張蓓蓓 陳巖 賁培玲
【摘 要】血管平滑肌細胞是血管中膜的主要成分,血管緊張素Ⅱ可誘導(dǎo)血管平滑肌細胞從血管壁的中膜向內(nèi)膜層遷移,并且不斷增殖和合成細胞外基質(zhì)蛋白,最終導(dǎo)致高血壓等心血管疾病的發(fā)生。本文對近年來血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞增殖相關(guān)調(diào)控因素研究的新進展做了綜述。
【關(guān)鍵詞】血管平滑肌細胞;血管緊張素Ⅱ;增殖
血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)的主要功能是通過協(xié)調(diào)收縮和舒張活動來維持血管張力。VSMCs是許多動脈疾病的細胞水平的根源,其加速生長潛能是血管疾病進展的關(guān)鍵因素。VSMCs表達的蛋白質(zhì)能促進血管壁的炎癥反應(yīng),并且與血管疾病的發(fā)展有關(guān)。人血管平滑肌細胞的體外培養(yǎng)是血管研究中的重要模型,并將對血管疾病的藥理學和治療研究提供大量信息。
血管緊張素Ⅱ(angiotensinII,AngII)是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的主要效應(yīng)因子,是血管緊張素中最重要的組成部分,是由血管緊張素Ⅰ在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用下,水解產(chǎn)生的多肽(八肽)物質(zhì)。人體的血管平滑肌、腎上腺皮質(zhì)球狀帶細胞以及腦的一些部位、腎臟器官和心臟的細胞上存在著血管緊張素受體。AngⅡ能與血管緊張素受體結(jié)合,作用于血管平滑肌,使全身微動脈收縮,動脈血壓升高;而長時間慢性刺激VSMCs可促進其增殖、肥大及衰老[1]。AngⅡ、氧化應(yīng)激、炎癥等因子的共同作用下可導(dǎo)致VSMCs從血管壁的中膜向內(nèi)膜層遷移,并且不斷增殖和合成細胞外基質(zhì)蛋白,使血管內(nèi)膜增厚,血管腔變窄,血管彈性降低,最終導(dǎo)致高血壓、動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生。
1 植物活性成分抑制血管平滑肌細胞增殖
李自立[2]等通過體外培養(yǎng)大鼠胸主動脈VSMCs,檢測白藜蘆醇和血管緊張素對VSMCs增殖能力的影響。得出結(jié)論,白藜蘆醇對于VSMCs對于Ang II所誘導(dǎo)的增殖有著較強的抑制效果,不同濃度下作用效果有所差異。王琛[3]等發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過減少一氧化氮合酶誘導(dǎo)的一氧化氮合成,下調(diào)P47phox的表達抑制ROS產(chǎn)生、提高SOD和Gpx的活性,進而抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMCs內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)。從而具有了抑制Ang II誘導(dǎo)VSMCs的增殖及氧化應(yīng)激作用。胡娜[4]等通過建立大鼠胸主動脈平滑肌細胞增殖模型,研究香青蘭總黃酮對Ang II誘導(dǎo)的大鼠主動脈VSMCs增殖與遷移的作用。通過與對照組比較,Ang II組能顯著刺激大鼠VSMCs的增殖和遷移,香青蘭總黃酮不同劑量組聯(lián)合Ang II可在一定程度上抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMCs增殖,遷移以及細胞內(nèi)PCNA的表達,且呈現(xiàn)一定的劑量依賴關(guān)系趨勢。楊冬梅[5]等發(fā)現(xiàn)竹節(jié)參皂苷Iva甲酯抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMCs增殖與遷移,其機制可能與上調(diào)PTEN蛋白,降低NF- kB蛋白表達有關(guān)。沈嫣婧[6]等采取組織貼塊法培養(yǎng)大鼠主動脈VSMC,研究山核桃葉總黃酮及其4種單體化合物球松素查爾酮、松屬素、白楊素、漢黃岑素對Ang II誘導(dǎo)的VSMCs增殖和遷移的作用。得出結(jié)論,山核桃葉總黃酮能有效抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMC增殖和遷移;白楊素、漢黃岑素、松屬素和球松素查爾酮對Ang II誘導(dǎo)的VSMC遷移的抑制作用強于對其誘導(dǎo)的VSMC增殖的抑制作用。侯化化[7]等利用組織塊貼壁法培養(yǎng)大鼠胸主動脈VSMCs,通過MTT比色法檢測VSMCs的增殖,采用流式細胞儀檢測細胞周期。