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        健脾化痰方聯(lián)合阿托伐他汀治療高脂血癥痰濕阻遏證的臨床研究

        2023-04-30 00:00:00沈鐵王肖龍
        關鍵詞:阿托伐他汀高脂血癥療效

        摘要 目的:觀察健脾化痰方聯(lián)合阿托伐他汀治療高脂血癥痰濕阻遏證的臨床療效。方法:選取2020年1月—2022年6月就診于上海市浦東新區(qū)航頭鶴沙社區(qū)衛(wèi)生服務中心中醫(yī)科的高脂血癥且辨證為痰濕阻遏證的病人90例,隨機分為治療組和對照組,各45例。對照組采用阿托伐他汀治療,治療組在對照組基礎上加用健脾化痰方治療,兩組均治療8周。比較兩組臨床療效,中醫(yī)證候評分,血脂指標[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)],頸動脈超聲指標[內中膜厚度(IMT)、舒張末期流速(EDV)及收縮期峰值流速(PSV)],血清一氧化氮(NO)、內皮素-1(ET-1)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9(PCSK-9)及安全性指標。結果:治療后,兩組TC、TG、LDL-C、ApoB較治療前降低,HDL-C、ApoA1、ApoA1/ApoB較治療前升高,且組優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組治療總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(84.4%與66.7%,P<0.05)。治療后,兩組IMT、PSV、EDV較治療前降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后,兩組血清NO水平較治療前升高,血清ET-1、hs-CRP、PCSK-9水平較治療前降低,且治療組優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后,兩組中醫(yī)證候主癥、次癥和總分均較治療前降低,且治療組低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論:健脾化痰湯聯(lián)合阿托伐他汀可進一步改善高脂血癥痰濕阻遏證病人臨床癥狀和血脂水平,其降脂作用可能是通過抑制PCSK-9表達,同時改善內皮功能,抑制血管內皮炎癥反應。

        關鍵詞 高脂血癥;痰濕阻遏證;健脾化痰方;阿托伐他??;療效

        doi:10.12102/j.issn.1672-1349.2023.24.016

        基金項目 上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生健康委員會項目(No.PDZY-2020-0702);上海市浦東新區(qū)科技發(fā)展基金民生科研專項項目(No.PKJ2019-Y71)

        作者單位 1.上海市浦東新區(qū)航頭鶴沙社區(qū)衛(wèi)生服務中心(上海" 201317);2.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院(上海" 201203)

        通訊作者 王肖龍,E-mail:wxlqy0214@163.com

        引用信息 沈鐵,王肖龍.健脾化痰方聯(lián)合阿托伐他汀治療高脂血癥痰濕阻遏證的臨床研究[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志,2023,21(24):4565-4569.

        高脂血癥與動脈粥樣硬化、冠心病、胰腺炎等發(fā)病密切相關[1-2]。他汀類藥物作為治療高脂血癥的一線用藥,是冠心病一級預防和二級預防的關鍵藥物[3-4]。他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的療效與劑量無線性關系,而是存在“6”的原則,即他汀類藥物劑量增加1倍,LDL-C相應地下降6%,且隨著劑量增加,不良反應發(fā)生率增加,如肝損傷、橫紋肌溶解等[5-6]。因此,研發(fā)新的降脂藥物,增加他汀類藥物的降脂療效,減少不良反應,是目前高脂血癥治療的難點和熱點。

        中醫(yī)藥治療高脂血癥療效確切,將他汀類藥物改善血脂代謝紊亂與中醫(yī)藥多環(huán)節(jié)整體調控膽固醇代謝途徑結合是中西醫(yī)結合治療高脂血癥的趨勢[7-9]。健脾化痰方是上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院心內科治療高脂血癥的經(jīng)驗方,全方具有健脾化痰、清熱祛濕之功效,在臨床實踐中有確切的降脂療效,缺乏相應的循證醫(yī)學證據(jù)。本研究觀察健脾化痰方聯(lián)合阿托伐他汀治療高脂血癥痰濕阻遏證的臨床療效,為臨床應用提供相關依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2020年1月—2022年6月就診于上海市浦東新區(qū)航頭鶴沙社區(qū)衛(wèi)生服務中心中醫(yī)科的高脂血癥且辨證為痰濕阻遏證的病人90例。按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組。治療組45例,男24例,女21例;年齡(62.98±9.03)歲;病程(1.84±0.94)年;合并糖尿病9例,冠心病11例,高血壓9例。對照組45例,男17例,女28例;年齡(63.58±6.61)歲;病程(1.80±1.41)年;合并糖尿病6例,冠心病10例,高血壓8例。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

        1.2 診斷標準

        1.2.1 高脂血癥

        參照《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[10]擬定,病人目前未使用任何降脂的西藥或中藥,滿足以下3條中任1條即可確診:正常人群LDL-C≥3.4 mmol/L,高血壓、糖尿病病人LDL-C≥2.6 mmol/L,冠心病病人LDL-C≥1.8 mmol/L。

