于永麗 李艷 高奮

[? ? 基金項目：山西省2022年度“四個一批”科技興醫(yī)創(chuàng)新計劃項目重大科技攻關(guān)專項（2022XM08）

通信作者：高奮，E-mail：gao55555@sina.com]

【摘要】除肥厚型心肌病外，常見的心肌肥大是指心臟在長期的前后負荷壓力下，為維持正常的射血功能而使心肌細胞發(fā)生的適應(yīng)性改變，表現(xiàn)為心肌纖維增粗、需氧量增加，但長期的超負荷工作會引起心室重塑和心臟功能失代償。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是一種寡肽類激素，是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的重要組成部分，參與心力衰竭、心肌梗死后心臟重構(gòu)、高血壓性心臟病等各種心臟疾病的發(fā)生發(fā)展，是導致心肌細胞肥大的根本原因，抑制AngⅡ的作用能有效延緩心室重塑。近年來隨著對鐵死亡研究的深入，有人提出鐵死亡在AngⅡ誘導的心肌肥大起到關(guān)鍵作用，抑制心肌細胞鐵死亡有望阻止或延緩AngⅡ致心肌肥大?，F(xiàn)就鐵死亡在AngⅡ誘導的心肌肥大中的作用進行一個簡要的綜述。

【關(guān)鍵詞】鐵死亡； 血管緊張素Ⅱ； 心肌肥大

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.12.000

Ferroptosis in AngiotensinⅡ-Induced Cardiac hypertrophy

YU Yongli，LI Yan， GAO Fen

（Department of Cardiovascular Medicine，the Second Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，Shanxi，China）

【Abstract】In addition to hypertrophic cardiomyopathy，joint myocardial hypertrophy is an adaptive change in cardiac myocytes to maintain normal ejection function under prolonged anterior and posterior load stress，manifested by thickening myocardial fibers and increased oxygen demand.However，lengthy overload work causes ventricular remodeling and cardiac dysfunction. AngiotensinⅡ（AngⅡ）is an oligopeptide hormone that is a critical component of the renin-angiotensin-aldosterone system and is involved in heart failure，cardiac remodeling after myocardial infarction? and hypertensive heart disease. Inhibition of AngⅡ can effectively delay ventricular remodeling. In recent years，with the in-depth study of iron death，it has been proposed that it plays a crucial role in AngⅡ-induced cardiac hypertrophy，and inhibition of cardiomyocyte ferroptosis expected to prevent or delay AngⅡ-induced cardiac hypertrophy. This article briefly reviews the role of iron death in AngⅡ-induced myocardial hypertrophy.

【Keywords】Ferroptosis；AngiontensinⅡ；Cardiac hypertrophy

隨著科學研究的進展和有關(guān)指南的發(fā)布，類似纈沙坦、替米沙坦等血管緊張素受體拮抗劑藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，并作為心力衰竭及冠心病二級預防的關(guān)鍵藥物，其作用是阻礙血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）與受體結(jié)合而發(fā)揮心肌損害作用，抑制心肌肥大，阻止心室重塑的進一步發(fā)生。鐵死亡是近年來心血管疾病研究的熱點，包括冠狀動脈粥樣硬化、缺血再灌注性心肌損傷在內(nèi)的多種疾病過程均有鐵死亡的參與。研究認為抑制鐵死亡可以減輕AngⅡ誘導心肌肥大及心臟功能障礙，為Ang Ⅱ?qū)е碌男募》蚀筇峁┬碌闹委熕悸贰，F(xiàn)旨在綜述鐵死亡在AngⅡ誘導的心肌肥大中作用機制及相關(guān)研究進展。

1? AngⅡ與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活

AngⅡ作用的發(fā)揮有賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的激活[1]。作為RAAS主要的效應(yīng)分子，AngⅡ通過與AngⅡ 1型受體（AngⅡ type 1 receptor，AT1R）結(jié)合，并通過增加交感神經(jīng)活動來起到升壓反應(yīng)。RAAS亢進，AngⅡ及其下游的醛固酮異常增多，可誘導出現(xiàn)病理性的心臟重構(gòu)和功能障礙。AngⅡ激活AT1R，在血管收縮、內(nèi)皮功能障礙、炎癥、增殖和重構(gòu)的過程中起重要的作用[2]，因此，AngⅡ與心肌肥大、心肌損傷、心肌炎、心肌纖維化等密切相關(guān)。

