董震宇 穆耶賽爾·玉蘇普 蘆顏美 湯寶鵬

[基金項目：國家重點研究計劃精準醫(yī)學研究項目（2016YFC0900905）

通信作者：湯寶鵬，E-mail：tangbaopeng1111@163.com

]

【摘要】現(xiàn)總結(jié)了在慢性心力衰竭治療領(lǐng)域介入器械的研究進展，主要包括輔助心臟自身收縮能力的設備，減少心臟做功負荷的器械和間接調(diào)節(jié)心臟的裝置。慢性心力衰竭介入領(lǐng)域近來涌現(xiàn)出多種新型介入手段，分別作用于心力衰竭的各個病理途徑。目前已經(jīng)開展了大量與之相關(guān)的臨床前和臨床研究。現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)已經(jīng)證明了多種介入器械對慢性心力衰竭患者在生活質(zhì)量和運動能力方面的改善，但較少有證據(jù)證明心力衰竭介入器械在住院率和死亡率的改善。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭；介入治療；器械治療

【DOI】10. 16806/j. cnki. issn. 1004-3934. 2023. 12. 000

Device-based Interventional Strategies for Chronic Heart Failure

DONG Zhenyu，Muyassar·Yusup，LU Yanmei，TANG Baopeng

（Department of Pacing and Electrophysiology Department of Cardiac Electrophysiology and Remodeling，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830000，Xinjiang，China）

【Abstract】This review? provides a comprehensive overview of recent advances in interventional devices for the treatment of chronic heart failure. These devices primarily include those that assist the heart's intrinsic contractile capacity， reduce cardiac workload， and indirectly modulate cardiac function. In the field of chronic heart failure intervention， a variety of novel approaches have emerged， targeting different pathological pathways of heart failure. A substantial body of preclinical and clinical research has been undertaken in this context. Existing clinical research evidence has demonstrated the improvement in quality of life and exercise capacity in chronic heart failure patients with various interventional devices. However， there is limited evidence to suggest improvements in hospitalization rates and mortality.

【Key words】Heart failure；Interventional strategy；Instrumental Therapy

心力衰竭（心衰）是嚴重危害中國人民健康的心臟循環(huán)障礙癥候群，當前全球因心衰所致傷殘而損失的健康壽命年比1990年以來上升了106. 0%[1]，中國年齡≥35歲的人群中約有心衰患者1 370萬[2]。隨著四聯(lián)抗心衰藥物的應用，心衰患者的預后得到了一定程度改善，但終末期心衰的死亡率仍維持在較高水平。近年來，心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）等介入器械的廣泛應用，顯著改善了心衰患者的癥狀和預后。同時，針對心衰不同的病理生理途徑所研制的新型介入治療器械也不斷涌現(xiàn)，主要包括以下內(nèi)容。（1）輔助心臟自身收縮的設備：①經(jīng)導管機械循環(huán)輔助裝置；②起搏治療；③左心室重塑裝置；④心臟收縮力調(diào)節(jié)裝置。（2）減少心臟做功負荷的器械：①心房分流裝置；②腎血流調(diào)節(jié)裝置；③淋巴引流技術(shù)。（3）間接心臟調(diào)節(jié)裝置：①植入式心衰監(jiān)測感應裝置；②心臟神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)。各種心衰介入設備的作用靶點概括見圖1所示。

圖1? 心衰器械治療的靶點

1? 改善或輔助心臟自身收縮能力的設備

1. 1? 心臟起搏

慢性心衰左右心室收縮的不協(xié)調(diào)導致心臟有效射血減少，而CRT可以糾正心室間和左心室內(nèi)不同步，改善患者慢性心衰癥狀、生存率和住院率。目前，除了傳統(tǒng)雙心室起搏CRT外，整合除顫功能的心臟再同步治療除顫器（cardiac resynchronization therapy defibrillator，CRT-D）、左心室多位點起搏和希氏-浦肯野系統(tǒng)起搏也相繼在臨床開展應用。CRT-D在傳統(tǒng)CRT的基礎上進一步地降低了患者死亡率，左心室多位點起搏（multipoint pacing，MPP）對傳統(tǒng)雙心室起搏無效或效果不佳的患者有更好的反應性[3]。2022年，中國一項多中心、前瞻性、非隨機的研究數(shù)據(jù)顯示MPP能安全有效地改善患者的超聲及臨床反應指標[3]，但隨機研究的薈萃分析并未發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)雙心室起搏相比MPP的優(yōu)勢[4]。希氏-浦肯野系統(tǒng)起搏是生理性的心室起搏方式，相比傳統(tǒng)的雙心室起搏，接受希氏-浦肯野系統(tǒng)起搏患者可以獲得更好的電機械同步性和心臟功能恢復[5]。心衰起搏治療未來的發(fā)展方向可能是更加細化，選擇不同的起搏策略以適應于不同的心衰亞組人群，通過更大規(guī)模的前瞻性研究探索不同起搏策略的最佳適應癥人群。

