性系數(shù)的值就越大,系統(tǒng)就越不穩(wěn)定[7]。本研究中以原研制劑作為參比,自制制劑以時(shí)間為橫軸,TSI為縱軸,繪制直線,斜率小于參比即認(rèn)為在存儲期內(nèi)穩(wěn)定性不差于原研。計(jì)算公式如下:

        注:式中scan為光強(qiáng)值(%),h為每40 mm的高度,H為樣品的高度(mm),n為掃描的次數(shù)。

        3)黏度測定方法[8] 取供試品20 ml置于Brookfield旋轉(zhuǎn)黏度計(jì)測試杯中,于25 ℃時(shí)測定黏度。

        4)穩(wěn)定性試驗(yàn)方法 手動(dòng)搖勻,取供試品20 ml置于多重光散射儀的測量池,于25 ℃進(jìn)行測量,每15 min掃描1次。

        2 結(jié)果

        2.1 配方篩選

        采用響應(yīng)面設(shè)計(jì)法試驗(yàn)獲得的設(shè)計(jì)結(jié)果見表2。

        2.1.1 擬合結(jié)果分析

        使用Design expert 8.0.5b對試驗(yàn)數(shù)據(jù)運(yùn)行處理。以沉降比為響應(yīng)值方差分析結(jié)果見表3。

        根據(jù)擬合方程繪制對應(yīng)的等高線圖和3D效應(yīng)面圖(圖1、2),可見每個(gè)響應(yīng)面都有較優(yōu)區(qū)域,黃原膠與可分散性纖維素的比例對沉降比影響最大;黃原膠的比例增加對溶液黏度增加和TSI有顯著影響。

        2.1.2 優(yōu)化

        以上述模型為基礎(chǔ),設(shè)定沉降比最小、黏度350~500 cP、TSI最小,經(jīng)design expert 8.05b運(yùn)行優(yōu)化,得結(jié)果為:當(dāng)A=-0.62,B=0.045,即黃原膠0.73%,可分散性纖維素1.94%時(shí),沉降比為1.12、黏度500 cP、TSI 0.42,可信度81.5%。

        2.1.3 驗(yàn)證

        根據(jù)優(yōu)化結(jié)果進(jìn)行三次重復(fù)驗(yàn)證試驗(yàn)表明,沉降比與TSI偏差均小于2%,黏度相比設(shè)計(jì)數(shù)值稍低更易口服,總體優(yōu)化方案實(shí)驗(yàn)結(jié)果與設(shè)計(jì)比較接近(表4)。

        2.2 長期穩(wěn)定性

        原研制劑94 d、自制制劑92 d的沉降穩(wěn)定性結(jié)果見圖3 A、B。相對于原研樣品,自制樣品底部與頂部峰高均低于原研樣品,表明樣品底部與頂部濃度變化小于原研樣品。而就原研樣品與自制樣品之間的穩(wěn)定性曲線而言(圖4),穩(wěn)定性指數(shù)越高,樣品的穩(wěn)定性越差。綜合可知,自制樣品沉降穩(wěn)定性結(jié)果更優(yōu)于原研樣品。

        3 討論

        傳統(tǒng)測定混懸液樣品穩(wěn)定性的研究,多集中在藥物設(shè)計(jì)的早期階段。通過影響因素試驗(yàn)、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中的肉眼觀察來評價(jià)處方工藝的合理性。這些方法周期長,工作量大;且有些結(jié)果具主觀性,對微粒的聚集、絮凝、混濁、沉淀等過程并無十分明確的界限,無法在生產(chǎn)過程或產(chǎn)品形成初期及時(shí)、有效地判斷產(chǎn)品的穩(wěn)定性[9]。

        本試驗(yàn)通過中心組合試驗(yàn)優(yōu)選出最佳處方。運(yùn)用多重光散射新技術(shù),精確、快速、靈敏的檢測產(chǎn)品沉降穩(wěn)定性,從而可以推導(dǎo)出產(chǎn)品有效期。

        在研究過程中另外發(fā)現(xiàn),輔料來源及批號差異會對產(chǎn)品質(zhì)量造成一定影響,運(yùn)用多重光散射儀時(shí),黃原膠供應(yīng)商的改變或者相同供應(yīng)商、不同批號產(chǎn)品對TSI值的測定都會有所影響。

        參考文獻(xiàn)

        [1] 陳潔. 兒童炎癥性腸病的診斷和治療[J]. 臨床兒科雜志, 2006, 24(10): 783-786.

        [2] 雷鴿. 美沙拉嗪與柳氮磺吡啶治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效比較[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥, 2016, 11(5): 139-140.

        [3] 趙晶. 布洛芬口服液體制劑的研制[D]. 無錫: 東南大學(xué), 2014.

        [4] Liu ZQ, Yang X, Zhang Q. Turbiscan: history, development, application to colloids and dispersions[J]. Adv Mater Res, 2014, 3187(936): 1592-1596.

        [5] Zhang L, Parsons DL, Navarre C, et al. Development and invitro evaluation of sustained release poloxamer 407 (P407) gel formulations of ceftiofur[J]. J Control Release, 2002, 85(1/2/3): 73-81.

        [6] 張小軍, 馮建國, 劉尚鐘, 等. 利用多重光散射技術(shù)研究吡蟲啉懸浮劑的物理穩(wěn)定性[J]. 光譜學(xué)與光譜分析, 2013, 33(2): 423-427.

        [7] Yang H, Kang W, Yu Y, et al. A new approach to evaluate the particle growth and sedimentation of dispersed polymer microsphere profile control system based on multiple light scattering[J]. Powder Technol, 2017, 315: 477-485.

        [8] 劉洋, 趙謀明, 楊寧, 等. 響應(yīng)面分析法優(yōu)化仙人掌多糖提取工藝的研究[J]. 食品與機(jī)械, 2006, 22(6): 42-44.

        [9] 黃浩洲, 姜紅, 林俊芝, 等. 非均相液體制劑沉降穩(wěn)定性的預(yù)測方法研究進(jìn)展[J]. 中國藥學(xué)雜志, 2017, 52(16): 1381-1386.

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