2? 鐵死亡概述

鐵死亡的特點是鐵依賴性和脂質(zhì)過氧化，是一種特殊的細胞程序性死亡，其不同于細胞凋亡、細胞自噬和細胞壞死，形態(tài)學上的主要表現(xiàn)是線粒體體積縮小，形態(tài)結(jié)構(gòu)異常、線粒體嵴減小或者消失、膜密度增加，細胞核形態(tài)大體上沒有明顯改變[3]。雖然鐵死亡是在篩選能夠抑制癌細胞生長的小分子化合物erastin時提出的細胞死亡形式[4]，但類似鐵死亡的這種細胞死亡現(xiàn)象在很久以前就被觀察到了。最初認為鐵死亡是一種由半胱氨酸耗竭引起的細胞死亡，也有認為鐵死亡是一種由氧化應(yīng)激誘導的細胞程序性死亡或谷氨酸誘導的細胞死亡。2003年Dolma等[5]發(fā)現(xiàn)這種特殊的細胞死亡形式，且發(fā)現(xiàn)該種死亡形式在形態(tài)學上有著特殊表現(xiàn)，并且不受細胞凋亡抑制劑的影響，而呈現(xiàn)出明顯的鐵依賴性與氧化依賴性。2012年Dixon等[4]將這一死亡形式命名為“鐵死亡”。作為一種進化保守程序，鐵死亡在各種生物的發(fā)育和疾病中發(fā)揮著重要作用。越來越多的證據(jù)表明鐵死亡在心肌炎、心肌肥大、心室重塑等心肌損傷中有潛在生理作用，現(xiàn)主要對鐵死亡在AngⅡ誘導的心肌肥大中的作用做一綜述。

3? 鐵死亡調(diào)控機制

3.1? 鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)

鐵是人體重要的微量元素，機體的物質(zhì)合成、生長代謝、電解質(zhì)平衡等過程都需要鐵的參與。鐵的穩(wěn)態(tài)是人體生命健康的重要保障[6]。正常情況下，鐵元素以Fe2+形式被吸收，之后Fe3+與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合并在體內(nèi)運輸，通常只有1/3的轉(zhuǎn)鐵蛋白被鐵飽和，與細胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1結(jié)合后進入細胞，隨后被細胞內(nèi)金屬還原酶還原為Fe2+，大部分儲存在膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白1中，小部分轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)的不穩(wěn)定鐵池中[7]。細胞多余的Fe2+可通過膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白1從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)出。當細胞鐵的攝取、轉(zhuǎn)運、儲存和消耗的任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，均會破壞細胞內(nèi)環(huán)境的鐵穩(wěn)態(tài)。當鐵池內(nèi)Fe2+超載，鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)，鐵代謝平衡被打破，大量游離鐵會通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生過量活性氧（reactive oxygen species，ROS）[8]，ROS將直接損害細胞內(nèi)物質(zhì)和破壞結(jié)構(gòu)，進而導致細胞迅速死亡，這個過程即鐵死亡。

3.2? 脂質(zhì)過氧化

脂質(zhì)過氧化是指多不飽和脂肪酸在脂酰輔酶A合成酶長鏈家族成員4和溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗖伙柡椭舅崃字⑦M一步氧化分解的過程，生成大量脂質(zhì)過氧化物（lipid peroxide，LPO）和活性醛。LPO累積是鐵死亡的重要標志之一[9]。LPO會損傷生物膜，對細胞造成不可逆的損傷[10]；LPO還能引起細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、糖類、核酸過氧化，使細胞結(jié)構(gòu)出現(xiàn)不可逆的改變，最終導致鐵死亡。

3.3? 氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡

谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）是鐵死亡的核心調(diào)控因子，其作用是清除細胞膜中的磷脂氫過氧化物，使細胞結(jié)構(gòu)免受損傷，保證細胞膜脂質(zhì)雙層的穩(wěn)定性[11]。谷胱甘肽（glutathione，GSH）是GPX4的輔因子，協(xié)助GPX4發(fā)揮作用，還能夠清除自由基，被稱為“抗氧化之母”。谷氨酸-胱氨酸逆向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)是由溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）和溶質(zhì)載體家族3成員2，通過二硫鍵連接而成的異二聚體，它的作用是通過影響細胞內(nèi)外谷氨酸和胱氨酸的交換，阻止GSH的合成，影響GPX4抗氧化過程，從而調(diào)節(jié)鐵死亡[12]。Yang等[8]發(fā)現(xiàn)，GSH會影響GPX4的活性，升高細胞內(nèi)ROS的水平，導致細胞鐵死亡。

