王珮屹 姜遠(yuǎn)旭

（暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518020）

術(shù)后惡心嘔吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）是一種圍手術(shù)期常見的術(shù)后并發(fā)癥，也是圍手術(shù)期嚴(yán)重困擾醫(yī)患雙方、增加醫(yī)療成本、降低患者滿意度的不良反應(yīng)之一。為了降低PONV的風(fēng)險，近年來許多臨床醫(yī)師及相關(guān)學(xué)者進(jìn)行了研究，目前5-HT3受體抑制劑正是在臨床中應(yīng)用最多的藥物，自從20世紀(jì)90年代此類藥物誕生以來，PONV的發(fā)生率有所下降[1]。這些藥物在藥理和臨床上存在差異，導(dǎo)致其在有效性、安全性、最佳給藥劑量、給藥時間、聯(lián)合用藥和搶救性止吐治療等方面存在相應(yīng)的差異。本文對5-HT3受體抑制劑在預(yù)防成人PONV中的應(yīng)用及進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床工作應(yīng)用此類藥物提供參考。

1 PONV

1.1 定義 PONV常被定義為術(shù)后24 h內(nèi)發(fā)生的惡心和（或）嘔吐[2]，24 h后發(fā)生的嘔吐為遲發(fā)性嘔吐。

1.2 機(jī)制 目前認(rèn)為PONV的機(jī)制多樣且復(fù)雜，主要涉及兩個方面，一是PONV的神經(jīng)傳導(dǎo)通路，二是與其相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)及受體[3]，大多數(shù)防治PONV的藥物都是通過作用于相關(guān)受體來發(fā)揮作用。

1.3 風(fēng)險評估及風(fēng)險因子 Apfel簡化風(fēng)險評分基于4個預(yù)測因子：性別（女性）、PONV和（或）暈動病史、不吸煙史和術(shù)后阿片類藥物的使用，當(dāng)存在0、1、2、3、4個危險因素時，PONV的發(fā)生率分別為10%、20%、40%、60%、80%[4]。專家小組將風(fēng)險因子為0～1、2、3以上的患者分為“低”“中”和“高”風(fēng)險類別[2]。PONV風(fēng)險評分已被證明可以有效降低PONV的發(fā)生率，并可用于提示和指導(dǎo)治療。

2 5-HT3受體抑制劑作用機(jī)制

5-羥色胺（5-HT3）釋放后，作用于腸道表面迷走神經(jīng)傳出的5-HT3，并觸發(fā)信號到后腦的延髓。5-HT3受體抑制劑被認(rèn)為通過外周發(fā)揮作用，但也可能通過中樞阻斷最后區(qū)域的5-HT3受體[5]。臨床證據(jù)支持5-HT3受體在嘔吐中起著重要作用。作為一種離子通道，5-HT3受體的激活可誘導(dǎo)快速興奮性突觸后電位和5-羥色胺能胺神經(jīng)元的快速去極化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，導(dǎo)致釋放不同的嘔吐神經(jīng)遞質(zhì)和（或）肽[3]（如多巴胺、膽囊收縮素、谷氨酸、乙酰膽堿、P物質(zhì)或5-HT本身）。5-HT3受體抑制劑通過5-HT3受體通道阻斷5-羥色胺誘導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流。當(dāng)表達(dá)5-HT3受體的HEK293細(xì)胞與昂丹司瓊、格拉司瓊或帕洛諾司瓊共同培養(yǎng)并在受體拮抗劑存在的情況下測定鈣離子內(nèi)流時，3種化合物均可抑制鈣離子內(nèi)流[6]。

