穆耶賽爾·玉蘇普 蘆顏美 湯寶鵬

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心心臟起搏電生理科 新疆心電生理與心臟重塑重點實驗室,新疆 烏魯木齊 830000)

沙庫巴曲纈沙坦是美國和歐盟首個批準(zhǔn)的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑類藥物。PARADIGM-HF的臨床試驗[1]中比較了沙庫巴曲纈沙坦與依那普利在心力衰竭紐約分級Ⅱ～Ⅳ級和左室射血分?jǐn)?shù)≤35%的慢性心力衰竭患者的發(fā)病率和死亡率方面的療效和安全性,結(jié)果顯示沙庫巴曲纈沙坦有更優(yōu)的療效和安全性。亦正因為沙庫巴曲纈沙坦對慢性心力衰竭的顯著療效,其先后于2015年和2017年得到美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration,FDA)和中國國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)[2]。當(dāng)前,沙庫巴曲纈沙坦已廣泛應(yīng)用于心力衰竭患者,然而,由于其含有獨特成分——腦啡肽酶(neprilysin,NEP)抑制劑,而NEP在體內(nèi)的功能范圍廣,因此抑制NEP后可能存在的副作用引起了學(xué)者廣泛的擔(dān)憂[3]。

NEP是一種降解體內(nèi)多種肽的酶。長期抑制NEP,可使多種肽累積,預(yù)計會造成眾多不良結(jié)局,如血管性水腫、癌癥、炎癥、認(rèn)知功能障礙等[4]。研究[5]證實,NEP最重要的作用是降解β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)的單體和低聚物,而抑制NEP可以促進Aβ的沉積,進而促進腦組織中淀粉樣斑塊形成,這與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的發(fā)病率有一定的相關(guān)性。因此,在理論上,長期使用NEP抑制劑存在影響人類認(rèn)知功能的風(fēng)險。在此理論基礎(chǔ)上開展了多項沙庫巴曲纈沙坦對認(rèn)知功能副作用的相關(guān)研究?，F(xiàn)介紹NEP抑制劑及其在認(rèn)知功能障礙中作用機制和沙庫巴曲纈沙坦對認(rèn)知功能潛在影響的相關(guān)研究。

1 NEP抑制劑的作用機制

NEP是位于細胞膜的鋅依賴性金屬肽酶,也稱自然神經(jīng)內(nèi)肽。廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、腎以及全身血管內(nèi)皮等部位[6],其可溶性形式存在于血液、腦脊液和羊水中[3]。許多血管活性肽,包括腦利尿鈉肽、C型利尿鈉肽、緩激肽、腎上腺素、P物質(zhì)、加壓素、胰高血糖素、腦啡肽、催產(chǎn)素、胃泌素、內(nèi)皮素-1和血管活性腸肽等都可被NEP降解[7]。故NEP參與腎臟的蛋白水解、心血管調(diào)節(jié)、免疫反應(yīng)、細胞增殖和胎兒發(fā)育[8]。由于其是重要的神經(jīng)肽酶和淀粉樣蛋白降解酶,調(diào)節(jié)NEP也被選為AD的治療靶點。除此之外,NEP還參與由其相應(yīng)底物調(diào)節(jié)的各種大腦功能活動,如痛覺等感覺活動[8]、運動神經(jīng)調(diào)節(jié)[9],若干預(yù)NEP的表達則可引起相應(yīng)的大腦功能的改變[10]。

NEP抑制劑通過減少利尿鈉肽的降解和鳥苷三磷酸-環(huán)磷酸鳥苷酸途徑起到降壓作用[3,11]。一方面,NEP具有平衡利尿鈉肽和抗利尿鈉肽活性的作用,即平衡血管擴張劑和血管收縮劑的功能。因此,NEP抑制劑可以從多種途徑影響血壓[3]。另一方面,NEP抑制劑能減少緩激肽的降解起到保護心肌作用。此外,NEP抑制劑和血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑的共同給藥通過抑制1型受體從而提高血管緊張素Ⅱ的濃度,而NEP抑制劑也可以增加血管緊張素Ⅱ的水平,從而加強另一種類型的血管緊張素Ⅱ2型受體的活性。與1型受體不同,2型受體的激活導(dǎo)致血管舒張并增加鈉和水的排泄,從而降低心臟負荷[3]。因此它可以使心力衰竭和高血壓患者受益。然而,NEP抑制劑在腦組織中可以導(dǎo)致Aβ沉積,進而促進腦組織中淀粉樣斑塊形成,進一步影響患者的認(rèn)知功能[5]。目前已發(fā)現(xiàn)和合成的NEP抑制劑很多,如硫磷和磷酰胺,這些NEP抑制劑在一些研究中用于制作AD模型[12-13]。

