雙丹丹 張惠莉

1 青海大學研究生院（西寧810016）；2 青海大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科（西寧810012）

在肥胖被定義為一種慢性疾病之前經(jīng)歷了一個漫長的過程。此前，肥胖被普遍認為是個人生活方式選擇的結(jié)果。隨著對肥胖的研究越來越深入，人們逐漸認識到肥胖與多種慢性疾病相關(guān)。最終，在2013年美國醫(yī)學協(xié)會將肥胖定義為一種需要一系列干預措施去預防和治療的疾?。?］。肥胖會縮短人類預期壽命，引起全身許多器官功能受損，與多種慢性疾病相關(guān)，比如，2 型糖尿病、心血管系統(tǒng)疾病、慢性腎臟病、非酒精性脂肪肝、骨關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥等［2-5］。目前已有證據(jù)表明減重可以降低與肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡風險［6］。生活方式干預是減重的首選治療，也是基礎(chǔ)治療，但是僅通過生活方式干預減重依從性差而導致效果不佳；在生活方式干預的基礎(chǔ)上進行藥物治療，有著比單純改變生活方式更好的減重效果［7］。

目前市面上的減重藥物療效和安全性不盡相同，胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1RAs）因其優(yōu)越的減重效果和安全性被認為是最具前景的減重藥物之一［8］。GLP-1RAs 最早被用于2 型糖尿病的治療，隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)該類降糖藥還具有減重作用，當前被美國食品與藥物管理局批準的用于減重的GLP-1RAs 僅有利拉魯肽和司美格魯肽。司美格魯肽是一種新型長效GLP-1RAs，2021年司美格魯肽（每周2.4 mg）被批準用于體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥27 kg/m2且至少患有一種體重相關(guān)疾?。ㄈ绺哐獕?、2 型糖尿病或高膽固醇）的患者或BMI ≥30 kg/m2以上的患者的慢性體重管理，比利拉魯肽具有更長的半衰期，僅需每周給藥1 次。此前已有不少關(guān)于司美格魯肽減重有效性和安全性的Meta分析，但都是與安慰劑或其他減重藥物進行對比，尚無司美格魯肽與利拉魯肽減重效果單獨對比的Meta分析。本文對近年來司美格魯肽皮下注射用于減重的研究進行Meta 分析，不僅評價了司美格魯肽相比安慰劑在成人非2型糖尿病超重和肥胖患者中的減重效果，還單獨評價了司美格魯肽相比利拉魯肽在目標人群中的減重效果，為臨床實踐提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略檢索Cochrane Library、Embase、

PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺及中國生物醫(yī)學文獻服務(wù)系統(tǒng)等六大數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫至2022年4月。英文檢索詞包括“semaglutide，Ozempic，rybelsus，obesity，overweight，clinical trial，randomized controlled trial”，中文檢索詞包括“司美魯肽、索馬魯肽、司美格魯肽、超重、肥胖”。最后，手工檢索其他相關(guān)會議報告、灰色文獻及雜志。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 納入標準（1）研究類型為隨機對照試驗（RCTs）；（2）以成人非2型糖尿病超重和肥胖患者為研究對象；（3）試驗組干預措施為司美格魯肽，對照組干預措施為安慰劑或其他藥物，全程單藥治療，且療程≥52 周；（4）主要結(jié)局指標包括體質(zhì)量下降百分比或體質(zhì)量下降≥5%的患者比例，次要結(jié)局指標包括體質(zhì)量下降值或體質(zhì)量下降≥10%的患者比例或體質(zhì)量下降≥15%的患者比例；（5）文獻語種為英語或中文。

1.2.2 排除標準（1）重復多次發(fā)表的文獻；（2）信息報告不全或無法提取數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 資料提取由2 名研究人員嚴格依據(jù)納入和排除標準獨立進行篩選文獻、提取資料及質(zhì)量評價，如遇分歧討論解決或由第三方協(xié)助裁決。從最終納入研究中提取以下資料：第一作者、發(fā)表年份、病例數(shù)量、年齡、BMI、試驗組及對照組干預措施、療程、主要結(jié)局指標、次要結(jié)局指標。

1.4 方法學質(zhì)量評價采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊6.3 偏倚風險評估工具和評價標準對納入研究進行方法學質(zhì)量評價，包括：（1）隨機序列的產(chǎn)生方法；（2）分配是否實施隱藏；（3）研究者和受試者是否施盲；（4）研究結(jié)局的盲法評價；（5）結(jié)局指標數(shù)據(jù)是否完整；（6）是否存在選擇性報告的研究結(jié)果；（7）是否有其他來源的偏倚［9］。如遇分歧討論解決或由第三方協(xié)助裁決。