1. 2? 機械循環(huán)輔助裝置

機械循環(huán)輔助（mechanical circulatory support，MCS）是一種生命支持技術(shù)，目前主要應用于慢性心衰的急性發(fā)作階段及終末期心衰的過渡，主要的器械有主動脈內(nèi)球囊反搏、體外膜肺氧合、Impella、TandemHeart、Heartmate及磁懸浮心臟。主動脈內(nèi)球囊反搏、體外膜肺氧合、Impella、TandemHeart等置管有創(chuàng)操作多屬于臨時應用于急性心衰或慢性心衰急性發(fā)作，在此不進行詳述[6-7]。

HeartMateⅡ是一個連續(xù)的軸流泵，可產(chǎn)生為10 L/min的流量，可以在最佳藥物治療的基礎上進一步改善心衰患者1年內(nèi)和2年內(nèi)生存率[8]。然而，植入HeartMateⅡ的患者在3個月和6個月時血栓的發(fā)生率分別為2. 9%和4. 8%，而HeartMate Ⅲ顯著減少了血栓形成。2021年11月25日，中國植入式左心室輔助系統(tǒng)CH-VAD獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，標志著全磁懸浮技術(shù)心室輔助裝置產(chǎn)品在中國商業(yè)化落地。中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院對該院植入CH-VAD的患者追蹤隨訪顯示，植入CH-VAD后2年生存率為90%。已有相關(guān)文獻報告顯示出CH-VAD在生物相容性方面相較于HeartMateⅡ的優(yōu)越性[9]。

1. 3? 左心室重塑裝置

左心室重塑裝置可以通過物理手段改善擴大的心肌。Revivent TC經(jīng)導管心室增強系統(tǒng)通過一根直針將疤痕心肌固定，從而減少左心室體積，小樣本研究顯示出Revivent TC對心衰患者紐約心功能分級（New York Heart function assessment，NYHA分級）和6分鐘步行距離的改善作用[10]。AccuCinch心室修復系統(tǒng)通過將環(huán)形線圈固定在二尖瓣下方的室壁中，從而減少心室容積，最初用以改善的心衰患者二尖瓣的反流。乳頭肌懸吊系統(tǒng)原理與AccuCinch心室修復系統(tǒng)相似，固定裝置被植入到二尖瓣乳頭肌周圍，但目前并未報道臨床結(jié)果。心臟阻尼器是將分隔膜植入至左心室，從而起到減少左心室容積的效果。

Algisyl-LVR（LoneStar Heart）將一種基于藻酸鹽的聚合物注射到左心室心肌提供支撐作用，減少室壁張力，從而縮小容積。研究顯示其可改善患者的峰值耗氧量、6分鐘步行測試和NYHA分級[11]。與之類似的間充質(zhì)干細胞注射、水凝膠注射系統(tǒng)介入器械也處于臨床前甚至臨床研究階段，中國空軍軍醫(yī)大學陶凌主任團隊率先在全球開展了經(jīng)介入的心肌水凝膠注射途徑，目前已經(jīng)完成FIM實驗，共開展12例，多中心臨床研究即將于2023年開展，但未見報道。

1. 4? 心臟收縮力調(diào)節(jié)裝置

心臟收縮力調(diào)節(jié)裝置（cardiac contractility modulation，CCM）的植入方式與植入起搏導線相似，但發(fā)出的信號是非興奮性高電流（7. 5 V，＞20 ms）電脈沖。信號出現(xiàn)在心肌細胞動作電位的絕對不應期，激活心肌細胞的鈣內(nèi)流，進而增加心肌收縮力[12]。現(xiàn)有的meta分析觀察到CCM改善了患者的峰值耗氧量和生活質(zhì)量，但并沒有觀察到對死亡率和住院率的改善作用[13]。然而，隨訪時間較長的前瞻性研究已經(jīng)觀察到對死亡率和住院率的改善作用[14]，這提示CCM可能需要較長時間來發(fā)揮作用。