4? 鐵死亡參與各種類型的心肌損傷

鐵死亡是近年來心血管疾病研究熱點，不僅參與AngⅡ誘導的心肌肥大，在其他類型的心肌損害中也有報道。以下簡要列舉幾種常見的心肌損害，并綜述鐵死亡在這幾種心肌損害中的研究進展。（1）研究發(fā)現(xiàn)在心肌缺血再灌注損傷中，鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)會誘發(fā)心肌損傷，而使用鐵螯合劑可以減輕這種心肌損傷，同時鐵超載會加速心肌細胞的死亡。在臨床試驗[13]中觀察到，對于冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者給予靜脈輸注去鐵胺可以抑制心肌細胞鐵超載，減輕細胞鐵死亡。（2）Zhou等[14]在脂多糖誘導的的膿毒癥心肌損傷模型小鼠中應(yīng)用葛根素后，GPX4、鐵蛋白表達上調(diào)，而心臟鐵含量降低，表明葛根素可抑制鐵死亡而減輕膿毒癥所致的心肌損傷，提示鐵死亡信號在其中起著主要作用。（3）眾所周知，阻塞性睡眠呼吸暫停與心血管風險增加有關(guān)。Huang等[15]在間歇性缺氧條件下誘導人心肌細胞和小鼠構(gòu)建間歇性缺氧誘導的心肌損傷模型，發(fā)現(xiàn)GPX4、SLC7A11的mRNA在心肌細胞和小鼠中的表達明顯降低，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平升高，而抑制鐵死亡可以減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和減輕間歇性缺氧誘導的心肌損傷，表明鐵死亡參與間歇性缺氧誘導的心肌損傷，并且在這過程中伴有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的激活，這一發(fā)現(xiàn)為睡眠呼吸暫停誘導的心肌損傷提供潛在的治療靶點。（4）新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）感染已被證明會加重心臟組織損傷和功能障礙。COVID-19通過心肌細胞表面受體進入細胞，導致細胞炎癥和功能障礙[16]。Fratta Pasini等[17]報告1例COVID-19心肌炎伴心源性休克的病例，該患者體外生命支持和最大藥物治療后死亡，在其肺組織中解剖發(fā)現(xiàn)心肌鐵死亡的特征。綜上所述表明，鐵死亡廣泛參與各種心肌疾病，鐵死亡相關(guān)蛋白在心肌細胞中廣泛表達，這為AngⅡ介導的心肌肥大提供證據(jù)支持，下文對鐵死亡在AngⅡ誘導的心肌肥大中的作用機制進行詳細綜述。

5? 鐵死亡與AngⅡ誘導的心肌肥大

5.1? 鐵死亡在AngⅡ誘導的心肌肥大中的作用

AngⅡ是RAAS的主要成員，在心肌肥大、高血壓、心肌纖維化等過程中起著重要作用[18]。Zhang等[19]利用AngⅡ處理的小鼠動物模型和大鼠心肌細胞模型闡明鐵死亡在AngⅡ誘導的心肌肥大中的作用，同時發(fā)現(xiàn)抑制鐵死亡可以抑制心肌肥大，這一研究開啟鐵死亡在AngⅡ誘導的心肌肥大發(fā)病機制中的作用。目前研究表明氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡、鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)參與AngⅡ誘導的心肌肥大發(fā)病機制。

5.1.1? 氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡參與AngⅡ誘導的心肌肥大

用AngⅡ處理小鼠和心肌細胞模型后，SLC7A11在小鼠心臟中的表達下調(diào)，在AngⅡ處理的心肌細胞中表達也下降，抑制和敲除SLC7A11可加重心肌細胞肥大，并提高AngⅡ誘導的鐵死亡標志物丙二醛和ROS水平。SLC7A11的主要功能是增加生物合成和生物能量需求，促進GSH生成，以維持氧化還原穩(wěn)態(tài)，保護細胞免受鐵中毒[20]。GSH的消耗引起ROS的積累，從而引起脂質(zhì)過氧化和鐵死亡。SLC7A11在維持細胞內(nèi)半胱氨酸平衡和GSH合成中起主要作用，其抑制會導致鐵死亡，因此，SLC7A11通過處理ROS抑制鐵死亡[21-22]。已有研究表明AngⅡ可誘導p53生成[23]，p53通過抑制SLC7A11的表達來促進鐵死亡[24]，因此推測AngⅡ通過誘導p53下調(diào)SLC7A11，Liu等[25]在AngⅡ誘導的血管內(nèi)皮細胞中驗證這一猜想。SLC7A11對氧化還原穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，被認為是病理性心肌肥大的保護因子，正向調(diào)節(jié)SLC7A11的表達可作為一種潛在的治療策略來治療心肌肥大疾病。

