王倩

摘 要 吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO），可通過抑制T細胞實施免疫調節(jié)。目前，已對多個小分子抑制劑進行了臨床研究，有朝一日或可用于治療各種疾病。本文就近期IDO小分子抑制劑的臨床試驗情況進行綜述。

關鍵詞 IDO 臨床試驗 小分子抑制劑

中圖分類號：R979.19 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）03-0076-04

Progress of clinical study on IDO inhibitor

WANG Qian*

（Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Indoleamine 2，3-dioxygenase （IDO） can regulate the immune response by inhibiting T cells. At present， clinical research has been carried out on a number of small molecule inhibitors， which may one day be used for the treatment of different diseases. This article reviews the recent clinical trials of small molecule inhibitors of IDO.

KEY WORDS IDO； clinical trial； small molecular inhibitors

吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO），是代謝色氨酸的限速酶，有兩個亞型，IDO1和IDO2，隨著腫瘤免疫療法的持續(xù)升溫，其小分子抑制劑近年來逐漸受到關注。IDO1分布廣泛，主要存在于胎盤、肺、大小腸、結腸、脾臟、肝、腎臟、胃和腦中。IDO2到2007年才被發(fā)現(xiàn)， 其主要在人體和小鼠的腎臟中表達，另外還存在于附睪、睪丸、肝、卵巢、子宮和胎盤中[1]。IDO2蛋白在氨基酸水平上與IDO1具有43%的同源性，并且IDO1中催化活性所必需的殘基在IDO2中也高度保守[2]。此外，早在1936年就發(fā)現(xiàn)的一種TDO酶（色氨酸2，3-雙加氧酶，tryptophan 2，3-dioxygenase）也沿此途徑立體專一性地催化L-色氨酸代謝[3]，其是IDO的同源異構體酶，主要存在于肝臟中，可外圍調節(jié)色氨酸水平[4]；也存在于腦中，可調節(jié)神經組織代謝產物[5]。

目前，研究最多的為IDO1，已有多個化合物進入臨床研究階段。IDO1在腫瘤中高表達，可催化色氨酸沿犬尿氨酸途徑代謝，使得色氨酸濃度降低，從而影響T細胞的活性，同時，代謝產物喹啉酸具有神經毒性，且犬尿氨酸可與芳香烴受體結合，進而抑制T細胞的免疫應答。因此，IDO通路成為腫瘤免疫療法的一個潛在靶點[6]。抑制IDO，可將T細胞從免疫抑制中激活，進而治療與免疫相關的多種類型疾病，如癌癥、阿爾茨海默病、抑郁癥、白內障等。

2017年9月，Incyte公司在歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）上公布了IDO抑制劑聯(lián)合PD-1抗體Keytruda治療黑色素瘤的Ⅱ期臨床數(shù)據（NCT02178722），客觀有效率56%，疾病控制率78%，中位無進展生存期高達12.4個月[7]，這一結果吸引了全球研究者的目光，IDO聯(lián)合PD-1一度被認為是最具潛力的腫瘤治療方法，Ⅲ期臨床結果萬眾矚目。然而，2018年4月6日，Incyte/默沙東公司卻宣布IDO聯(lián)合PD-1治療黑色素瘤的Ⅲ期臨床試驗因未顯示出比單用Keytruda優(yōu)效而提前終止，之后Incyte公司也大大縮減了IDO抑制劑的開發(fā)規(guī)模，關鍵性試驗由Ⅲ期轉為隨機Ⅱ期，多個Ⅲ期臨床試驗相繼暫?；蛑兄?，IDO抑制劑的研發(fā)步入低谷。但是，研究并未完全停止，仍有多家公司在繼續(xù)研究IDO抑制劑在概念驗證試驗中作為聯(lián)合免疫療法的一個組成部分的潛力，其中包括與不同藥物聯(lián)用的假設，仍有多個臨床試驗正在招募且有新的試驗計劃正準備展開，本文就近期仍在招募受試者的IDO小分子抑制劑的臨床試驗進行簡要介紹。