3 常見5-HT3受體抑制劑的應(yīng)用

3.1 5-HT3受體抑制劑的發(fā)現(xiàn) 5-HT3受體抑制劑一開始為了防治化療后惡心嘔吐應(yīng)用于臨床，在臨床中發(fā)現(xiàn)其有效后，隨之用于防治PONV。順鉑是一種抗腫瘤藥物，其在20世紀(jì)70年代的應(yīng)用，但隨之而來增加的惡心嘔吐風(fēng)險給臨床帶來了巨大挑戰(zhàn)?！按髣┝俊奔籽趼绕瞻房捎行ьA(yù)防順鉑引起的嘔吐，但其他多巴胺D2受體拮抗劑未能提供同樣的結(jié)果。推測甲氧氯普胺的止吐作用可能與多巴胺拮抗作用無關(guān)。由于甲氧氯普胺與5-HT3受體相互作用，提示5-HT3受體的拮抗作用可能與止吐作用有關(guān)。制藥行業(yè)隨之對5-HT3受體抑制劑進(jìn)行了研究，由此發(fā)現(xiàn)了第一代及第二代5-HT3受體抑制劑[7]。表1為常見5-HT3受體抑制劑的推薦使用劑量。

表1 5-HT3受體抑制劑的推薦使用劑量

3.2 昂丹司瓊 昂丹司瓊是最常應(yīng)用和研究最多的5-HT3受體抑制劑，被認(rèn)為是治療PONV的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”[8]。不管是單獨(dú)用藥抑或聯(lián)合用藥，4 mg靜脈注射和8 mg口服崩解片能起到相同的抗惡心及抗嘔吐作用，并且生物利用度可以達(dá)到50%。昂丹司瓊的療效及安全性與地塞米松4～8 mg（靜脈注射）相似，同時也有理由認(rèn)為在術(shù)后晚期6～24 h，地塞米松的效果更優(yōu)[9]；除此之外還有研究顯示昂丹司瓊的作用與氟哌啶醇1 mg（靜脈注射或肌內(nèi)注射）有相近的療效[10]。昂單司瓊與其他5-HT3受體抑制劑相比，4 mg的昂丹司瓊被認(rèn)為與0.075 mg的帕洛諾司瓊相近[11]。

3.3 多拉司瓊 多拉司瓊是一種對多巴胺受體親和力低，具有高度選擇性的5-HT3受體抑制劑。常見的臨床用法是在手術(shù)結(jié)束前15min 12.5 mg（靜脈注射），這種用法的作用與昂丹司瓊4 mg（靜脈注射）的作用相仿[12]。由于可能存在導(dǎo)致QT間期延長，F(xiàn)DA已禁止在美國銷售多拉司瓊。但國內(nèi)的文獻(xiàn)指出，與昂丹司瓊及托烷司瓊相比，格拉司瓊在預(yù)防使用PCIA術(shù)后鎮(zhèn)痛發(fā)生PONV方面有更好的效果[13]。

3.4 格拉司瓊 格拉司瓊在成人PONV的防治中，常見的用法為0.35～3 mg，靜脈注射，并且有研究證明此劑量下的格拉司瓊與地塞米松8 mg所起到的效果相當(dāng)。一項(xiàng)較早的研究證明，格拉司瓊與地塞米松聯(lián)用的效果優(yōu)于單用氟哌利多；但是格拉司瓊與地塞米松聯(lián)用與單用格拉司瓊未見明顯差異[14]。在經(jīng)腹腔鏡膽囊切除術(shù)中，格拉司瓊與新一代的5-HT3受體抑制劑帕洛諾司瓊相比在術(shù)后24 h內(nèi)未見明顯差異，但在24～48 h后格拉司瓊對PONV的防治效果不如帕洛諾司瓊。

3.5 托烷司瓊 托烷司瓊是一種競爭性和選擇性的5-HT3受體抑制劑，具有止嘔作用，目前較多用于化療引起的惡心嘔吐（CINV）。雖然在美國沒有獲得批準(zhǔn)，但已應(yīng)用于歐洲和亞洲[2]。雖然托烷司瓊藥品說明書建議使用劑量為2 mg，但在臨床中使用10 mg及以下的劑量是很常見的。有研究表明，托烷司瓊在預(yù)防PONV方面與昂丹司瓊相似且不良反應(yīng)更少[15]。