        1.2.2 痰濕阻遏證

        參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則:試行》[11]擬定,主癥:形體肥胖,頭重如裹,胸悶,嘔惡痰涎,肢麻沉重;次癥:心悸,失眠,口淡,食少;舌脈:舌胖苔滑膩,脈弦滑;同時符合主癥≥2項,次癥≥2項,即辨證為痰濕阻遏證。

        1.3 納入、排除和終止標準

        1.3.1 納入標準

        符合高脂血癥和痰濕阻遏證診斷標準;年齡18~80歲;未使用任何降脂的西藥或中藥,若使用調脂藥物,需停藥4周以上;自愿接受阿托伐他汀和中藥治療,并簽署知情同意書。

        1.3.2 排除標準

        不耐受他汀治療;妊娠或哺乳期女性,過敏體質;對研究藥(包括其組方成分)過敏的病人;1個月內曾參加過其他藥物試驗;年齡<18歲或>80歲;病人拒絕簽署知情同意書、無法配合研究。

        1.3.3 終止標準

        丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)持續(xù)升高超正常上限3倍以上;出現(xiàn)明確的他汀相關性肌酸激酶(creatine kinase,CK)升高或肌痛癥狀。

        1.4 干預措施

        對照組:阿托伐他?。ū本┘瘟炙帢I(yè)股份有限公司生產,規(guī)格:每片20 mg,批號:H19990258)每日1次,每次1片;治療組:在對照組基礎上聯(lián)用健脾化痰方,組方:黃連6 g,生山楂10 g,枳實10 g,澤瀉10 g,丹參15 g,當歸10 g,柴胡6 g,決明子10 g,荷葉10 g,每日1劑,水煎服,早晚溫服。兩組治療時間均為8周。

        1.5 觀察指標

        1.5.1 血脂指標

        分別于治療前和治療8周后測定病人總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、載脂蛋白A1(apolipoprotein A1,ApoA1)、載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB),并計算ApoA1/ApoB比值。相關指標均由上海市浦東新區(qū)航頭鶴沙社區(qū)衛(wèi)生服務中心檢驗科使用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特,型號AU480)測定。

        1.5.2 中醫(yī)證候評分

        記錄治療前后中醫(yī)證候積分,包括主癥(形體肥胖,頭重如裹,胸悶,嘔惡痰涎,肢麻沉重)、次癥(心悸,失眠,口淡,食少)和舌脈等條目,其中主癥按無、輕、中、重4個分級,分別計0、2、4、6分;次癥按無、輕、中、重4個分級,分別計0、1、2、3分;舌脈不計入總分。

        1.5.3 頸部血管超聲

        使用VIVID彩色多普勒超聲儀(美國GE公司),頸部血管超聲由我院超聲科同一位專業(yè)醫(yī)師完成。比較兩組治療前后頸動脈血管內中膜厚度(carotid artery intima-media thickness,IMT)、舒張末期流速(end-diastolic velocity,EDV)及收縮期峰值流速(peak systolic velocity,PSV)。

        1.5.4 血清一氧化氮(nitric oxide,NO)、內皮素-1(endothelin-1,ET-1)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK-9)水平測定

        抽取空腹靜脈血,采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)測定,試劑盒購自上海博湖生物科技有限公司,使用全功能酶標儀 SynergyH1(美國BioTek)進行檢測。

        1.5.5 安全性指標

        分別于治療前和治療8周后檢測病人各項安全性指標,由醫(yī)院檢驗科進行,包括血常規(guī)、肝腎功能、CK,并記錄及觀察治療過程中病人不良反應。

        1.6 療效評定標準

        參照相關文獻[12]評定療效,顯效:治療后,臨床癥狀基本或完全消失,空腹血清TC下降>20%;HDL-C上升>0.26 mmol/L,TG下降>40%,LDL-C下降>20%;有效:治療后,臨床癥狀明顯改善,TC下降10%~20%,HDL-C上升0.10~0.26 mmol/L,TG下降20%~40%,LDL-C下降10%~20%;無效:未達到上述標準。

        1.7 統(tǒng)計學處理

        采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示,采用t檢驗;定性資料以例數(shù)、百分比(%)表示,采用χ2檢驗;等級資料采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結 果

        2.1 兩組治療前后血脂指標比較

        兩組治療前TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA1、ApoB、ApoA1/ApoB比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,兩組TC、TG、LDL-C、ApoB較治療前降低,HDL-C、ApoA1、ApoA1/ApoB較治療前升高,且治療組優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

        2.2 兩組臨床療效比較

        治療組總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

        2.3 兩組頸部血管彩超指標比較

        治療前,兩組IMT、PSV、EDV比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,兩組IMT、PSV、EDV較治療前降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

        2.4 兩組NO、ET-1、hs-CRP、PCSK-9比較

        治療前,兩組血清NO、ET-1、hs-CRP、PCSK-9水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,兩組血清NO水平較治療前升高,血清ET-1、hs-CRP、PCSK-9水平較治療前降低,且治療組優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表4。

        2.5 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較

        治療前,兩組中醫(yī)證候主癥、次癥和總分比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,兩組中醫(yī)證候主癥、次癥和總分均較治療前降低,且治療組低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表5。