5.1.2? 鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)參與AngⅡ誘導的心肌肥大

Zhang等[26]用AngⅡ處理10周齡C57小鼠構(gòu)建心肌細胞肥大模型，在心臟組織中發(fā)現(xiàn)鐵水平升高，給予小鼠鐵死亡抑制劑ferrostatin-1后，顯著減輕小鼠心臟組織的鐵水平和LPO的上調(diào)。馬春劍等[27]在AngⅡ誘導建立的心肌細胞肥大模型中發(fā)現(xiàn)，心肌細胞的鐵水平也顯著升高。這些發(fā)現(xiàn)均提示鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)在AngⅡ誘導的心肌肥大中起到作用，一般認為鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)與鐵攝入、運輸、鐵自噬等有關(guān)。過量的鐵蓄積和心臟氧化應(yīng)激已被證明是心臟肥大的重要介質(zhì)。Tang等[28]在apelin-13處理的大鼠心肌細胞中發(fā)現(xiàn)核受體輔激活因子4（nuclear receptor coativator4，NCOA4）表達升高，NCOA4介導鐵蛋白的選擇性自噬導致細胞內(nèi)鐵蓄積，該研究證明NCOA4介導的鐵蛋白吞噬是apelin-13誘導心肌細胞肥大的基本機制，但NCOA4在AngⅡ誘導的心肌肥大中的作用機制有待進一步研究。

5.2? 抑制鐵死亡對AngⅡ誘導的心肌肥大的治療作用

elabela是心臟微血管內(nèi)皮細胞分泌的蛋白，被認為具有心肌細胞保護作用[29]。在Zhang等[26]的實驗中給予elabela處理小鼠后發(fā)現(xiàn)心臟組織的鐵水平和LPO的上調(diào)，小鼠心肌肥大、功能障礙和微結(jié)構(gòu)損傷方面均有所減輕，因此認為，elabela對抑制AngⅡ誘導的心肌肥大及高血壓心臟重構(gòu)中起到關(guān)鍵作用。木犀草素具有[30]抗纖維化、抗氧化、抗壞死等功能。已有研究[31]發(fā)現(xiàn)，木犀草素能保護脂多糖誘導的大鼠心肌細胞肥大，其機制是激活核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）相關(guān)的抗氧化反應(yīng)，最終減輕糖尿病模型大鼠的心肌細胞損傷[32]。據(jù)報道[33]，Nrf2基因與細胞鐵死亡有著密切的關(guān)系，Nrf2基因的過表達或者沉默都會影響細胞的生存與死亡。但木犀草素對AngⅡ誘導的心肌細胞損傷的影響及機制尚不完全清楚。馬春劍等[27]在AngⅡ誘導的心肌細胞肥大模型中發(fā)現(xiàn)木犀草素可以升高細胞Nrf2的水平以及提高GPX4、SLC7A11的表達，表明木犀草素可能通過Nrf2/GPX4通路抑制鐵死亡。

6? 總結(jié)

AngⅡ是RAAS的關(guān)鍵執(zhí)行者，常被用來誘導心肌肥大模型。既往研究[34]發(fā)現(xiàn)，AngⅡ會刺激線粒體ROS水平升高，通過氧化應(yīng)激機制誘導心肌肥大。鐵死亡的特征是鐵超載導致致命水平的LPO的積累[35]。研究[36]發(fā)現(xiàn)，鐵負荷會增加AngⅡ誘導的心肌纖維化，促進新生內(nèi)膜形成。AngⅡ與鐵死亡相互促進，相互發(fā)展。綜上文所述，鐵死亡參與AngⅡ誘導的心肌肥大，靶向調(diào)節(jié)鐵死亡有望為心臟肥厚性疾病提供新的治療策略。

參 考 文 獻

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收稿日期：2023-03-02