2? 減少心臟做功負荷的器械

2. 1? 心房分流裝置

心房分流裝置的原理是利用右心系統(tǒng)的容量代償特性來緩解肺毛細血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）及左心房壓力負荷。心房分流裝置可使左右心房壓力梯度從17 mm Hg（1 mm Hg＝0. 133 3 kPa）降低到5 mm Hg，其中左心房壓力降低8 mm Hg、右心房壓力增加3 mm Hg[15]。V-Wave分流系統(tǒng)是一種沙漏形支架，“頸部”位于卵圓窩上[16]。該裝置通過右股靜脈在經(jīng)食管超聲心動圖檢查引導下植入。臨床研究顯示NYHA分級、生活質(zhì)量測量、6分鐘步行測試距離和PCWP有改善。然而，12個月時V-Wave分流系統(tǒng)的閉塞率為14%，狹窄率為36%[17]。心房流量調(diào)節(jié)器等其他幾種心房分流裝置，均在小型臨床研究中取得了與V-Wave分流系統(tǒng)類似的結(jié)果。2021年4月30日，中國董念國教授團隊自主研發(fā)的D-shant心房分流器完成了中國首例人體植入，早期數(shù)據(jù)表明D-shant減少了左心室大小、二尖瓣反流和心房壓力，患者的心功能分級也得到了改善[18]。然而，今年2月份Lancet發(fā)布的一項納入1 072例患者的隨機對照研究中，沒有發(fā)現(xiàn)心房分流器相較于假手術(shù)組在射血分數(shù)保留或輕度降低的心衰患者中對死亡率、再住院率、生活質(zhì)量和NYHA分級的改善[19]。

2. 2? 腎臟血流調(diào)節(jié)裝置

基于目前對心腎關(guān)系和體液平衡的理解，已經(jīng)開發(fā)了多種新的基于導管的技術(shù)來治療對靜脈利尿劑沒有充分反應的容量超負荷心衰，主要包括腎靜脈降壓裝置和腎動脈增壓裝置。腎動脈增壓裝置主要包括Aortix經(jīng)皮機械循環(huán)支持系統(tǒng)和第二心臟輔助設備。Aortix經(jīng)皮機械循環(huán)支持系統(tǒng)是一個6 mm軸流泵，通過經(jīng)股動脈途徑放置在降主動脈中，從而減少后負荷并在增加灌注負荷[20]。小規(guī)模的臨床研究[21]顯示患者的短期尿量增加了10倍且沒有發(fā)生重大并發(fā)癥。第二心臟輔助設備同樣被植入于降主動脈中，支架內(nèi)有一個20～23 mm的葉輪，通過葉輪轉(zhuǎn)動使流向腎臟的血流量增多，改善腎臟灌注和尿量，理論上可減少對利尿劑的需求，但目前缺乏關(guān)于該設備的正式公布數(shù)據(jù)。

腎靜脈降壓裝置主要包括preCARDIA系統(tǒng)和Doraya腎流量調(diào)節(jié)器。preCARDIA系統(tǒng)將一球囊置于右心房交界處上方的上腔靜脈，球囊通過充氣達到間歇性閉塞血管的作用[22]，可降低中心靜脈壓，減少心臟前負荷，并改善腎臟灌注，而不會降低心排血量[23]。臨床研究的初步結(jié)果表明對心排血量、利尿、右心房壓力和PCWP具有有益影響，而并沒有觀察到與設備有關(guān)的并發(fā)癥。不同于preCARDIA系統(tǒng)放置在上腔靜脈，Doraya腎流量調(diào)節(jié)器放置在腎靜脈下方的下腔靜脈中，部分限制靜脈回流并降低腎靜脈壓力。早期初步結(jié)果顯示出尿量和中心靜脈壓的改善，而未發(fā)現(xiàn)與設備有關(guān)的并發(fā)癥[24]。

2. 3? 淋巴引流技術(shù)

心衰患者靜脈回流壓力較高，阻礙淋巴液流入靜脈，使容量負荷進一步增加。WhiteSwell的工作原理是在胸導管使用導管系統(tǒng)形成低壓區(qū)，讓淋巴液順利流入靜脈系統(tǒng)內(nèi)，繼而與利尿藥物結(jié)合，排除體內(nèi)多余容量。早期小樣本研究結(jié)果顯示，30 d內(nèi)沒有與器械相關(guān)的不良事件。今年3月WhiteSwell已經(jīng)完成了臨床試驗，但尚未公布試驗結(jié)果。