3.6 雷莫司瓊 雷莫司瓊是一種第一代5-HT3受體抑制劑，在日本和東南亞獲得批準(zhǔn)用于治療男性惡心、嘔吐和腹瀉為主的腸易激綜合征。在防治PONV領(lǐng)域，最常見的用法0.3 mg靜脈注射。臨床中不良反應(yīng)包括嗜睡、頭暈、肌肉疼痛、便秘和腹瀉。對于防治PONV，有試驗(yàn)提示0.3 mg的雷莫司瓊療效好于昂丹司瓊4 mg[16]。

3.7 帕洛諾司瓊 帕洛諾司瓊是第二代的長效新型5-HT3受體抑制劑。于2003年上市，最早用于防治化療后惡心嘔吐，隨后的2008年美國FDA新修訂之帕洛諾司瓊說明書中，增加了其可以防治PONV的適應(yīng)證。帕洛諾司瓊與其他5-HT3受體抑制劑相比有不同的特點(diǎn)[17-18]。在聯(lián)合用藥預(yù)防PONV方面，有研究表明帕洛諾司瓊+地塞米松這一組合優(yōu)于昂丹司瓊+地塞米松。

關(guān)于其臨床用量，Kovac等認(rèn)為誘導(dǎo)前靜注0.075 mg的帕洛諾司瓊能明顯降低PONV的發(fā)生率（72 h內(nèi)，主要療效集中在術(shù)后24 h），此用量的效果明顯高于0.025 mg、0.050 mg及安慰劑，也是FDA批準(zhǔn)的用量，在其試驗(yàn)中帕洛諾司瓊組的不良事件發(fā)生率與對照組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[19]。

同時國內(nèi)也有研究證明，當(dāng)帕洛諾司瓊聯(lián)合穴位刺激或者穴位藥物注射可有效預(yù)防PONV的發(fā)生[20-21]。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，5-HT3受體抑制劑在防治PONV的過程中起到了至關(guān)重要的作用，其安全性高，療效明顯的特點(diǎn)使其成為臨床用藥中不可缺少的一部分。與老式止吐藥相比，5-HT3受體拮抗劑的不良反應(yīng)較低，嚴(yán)重不良反應(yīng)相對較少。5-HT3受體拮抗劑已成為PONV中高風(fēng)險患者一線止吐治療的首選藥物之一[1]。

不同種類的5-HT3受體抑制劑有著不同的半衰期和作用時間[22]，目前我們有理由認(rèn)為帕洛諾司瓊是5-HT3受體抑制劑中效果最好的一種，憑借其在分子學(xué)上的獨(dú)特特點(diǎn)，明顯區(qū)別于傳統(tǒng)的5-HT3受體抑制劑，并且帕洛諾司瓊的不良反應(yīng)也較少。關(guān)于5-HT3受體抑制劑在臨床應(yīng)用中的安全性，有文獻(xiàn)指出，除格拉司瓊加地塞米松的組合被證明可能增加術(shù)后心率失常的風(fēng)險之外，其余5-HT3受體抑制劑并未增加患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險[23]。

大量的研究證明5-HT3受體抑制劑對于預(yù)防PONV具有明確效果，但對于不同手術(shù)方式、不同麻醉方式、不同手術(shù)時間，是否應(yīng)該有不同的用量，目前常規(guī)的用藥劑量及方式是否為最優(yōu)，尚需要進(jìn)一步進(jìn)行研究；許多研究對比了某兩種或三種藥物的預(yù)防效果，但由于許多影響PONV發(fā)生率的因素（如術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的使用）在不同研究中并未統(tǒng)一，因此常常會見到矛盾的結(jié)論，需要有大樣本多中心的研究用來支持；另外，當(dāng)5-HT3受體抑制劑與其他藥物聯(lián)用時，最優(yōu)的用藥方案目前并未見到可靠證據(jù)支持。越來越多的研究表明，聯(lián)合使用5-HT3受體拮抗劑和其他不同藥物類別的止吐藥物可以提高PONV高?；颊叩念A(yù)防效果，這也使得聯(lián)合用藥目前正逐漸成為主流。