1.5 統(tǒng)計學方法運用RevMan 5.4.1 對納入研究進行Meta 分析。計量資料用均數(shù)（mean difference，MD）作為效應(yīng)統(tǒng)計量，計數(shù)資料用比值比（OR）或相對危險度（RR）作為效應(yīng)統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均用95%置信區(qū)間（CI）表達，以P＜0.05 差異有統(tǒng)計學意義。采用χ2檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，通過I2定量判斷異質(zhì)性的大小，若I2＜50%、P＞0.1，認為納入研究間異質(zhì)性小，選用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%、P≤0.1，認為納入研究間異質(zhì)性較大，選用隨機效應(yīng)模型。最后，行敏感性分析檢驗Meta 分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果共檢索到文獻607 篇，其中英文文獻569 篇，中文文獻38 篇。根據(jù)納入和排除標準，最終篩選出6 篇文獻，均為英文文獻。6 篇文獻報道了6項RCTs，共計納入4 137例成人非2型糖尿病超重和肥胖患者。文獻篩選流程見圖1，納入RCTs 的基本信息見表1。

表1 納入RCTs 基本信息Tab.1 Basic informations of included RCTs

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Document screening process

2.2 方法學質(zhì)量評價結(jié)果對納入的RCTs 進行方法學質(zhì)量評價，其中有2 項RCTs（Rubino 2022 和O′Neil 2018），由于試驗組和對照組的藥物劑量和給藥頻次不同，可能導致盲法實施偏倚，從而對結(jié)局造成一定的影響。除此之外，納入的RCTs 整體上質(zhì)量較高，結(jié)果見表2。

表2 納入RCTs 方法學質(zhì)量評價Tab.2 Methodological quality evaluation of included RCTs

2.3 Meta 分析結(jié)果納入文獻中4 項RCTs 以安慰劑為對照，2 項RCTs 以利拉魯肽為對照，根據(jù)對照措施的不同，分別進行分析。

2.3.1 體質(zhì)量下降百分比6 項RCTs 均報道了患者體質(zhì)量下降百分比。其中4 項RCTs（3 393 例患者）為司美格魯肽與安慰劑對比，各項RCTs 間異質(zhì)性小（P= 0.23，I2= 30%），故選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果見圖2；2 項RCTs（439 例患者）為司美格魯肽與利拉魯肽對比，2 項RCTs 間異質(zhì)性?。≒=0.40，I2= 0），故選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果見圖3。Meta 分析結(jié)果顯示，司美格魯肽組體質(zhì)量下降百分比顯著高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義［MD=-12.87，95%CI（-14.28～-11.46），P＜0.05］；同時，司美格魯肽組體質(zhì)量下降百分比也高于利拉魯肽組，差異有統(tǒng)計學意義［MD = -7.18，95%CI（-10.95～-3.41），P＜0.05］。

圖2 司美格魯肽與安慰劑對比體質(zhì)量下降百分比的森林圖Fig.2 Forest Plot of the percentage of body mass reduction of smeglutide vs placebo

圖3 司美格魯肽與利拉魯肽對比體質(zhì)量下降百分比的森林圖Fig.3 Forest Plot of the percentage of body mass reduction of smeglutide vs liraglutide

2.3.2 體質(zhì)量下降值有5項RCTs報道了患者體質(zhì)量下降值。其中3項RCTs（3 121例患者）為司美格魯肽與安慰劑對比，各項RCTs 間異質(zhì)性小（P=0.54，I2= 0），故選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果見圖4；2 項RCTs（439 例患者）為司美格魯肽與利拉魯肽對比，2 項RCTs 間異質(zhì)性?。≒=0.55，I2=0），故選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果見圖5。Meta 分析結(jié)果顯示，司美格魯肽組體質(zhì)量下降值顯著大于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義［MD = -12.58，95%CI（-14.07～-11.09），P＜0.05］；同時，司美格魯肽組體質(zhì)量下降值也大于利拉魯肽組，差異有統(tǒng)計學意義［MD = -7.23，95%CI（-9.99～-4.48），P＜0.05］。

圖4 司美格魯肽與安慰劑對比體質(zhì)量下降值的森林圖Fig.4 Forest Plot of body mass reduction of smeglutide vs placebo

圖5 司美格魯肽與利拉魯肽對比體質(zhì)量下降值的森林圖Fig.5 Forest Plot of body mass reduction of smeglutide vs liraglutide