3? 間接調(diào)節(jié)心臟的裝置

3. 1? 植入式心衰監(jiān)測感應裝置

PCWP可間接反映左心房壓和左心室舒張末壓?，F(xiàn)有的心衰治療器械主要監(jiān)測PCWP。與基于癥狀和體征的傳統(tǒng)管理相比，監(jiān)測PCWP可以早期發(fā)現(xiàn)容量超負荷，從而調(diào)整心衰治療，減少患者的再住院率[25]。Cordella肺動脈壓力傳感器系統(tǒng)通過股靜脈將傳感器定位在右肺動脈下部，可以安全、準確地測量心衰患者的PCWP，而沒有發(fā)生與器械系統(tǒng)相關(guān)的并發(fā)癥[26]。V-LAP監(jiān)測左心房的壓力，監(jiān)測系統(tǒng)原理與之類似，目前正在招募患者階段。隨著新型冠狀病毒肺炎的大流行，就醫(yī)成本顯著上升。植入式心衰監(jiān)測感應裝置允許遠程監(jiān)測患者病情變化，為及時給予醫(yī)療建議提供了可能。

3. 2? 心臟神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)

心衰進展中存在自主神經(jīng)的失衡，表現(xiàn)為交感神經(jīng)增強，副交感神經(jīng)活性降低。目前的神經(jīng)刺激主要包括迷走神經(jīng)刺激和壓力感受器刺激。迷走神經(jīng)刺激的早期試驗是陽性的，但兩項大型對照試驗NECTAR-HF和INOVATE-HF，并未顯示死亡率和心衰住院率的降低[27]。一項薈萃分析[28]的結(jié)果顯示迷走神經(jīng)刺激可改善慢性射血分數(shù)降低的心力衰竭患者的NYHA分級、6分鐘步行距離、生活質(zhì)量和N末端腦鈉肽前體水平，而死亡率沒有差異。頸動脈壓力感受器的植入式刺激裝置已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于改善不適合使用其他心衰器械（包括CRT）治療的晚期心衰患者的癥狀。一項隨機對照研究[29]表明，壓力感受器刺激與生活質(zhì)量、運動能力和N末端腦鈉肽前體水平的提高相關(guān)。但目前仍缺乏其對死亡率和再住院率的臨床數(shù)據(jù)。

4? 小結(jié)

針對心衰病理生理機制的多種介入技術(shù)正在涌現(xiàn)，早期的臨床研究提供了在生活質(zhì)量運動能力等方面的陽性結(jié)果，但鮮少顯示出對臨床結(jié)局硬終點（死亡率和再住院率）的改善，未來需要更大規(guī)模更長時間的臨床研究來驗證，同時需要不斷升級、改良設備。此外，未來對心衰介入醫(yī)生的需求將不斷增長，部分心衰介入技術(shù)與傳統(tǒng)介入技術(shù)相似（比如心臟收縮力調(diào)節(jié)器的植入近似于起搏器），但部分介入技術(shù)仍需專業(yè)培訓（如左心室重塑裝置和心房分流裝置）。

中國心衰介入器械治療領(lǐng)域相較于之前已有顯著改善，2023年發(fā)表的中國心衰研究第二階段研究顯示CRT植入的比例為14. 6%[30]，但仍較西方發(fā)達國家有一定差距。究其原因：一方面，臨床醫(yī)生對心衰介入治療的接受程度較低，操作數(shù)量較少，治療理念有待改變；另一方面，目前除了CRT等介入設備，大多數(shù)新型心衰介入治療設備仍處于臨床研究甚至臨床前研究階段，存在或多或少的技術(shù)缺陷，費用也較高，患者接受程度較低。

現(xiàn)綜述討論了新型介入器械治療在心衰管理中的作用，心衰介入治療已在技術(shù)和方法上取得了巨大的進展，使越來越多的心衰患者從中獲益，但每種器械亦存在其缺點，需根據(jù)患者的臨床特點、經(jīng)濟條件等選擇最佳治療器械。

利益沖突? 所有作者均聲明不存在利益沖突

參 考 文 獻

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收稿日期：2022-12-10