探討吳茱萸堿對Ang II所致大鼠VSMCs增殖周期的影響,并探討其機制。發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿可促進NO的合成、釋放,通過阻滯VSMCs與G0/G1期是抑制VSMCs增殖的機制之一。郜攀[8]等體外培養(yǎng)大鼠胸主動脈VSMCs,采用細胞計數(shù)法檢測VSMCs增殖情況,探討白藜蘆醇對Ang II誘導(dǎo)的VSMCs增殖的影響極其可能機制。實驗表明,白藜蘆醇可抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMCs增殖,其機制可能與腺苷酸活化蛋白激酶的激活有關(guān)。劉守鉀[9]等探討毛莨總苷對腎性高血壓大鼠的血壓、血清一氧化氮、血漿和心腎組織中Ang II以及VSMCs內(nèi)鈣的影響。得出結(jié)論,毛莨總苷能降低腎性高血壓大鼠的血壓,其降壓作用可能與其能顯著的升高大鼠NO水平及拮抗Ang II引起的VSMCs內(nèi)鈣升高有關(guān)。張?zhí)N慧[10]等通過激光共聚焦顯微鏡技術(shù)觀察到鉤藤堿和異鉤藤堿對Ang II誘導(dǎo)的VSMCs[Ca2+]i超載有顯著抑制作用。汪云開[11]等觀察芍藥苷對Ang II刺激下離體大鼠胸動脈平滑肌細胞增殖的影響和基質(zhì)金屬蛋白酶-2活性的影響。發(fā)現(xiàn)芍藥苷可能通過升高NO和NOS水平抑制Ang II誘導(dǎo)的平滑肌細胞增殖。任艷青[12]等通過原代培養(yǎng)大鼠VSMC,建立Ang II誘導(dǎo)VSMC增殖模型,MTT法觀察發(fā)現(xiàn)淡豆豉異黃酮抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMC增殖作用機制可能與阻止細胞由G0/G1期進入S期,進行VSMC細胞周期的調(diào)控有關(guān)。楊蕾[13]采用Ang II刺激 A7r5細胞建立細胞增殖模型。采用CCK-8法檢測細胞增殖,發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲對Ang II誘導(dǎo)VSMCs(A7r5)增殖有抑制作用,升高NO和NOS水平可能是其發(fā)揮作用的機制。許銀燕[14]等應(yīng)用MTT法,CellTiter-GloAssay法檢測細胞增殖,觀察不同濃度的大豆異黃酮對Ang II誘導(dǎo)的大鼠胸主動脈VSMCs增殖的影響。得出結(jié)論,大豆異黃酮可呈劑量依耐性的抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMC增殖,該作用可能通過上調(diào)iNOS基因表達、升高NO水平實現(xiàn)的。
2 藥物調(diào)控血管平滑肌細胞增殖
鐘廣偉[15]等研究發(fā)現(xiàn)平肝潛陽方可抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMCs增殖和遷移,可導(dǎo)致基因組DNA高甲基化,其DNA甲基化水平改變可能與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1表達有關(guān)。梁瑞峰[16]等采用組織貼塊法培養(yǎng)大鼠主動脈平滑肌細胞,結(jié)果與模型對照組比較,15%的降壓寶藍片含藥血清可抑制Ang II誘導(dǎo)的平滑肌細胞增殖和遷移。張樂[17]等研究油酰乙醇胺對Ang II刺激大鼠主動脈VSMCs增殖的抑制作用以及對P38信號通路的影響。得出結(jié)論,油酰乙醇胺對VSMCs的增殖有抑制作用,其機制可能是抑制了p38MAPK信號通路。邱敏[18]等觀察萘哌地爾衍生物YM Ⅲ對Ang II誘導(dǎo)的自發(fā)性高血壓大鼠VSMC增殖的影響,并初探其作用機制。發(fā)現(xiàn)YM Ⅲ可明顯抑制Ang II誘導(dǎo)的自發(fā)性高血壓大鼠 VSMC增殖,作用機制可能與其抑制Agt、c-myc mRNA表達,從而抑制細胞DNA合成和細胞周期的進展有關(guān)。鄧志生[19]等探討吡哆胺對Ang II誘導(dǎo)的自發(fā)性高血壓大鼠VSMCs增殖的影響極其作用機制。實驗結(jié)果表明,吡哆胺可能通過抑制晚期糖基化終產(chǎn)物的形成、降低胞內(nèi)活性氧簇水平,減少晚期糖基化終產(chǎn)物受體、核因子кBP65、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶P47 phox表達,從而有效抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMCs增殖作用。