2.3.3 體質(zhì)量下降≥5%的患者比例6 項RCTs 均報道了體質(zhì)量下降≥5%的患者比例。其中4 項RCTs（3 393 例患者）為司美格魯肽與安慰劑對比，各項RCTs 間存在異質(zhì)性（P= 0.005，I2= 76%），故選用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果見圖6；2 項RCTs（439 例患者）為司美格魯肽與利拉魯肽對比，2 項RCTs 間異質(zhì)性?。≒=0.17，I2=46%），選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果見圖7。Meta 分析結(jié)果顯示，司美格魯肽組體質(zhì)量下降≥5%的患者比例顯著高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義［OR=8.90，95%CI（6.08～13.04），P＜0.05］；同時，司美格魯肽組體質(zhì)量下降≥5%的患者比例也高于利拉魯肽組，差異有統(tǒng)計學意義［OR= 3.59，95%CI（2.26～5.69），P＜0.05］。

圖6 司美格魯肽與安慰劑對比體質(zhì)量下降≥5%的患者比例森林圖Fig.6 Forest Plot of the proportion of patients with body mass reduction ≥5% of smeglutide vs placebo

圖7 司美格魯肽與利拉魯肽對比體質(zhì)量下降≥5%的患者比例森林圖Fig.7 Forest Plot of the proportion of patients with body mass reduction ≥5% of smeglutide vs liraglutide

2.3.4 體質(zhì)量下降≥10%的患者比例6 項RCTs均報道了體質(zhì)量下降≥10%的患者比例。其中4 項RCTs（3 393 例患者）為司美格魯肽與安慰劑對比，各項RCTs 間存在異質(zhì)性（P= 0.03，I2= 65%），故選用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果見圖8；2 項RCTs（439 例患者）為司美格魯肽與利拉魯肽對比，2 項RCTs間存在異質(zhì)性（P= 0.10，I2= 63%），故選用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果見圖9。Meta 分析結(jié)果顯示，司美格魯肽組體質(zhì)量下降≥10%的患者比例顯著高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義［OR= 12.45，95%CI（8.91，17.39），P＜0.05］；同時，司美格魯肽組體質(zhì)量下降≥10%的患者比例也高于利拉魯肽組，差異有統(tǒng)計學意義［OR= 5.02，95%CI（2.56，9.84），P＜0.05］。

圖8 司美格魯肽與安慰劑對比體質(zhì)量下降≥10%的患者比例森林圖Fig.8 Forest Plot of the proportion of patients with body mass reduction ≥10% of smeglutide vs placebo

圖9 司美格魯肽與利拉魯肽對比體質(zhì)量下降≥10%的患者比例森林圖Fig.9 Forest Plot of the proportion of patients with body mass reduction ≥10% of smeglutide vs liraglutide

2.3.5 體質(zhì)量下降≥15%的患者比例6 項RCTs均報道了體質(zhì)量下降≥15%的患者比例。其中4項RCTs（3 393 例患者）為司美格魯肽與安慰劑對比，各項RCTs 間存在異質(zhì)性（P= 0.03，I2= 66%），故選用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果見圖10；2 項RCTs（439 例患者）為司美格魯肽與利拉魯肽對比，2 項RCTs 間異質(zhì)性?。≒= 0.18，I2= 43%），故選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果見圖11。Meta 分析結(jié)果顯示，司美格魯肽組體質(zhì)量下降≥15%的患者比例顯著高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義［OR= 14.36，95%CI（9.39～21.96），P＜0.05］；同時，司美格魯肽組體質(zhì)量下降≥15%的患者比例也高于利拉魯肽組，差異有統(tǒng)計學意義［RR= 3.71，95%CI（2.57～5.34），P＜0.05］。

圖10 司美格魯肽與安慰劑對比體質(zhì)量下降≥15%的患者比例森林圖Fig.10 Forest Plot of the proportion of patients with body mass reduction ≥15% of smeglutide vs placebo

圖11 司美格魯肽與利拉魯肽對比體質(zhì)量下降≥15%的患者比例森林圖Fig.11 Forest Plot of the proportion of patients with body mass reduction ≥15% of smeglutide vs liraglutide

2.4 敏感性分析采用去除單項研究法對每項指標的合并結(jié)果進行敏感性分析，逐一去除RCTs后，合并效應(yīng)量未發(fā)生明顯變化，故認為此Meta 分析結(jié)果比較穩(wěn)健。

3 討論

本研究共納入6 項司美格魯肽治療成人非2型糖尿病超重和肥胖患者的RCTs，分別與安慰劑和利拉魯肽進行了對比。6 項RCTs 療程不同，但均＞52 周，故按療程≥52 周進行合并評估。與利拉魯肽對比的2 項RCTs，司美格魯肽注射劑量不同，其中一項司美格魯肽注射劑量為0.4 mg/d，累計相當于2.8 mg/周，故與2.4 mg/周進行合并評估。結(jié)果顯示，司美格魯肽皮下注射（2.4 mg/周）治療成人非2型糖尿病超重和肥胖患者有顯著的減重效果，即使與利拉魯肽相比，司美格魯肽也有著顯著的減重效果，Meta 分析結(jié)果與各原始研究文獻結(jié)果一致。