1 Epacadostat （INCB024360）

Incyte公司的IDO抑制劑INCB024360（圖1）原本最受關注，也是最早開展臨床Ⅲ期試驗的IDO抑制劑，具有高度選擇性，對IDO1的抑制活性IC50為73 nM， 遠遠高于對IDO2及TDO的抑制[8]。早在2016年6月，Incyte公司就聯(lián)合Merck公司在美國開展了針對于無法切除的Ⅲ期/Ⅳ期黑色素瘤患者的臨床Ⅲ期試驗（ECHO-301，NCT02752074），這項研究旨在評估Epacadostat聯(lián)合Pembrolizumab（Keytruda）作為一線治療晚期或轉移性黑色素瘤患者的效果、安全性及耐受性，預計于2019年4月完成，主要終點是無進展生存期（PFS）和總生存期。但在2018年4月6日，該試驗因未達PFS的主要終點而提前終止[9]。隨后，Incyte公司又先后停止了8項Ⅲ期臨床試驗，適應證涉及非小細胞肺癌（NCT03348904、NCT03322540）、頭頸部癌（NCT03358472、NCT03342352）、腎細胞癌（NCT03260894）、和尿路上皮癌（NCT03361865、NCT03374488），其中，一項非小細胞肺癌的臨床試驗（NCT03322566）由Ⅲ期轉為Ⅱ期，處于停止招募受試者狀態(tài)。目前，Incyte公司正在招募受試者的臨床試驗有9項，基本都處于臨床Ⅰ期或Ⅱ期。其中，有4項處于臨床Ⅱ期，適應證為肉瘤（NCT03414229）、胃腺癌、胃食管連接腺癌、復發(fā)性食管癌、復發(fā)性胃癌、Ⅳ期食管癌、第四階段胃癌、不可切除的食管癌（ NCT03196232）、轉移性胰腺癌（NCT03006302）、惡性卵巢透明細胞瘤和復發(fā)性卵巢癌（NCT03602586）；有4項處于臨床Ⅰ/Ⅱ期，適應證涉及輸卵管癌、卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌（NCT02166905）、轉移性前列腺癌、前列腺癌、前列腺腫瘤、晚期實體瘤、實體腫瘤（NCT03493945）、晚期/難治性實體瘤、淋巴瘤（NCT03322384）、復發(fā)性上皮性卵巢癌、復發(fā)性輸卵管癌、復發(fā)性腹膜癌（NCT02785250）；有1項處于臨床Ⅰ期，適應證為晚期實體瘤和非小細胞肺癌（NCT03217669）。方案均為聯(lián)用，主要是與腫瘤免疫類抗體、細胞毒藥物、疫苗及放療聯(lián)用，如：PD-1單抗Keytruda、PD-L1和TGF-β雙抗M7824、雷帕霉素、白介素-15強力激動劑ALT803、TLR9激動劑SD-101、環(huán)磷酰胺、DPX-Survivac、DEC-205/NY-ESO-1融合蛋白CDX-1401，李斯特菌疫苗CRS-207、腫瘤疫苗GVAX、和BN-Brachyury等。

從2019年2月美國臨床試驗網更新數(shù)據可以看出，Epacadostat還將開展四項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。其中，有兩項新增的Ⅱ期臨床試驗，均與Keytruda聯(lián)用，適應證分別為肌肉浸潤性膀胱癌（NCT03832673）和轉移性、復發(fā)性及無法切除性頭頸部鱗狀細胞癌（NCT03823131）；另外，還有一項臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗，聯(lián)合Avelumab、貝伐單抗及放療，用于治療膠質瘤及膠質母細胞瘤（NCT03532295），及一項用于術前常規(guī)化療及放療（卡培他濱和奧沙利鉑）以治療局部晚期直腸癌患者的Ⅰ期臨床研究（NCT03516708）。與Pembrolizumab聯(lián)用用于治療頭頸部鱗狀細胞癌的一項Ⅱ期臨床試驗（NCT03325465）自2018年6月21日至今未更新。以上試驗均未開始招募受試者。

2 Linrodostat （BMS-986205）

Linrodostat（圖2）由百時美-施貴寶公司研發(fā)，其原研公司為Flexus Biosciences Inc，是進展最快的IDO抑制劑，在激酶及細胞水平上均展現(xiàn)出優(yōu)異的活性[10]。目前一項與Opdivo、吉西他濱、順鉑聯(lián)用治療肌肉浸潤性膀胱癌的臨床試驗（NCT03661320）處于Ⅲ期，目的在于評估單獨使用新輔助標準化療（吉西他濱、順鉑）對比化療加Nivolumab（Opdivo）或化療加Nivolumab/ BMS-986205治療后繼續(xù)使用免疫療法治療根治性膀胱切除術后肌肉浸潤性膀胱癌患者的療效，預計主要結束時間為2023年11月28日。與此同時，還有6項試驗也正在招募受試者。其中，處于臨床Ⅱ期的有2項，適應證為膀胱癌及膀胱腫瘤（NCT03519256）和頭頸部鱗狀細胞癌（NCT03854032）；處于臨床Ⅰ/Ⅱ期的有4項，適應證涉及轉移性及不可切除性肝細胞癌、肝細胞癌（AJCC v8，Ⅲ期、ⅢA期、ⅢB期，Ⅳ 期、ⅣA期、ⅣB期）（ NCT03695250），專門針對中國患者的晚期癌癥（NCT03792750），晚期惡性實體瘤（NCT03459222）、黑色素瘤及非小細胞肺癌（NCT02658890），均與抗體等藥物聯(lián)用，如PD-1單抗Opdivo、CTLA-4單抗lpilimumab、LAG-3單抗Relatlimab 以及卡介苗（Bacillus Calumette-Guerin，BCG）等等。