        2.6 兩組治療前后安全性指標及不良反應比較

        兩組治療前后肌酐(creatinine,Cr)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)、ALT、CK水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表6。治療期間,治療組出現(xiàn)3例胃腸道不適,不良反應發(fā)生率為6.7%;對照組出現(xiàn)3例胃腸道不適,2例肝腎功能異常,不良反應發(fā)生率為11.1%。兩組不良反應發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

        3 討 論

        我國高脂血癥發(fā)病率增長迅速,血脂異常尤其是LDL-C增高為動脈粥樣硬化性心血管疾病的危險因素之一[13]。血清中膽固醇損傷血管內皮,誘導炎癥反應,內皮細胞向巨噬細胞轉化,巨噬細胞吞噬脂質后發(fā)展為泡沫細胞,促進斑塊生成[14-15]。有研究顯示,LDL-C每降低1 mmol/L,可降低20%的心血管事件風險[16]。

        中醫(yī)學無“高脂血癥”的記載,根據(jù)致病因素歸屬于“痰脂”的范疇,認為脾失健運、化生痰濕是高脂血癥發(fā)病的關鍵。曲藝等[17]統(tǒng)計了1992—2019年中醫(yī)藥治療血脂異常的文獻,結果顯示,血脂異常的常見證型為痰濁、痰瘀。相關研究顯示,脂代謝紊亂病人以痰濁阻遏證最多[18-19]。健脾化痰方中生山楂行氣消滯健脾,枳實化痰消積,共為君藥;臣以澤瀉清熱利濕,黃連清熱燥濕,荷葉清熱兼具升發(fā)清陽,以增強君藥除濕功效;當歸、丹參、柴胡疏肝活血、理氣健脾,助君藥健脾化濕,加之決明子潤腸通便,使?jié)裥皬南陆苟ァVT藥合用,共奏健脾化痰、清熱祛濕的功效。

        健脾化痰方治療高脂血癥有確切的療效。荷葉的活性成分可調控神經(jīng)活性配體-受體相互作用信號通路中的中樞及外周靶點,從而治療血脂異常[20];枳實中的有效成分可促進脂肪降解、發(fā)揮調節(jié)血脂和改善內皮功能的作用[21];澤瀉具有抑制食欲、抑制膽固醇轉運及合成、抑制脂肪細胞生長等作用[22];山楂可抑制膽固醇?;D移酶活性,減少肝臟分泌LDL-C,抑制小腸對膽固醇的吸收[23];丹參可降低LDL-C和TC,對抗脂蛋白氧化抗動脈粥樣硬化[24];黃連的主要活性成分小檗堿具有降血脂、抗菌、抗病毒等藥理作用[25]。當歸、柴胡、決明子等中藥均對高脂血癥有不同程度的治療作用[26-28]。

        本研究結果顯示,健脾化痰方結合阿托伐他汀鈣片治療高脂血癥痰濕阻遏證臨床療效顯著,除可改善TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB等血脂指標外,對血清NO、ET-1、hs-CRP和PCSK-9等指標亦有改善作用。NO和ET-1是由血管內皮細胞分泌和釋放的血管舒縮因子,內皮功能受損時ET-1大量合成,相應的NO釋放減少,兩者與血管內皮功能密切相關[29-30]。膽固醇持續(xù)損傷血管內皮導致慢性炎癥,此類炎癥反應在動脈粥樣硬化進程中發(fā)揮著關鍵的作用,hs-CRP對炎癥反應有高敏感性,其水平與動脈粥樣硬化嚴重程度呈正相關[31-32]。PCSK-9可介導LDL-C受體的降解,升高LDL-C,從而加速動脈粥樣硬化有進程。依洛單抗作為PCSK-9的抑制劑可降低病人血脂水平,減少不良事件發(fā)生[33-34]。本研究結果表明,健脾化痰方可升高血清NO水平,降低ET-1和hs-CRP水平,具有保護高脂血癥病人內皮功能和抑制炎癥反應的作用;血清PCSK-9水平降低,說明抑制PCSK-9表達可能是其發(fā)揮降脂作用的靶點之一。本研究未觀察到健脾化痰湯對頸動脈粥樣硬化的改善作用,可能是由于療程較短,仍需長期的臨床研究驗證。

        本研究采用中西醫(yī)結合治療方案,將他汀改善血脂代謝紊亂與中醫(yī)藥多環(huán)節(jié)調控膽固醇代謝途徑結合,多靶點協(xié)同調治血脂,驗證了健脾化痰方的臨床療效并探索作用機制,為中西醫(yī)結合治療高脂血癥痰濕阻遏證提供了循證依據(jù)。高脂血癥是長期慢性的病理過程,本研究觀察時間較短,樣本量有限,今后研究中將延長觀察時間、擴大樣本量等進一步深入探討健脾化痰方聯(lián)合阿托伐他汀改善高脂血癥的臨床療效與安全性。健脾化痰湯聯(lián)合阿托伐他汀可進一步改善病人臨床癥狀和血脂水平,其降脂作用可能是通過抑制PCSK-9表達,同時改善內皮功能,抑制血管內皮炎癥反應實現(xiàn)的。

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        (收稿日期:2022-12-27)

        (本文編輯薛妮)

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