郭玉璜[20]等觀察不同類型的降壓藥物對自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)動脈VSMCs鈉泵、鈣泵活性及分泌Ang II的影響。發(fā)現(xiàn)萘諾普利、伊貝沙坦和氨氯地平能提高SHR動脈VSMCs膜離子泵活性,并影響其分泌Ang II。任利群[21]等探討羅格列酮對Ang II誘導(dǎo)的VSMCs增殖的影響及可能的機制。得出結(jié)論,羅格列酮至少部分通過上調(diào)Ang II2型受體表達,阻止VSMCs從G0/G1向S期、G2/M期轉(zhuǎn)化,從而抑制Ang II誘導(dǎo)VSMCs的增殖、遷移,發(fā)揮血管保護作用。羅延福[22]等探討阿托伐他汀鈣對Ang II誘導(dǎo)的高血壓患者腸系膜動脈平滑肌細胞內(nèi)NADPH氧化酶-活性氧通路傳導(dǎo)和促細胞增殖的干預(yù)作用。結(jié)果表明,阿托伐他汀鈣可以部分抑制高血壓患者體內(nèi)Ang II的促平滑肌細胞增殖及誘導(dǎo)細胞內(nèi)NADPH氧化酶-活性氧通路。
3 蛋白質(zhì)調(diào)控血管平滑肌細胞增殖
張曉一[23]等探討胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)和p38絲裂原激活蛋白激酶(p38MAPK)在降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和Ang II誘導(dǎo)血管平滑肌細胞NADPH氧化酶-1(Nox1)表達中的作用。發(fā)現(xiàn)Ang II誘導(dǎo)A10VSMC的增殖與激活Nox1有關(guān),CGRP抑制Ang II誘導(dǎo)的Nox1表達,可能主要通過抑制p38MAPK信號途徑發(fā)揮作用,而與ERK1/2信號途徑無顯著關(guān)系。高飛[24]等研究了過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑羅格列酮對Ang II誘導(dǎo)小鼠VSMCs表型轉(zhuǎn)化的抑制所用及其可能的機制。得出結(jié)論,羅格列酮通過激活PPAR-γ來抑制Ang II誘導(dǎo)VSMCs的表型轉(zhuǎn)化,激活PPAR-γ可能通過上調(diào)PKG I α表達發(fā)揮上述作用。孫艷香[25]等觀察Ang II1型受體自身抗體(AT1-AA)與動脈粥樣硬化動物模型粥樣斑塊局部炎癥之間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)AT1-AA可明顯促進高脂喂養(yǎng)兔受損動脈內(nèi)膜處斑塊形成,增強斑塊局部炎癥反應(yīng)的發(fā)生及細胞增殖。胡耀東[26]等觀察脂聯(lián)素(APN)對Ang II誘導(dǎo)人頸動脈平滑肌細胞α-SMA表達及增值的影響。發(fā)現(xiàn)APN可抑制Ang II誘導(dǎo)人頸動脈平滑肌細胞的分化和增值。吳新寧[27]等檢測檢測小鼠VSMCs中Sirtuin3(Sirt3)的表達,探討Sirt3在Ang II誘導(dǎo)小鼠VSMCs增殖中的作用。發(fā)現(xiàn)小鼠VSMCs中有一定量的Sirt3表達,Ang II刺激可使Sirt3 mRNA水平和蛋白表達量明顯升高;Sirt3可抑制Ang II誘導(dǎo)的VSMCs增殖。姚華麗[28]等探討Ang II誘導(dǎo)大鼠主動脈平滑肌細胞(VSMC)單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)表達的分子機制及生物學功能。結(jié)果顯示,Ang II通過AT1R,活化SAPK/JNK和ERK1/2激酶途徑上調(diào)大鼠VSMC MCP-1的表達,并且MCP-1在一定程度上介導(dǎo)Ang II的促平滑肌細胞增殖。程江華[29]等觀察多巴胺D4受體對Ang II介導(dǎo)的VSMCs增殖的影響。得出結(jié)論,D4受體對Ang II介導(dǎo)的VSMCs增殖具有抑制作用,該作用可能一定程度上抑制了高血壓病所伴發(fā)的VSMCs增殖。
4 展望
VSMCs增殖所致的血管重塑是高血壓等疾病的重要病理變化,也是高血壓病情惡化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。近年來,隨著對血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞增殖相關(guān)調(diào)控因素的廣泛深入研究,尤其是參與機制的進一步闡明,尋找既可降壓又能抑制VSMCs增殖的藥物,是預(yù)防和治療高血壓等疾病的重要策略。
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