2019年4月9日，在頭頸部鱗狀細胞癌患者中進行的編號為NCT03854032的臨床Ⅱ期研究正式開始招募受試者，與Nivolumab聯(lián)用，是一項機會窗口試驗，旨在研究給予Nivolumab 加BMS-986205是否比單獨使用Nivolumab治療頭頸部鱗狀細胞癌患者效果更好。

3 Indoximod

Indoximod（圖3）是NewLink Genetics公司的一種競爭性小分子IDO抑制劑[11-12]，其激酶活性低于Linrodostat和Epacadostat，目前有3項臨床試驗正在招募中。其中1項處于臨床Ⅱ/Ⅲ期（NCT03301636），適應證為黑色素瘤，分別與Keytruda和Opdivo聯(lián)用來比較Keytruda和Opdivo加安慰劑在治療不可切除的Ⅲ期或Ⅳ期惡性黑素瘤患者時的療效、安全性及耐受性。另外2項研究均處于臨床Ⅰ期，適應證分別為急性髓性白血?。∟CT02835729），多形性膠質母細胞瘤、膠質瘤、神經膠質肉瘤、惡性腦腫瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、彌漫性內源性腦橋膠質瘤及原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)腫瘤（NCT02502708）等，同樣是與藥物或放療聯(lián)用，聯(lián)用藥物包括Idarubicin、阿糖胞苷、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺和依托泊苷。目前，該公司沒有新的未開始招募受試者的臨床研究計劃。

除此之外，還有許多處于臨床Ⅰ期的IDO抑制劑，如iTeos Therapeutics SA公司的EOS-200271/PF-06840003，用于治療少枝膠質細胞、星形細胞瘤及惡性膠質瘤的臨床Ⅰ期試驗（NCT02764151）已結束[13-14]，由于療效存疑，輝瑞公司終止了與iTeos的合作開發(fā)，目前沒有新的試驗計劃。NewLink Genetics公司除上述的 Indoximod外，還有另外兩個IDO抑制劑GDC-0919和NLG-802，GDC-0919針對于實體瘤的臨床Ⅰ期試驗（NCT02048709）早已在2017年2月份就已完成，目前未開始任何新的臨床研究；NLG-802用于治療實體瘤的臨床Ⅰ期研究（NCT03164603）[15]正在招募受試者中。芝加哥大學的RiMO-301，用于治療晚期腫瘤的臨床Ⅰ期試驗（NCT03444714）正在招募受試者中。Eli Lilly公司的LY3381916， 單獨或與抗PD-L1檢查點抗體LY3300054聯(lián)用的Ⅰ期臨床試驗（NCT03343613）也正在招募受試者中，用于評估治療實體腫瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌及腦轉移患者的安全性。Kyowa Hakko Kirin公司的KHK-2455，與Mogamulizumab聯(lián)用，用于治療實體腫瘤及癌癥的臨床Ⅰ期試驗（NCT02867007）正在招募受試者中[16]。

國內恒瑞公司的SHR9146，用于治療腫瘤、實體癌癥和轉移性惡性腫瘤（NCT03491631），及迪諾公司的DN1406131，用于治療晚期實體瘤（NCT03641794）的Ⅰ期臨床試驗均未開始招募受試者。

綜上所述，IDO小分子抑制劑雖然在2018年由于用于治療黑色素瘤的Ⅲ期臨床試驗未達終點而提前終止，加之隨后多個Ⅲ期臨床試驗也陸續(xù)停止或進行調整，致使IDO的研究一度低迷，但是，國際知名藥企并未完全放棄這一通路小分子抑制劑的研發(fā)，陸續(xù)有新的適應證及新的臨床試驗提上日程，期待在未來的研究中，隨著研究的日趨細致和深入，IDO抑制劑能夠找到一席之地，在腫瘤治療中發(fā)揮自己的作用。

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