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種由腸道L 細胞分泌的內(nèi)源性腸促胰島素激素。人體攝入的食物進入腸道后，刺激L 細胞使其分泌GLP-1，與周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的胰高血糖素樣肽-1 受體（GLP-1R）結(jié)合發(fā)揮作用。目前只有一種已知的GLP-1R，它與GLP-1 具有高度的親和力，廣泛分布在肺、大腦、味覺細胞和遠端胃腸道。GLP-1 介導的生物信息傳導有2 種不同的信號通路，在腦和胰腺中，GLP-1 與GLP-1R 結(jié)合激活腺苷酸環(huán)化酶誘導的環(huán)磷酸腺苷途徑（cAMP）；在肌肉和肝臟中，可激活cAMP 非依賴性途徑。GLP-1 的生物學作用包括參與調(diào)節(jié)血糖、心血管功能和抑制胃排空以及減少食物攝入。GLP-1 的促胰島素作用主要通過胰腺介導，而抑制胃排空和減少食物攝入的作用主要通過迷走神經(jīng)介導。分泌的GLP-1 被釋放進入血液循環(huán)或淋巴管，通過旁分泌的方式作用于分布在腸黏膜的迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元，將信號傳導至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制胃排空、誘導飽腹感、抑制食欲，從而減少食物的攝入。

司美格魯肽屬于GLP-1RAs，是一種人GLP-1類似物，與天然人GLP-1 具有94%的結(jié)構(gòu)同源性，具有長達1 周的半衰期，可以更好地改善患者的依從性［16］。BLUNDELl 等［17］完成的一項關(guān)于司美格魯肽為期12 周的研究，發(fā)現(xiàn)受試者在接受司美格魯肽治療全天隨意膳食攝入總能量減少了24%，司美格魯肽對能量攝入的影響與其他GLP-1RAs的研究結(jié)果一致，并且司美格魯肽的這種效應(yīng)似乎更大，認為司美格魯肽通過直接作用于下丘腦特定的食欲控制中樞，降低食欲而導致能量攝入減少，其他可能機制包括：改善飲食控制，減少對高脂肪、高能量食物的偏好。另一項為期20 周關(guān)于司美格魯肽對胃排空、食欲和能量攝入影響的研究，有相同的發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽能降低食欲并減少能量攝入，但未發(fā)現(xiàn)其對胃排空的影響［18］。在基礎(chǔ)研究中，關(guān)于司美格魯肽攝食調(diào)節(jié)作用的機制也有了一定的進展，它通過特定腦區(qū)域中GLP-1Rs 的介導，發(fā)揮以下作用：包括參與調(diào)節(jié)食欲、食物攝入、獎賞和食物偏好［19］。司美格魯肽不但具有良好的減重效果，而且能改善體脂肪分布，帶來積極影響，但目前關(guān)于這一作用機制的基礎(chǔ)研究較少，有待進一步研究［20］。

本文納入的RCTs，其方法學質(zhì)量普遍較高，敏感性分析顯示Meta 分析結(jié)果較穩(wěn)定。除此之外，本文還具有以下優(yōu)點：第一，本文所納入的觀察對象均為非2型糖尿病肥胖和超重患者，這為非2型糖尿病欲減重的患者提供了循證依據(jù)；第二，與其他關(guān)于司美格魯肽治療超重和肥胖的Meta分析相比，本文將司美格魯肽與另一種目前被批準用于治療肥胖的GLP-1RA 利拉魯肽單獨進行了對比。但本文仍存在一定的局限性，首先，由于納入文獻樣本量大小不一，且由于納入文獻較少無法進行分層分析，在一些結(jié)局指標中各研究間存在一定的異質(zhì)性，包括體質(zhì)量下降≥5%、≥10%、≥15%的患者比例。其次，司美格魯肽與利拉魯肽對比只納入了2 項RCTs，還需要今后更多臨床試驗的證據(jù)支持。此外，本文未對司美格魯肽在非2型糖尿病肥胖和超重患者中的安全性進行分析，還需進一步評價司美格魯肽在該類人群中的安全性。最后，由于司美格魯肽在我國還未被批準用于肥胖患者的治療，故缺乏我國成人非2型糖尿病超重和肥胖患者的臨床試驗證據(jù)。

綜上所述，司美格魯肽用于成人非2型糖尿病超重和肥胖患者減重效果顯著，且優(yōu)于利拉魯肽。

【Author contributions】SHUANG Dandan designed and wrote the article.ZHANG Huili guided and reviewed the article，and obtained research funding support.All authors read and approved the manuscript as submitted.