2 AD認(rèn)知功能障礙的發(fā)病學(xué)說

Yasojima等[14]的研究提示,與健康受試者相比,AD患者的NEP表達較低。薈萃分析[15]表明,老年AD患者皮層中的NEP表達及活性均降低。而NEP相關(guān)基因敲除的動物模型亦表現(xiàn)出大腦中Aβ沉積的特征[13]。研究已證實,AD的典型病理改變是大腦中負責(zé)記憶和認(rèn)知功能的區(qū)域出現(xiàn)Aβ積累,形成神經(jīng)毒性斑塊。其中,參與AD病理機制最關(guān)鍵的分子蛋白為淀粉樣蛋白的前體蛋白,有8～10種同種型,與其他蛋白質(zhì)類似,淀粉樣蛋白的前體蛋白在體內(nèi)代謝并排出。它在體內(nèi)可以通過各種酶分解成更小的肽,被β分泌酶切割,所得片段又被γ分泌酶切割,產(chǎn)生兩種Aβ亞型,即Aβ1-40和Aβ1-42[16]。在Aβ過量生產(chǎn)或降解過程障礙的情況下,Aβ1-40和Aβ1-42水平升高對腦血管的神經(jīng)元和內(nèi)皮細胞有毒[17]。雖然最重要的Aβ降解酶是NEP,但血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、胰島素降解酶、NEP2和其他幾種金屬蛋白酶也負責(zé)體內(nèi)的Aβ破壞[18]。Aβ降解減少會增加AD和其他Aβ相關(guān)疾病的風(fēng)險,例如老年性黃斑變性和腦淀粉樣血管病[3]。

緩激肽與記憶障礙也具有相關(guān)性。NEP抑制劑可升高緩激肽水平,而多項研究[19]表明緩激肽水平與AD發(fā)病有關(guān)。緩激肽不僅直接與Aβ1-42聚集體相互作用以產(chǎn)生Aβ斑塊,而且還通過激活其緩激肽B1受體來增加神經(jīng)膠質(zhì)細胞中炎癥細胞因子的分泌來誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥[5]。最近在人類受試者中的研究[19]表明,緩激肽對淀粉樣蛋白斑塊沉積和記憶障礙具有不利影響,主要是由于對血腦屏障損傷、炎癥反應(yīng)的激活以及其直接參與淀粉樣蛋白斑塊沉積的誘導(dǎo)。此外,Aβ1-42可以將高分子量激肽原切割成緩激肽,Aβ本身作為酶增加緩激肽的產(chǎn)生,這種Aβ-緩激肽環(huán)產(chǎn)生一個病理循環(huán),加劇AD[9]。

3 沙庫巴曲纈沙坦在大腦中的藥代動力學(xué)

由于沙庫巴曲作為NEP抑制劑可以通過血腦屏障直接干預(yù)中樞系統(tǒng)中Aβ的沉積,這引發(fā)了對沙庫巴曲纈沙坦影響認(rèn)知功能的擔(dān)憂[20]。決定藥物進入血腦屏障的兩個重要因素是其分子量和分子結(jié)構(gòu)中的氫鍵數(shù)量[21]。沙庫巴曲及其活性形式沙庫比妥類的相對分子質(zhì)量<4×105,可以很容易地穿過血腦屏障。此外,沙庫巴曲鹽酸在其結(jié)構(gòu)中具有少量的(<8個)的氫鍵,這也有助于穿過血腦屏障[20]。在AD患者中觀察到的病理特征還包括血腦屏障完整性的缺陷,以及腦脊液-腦屏障在消除廢物成分方面的不良表現(xiàn),這二者都增加了藥物進入率,同時減少了其從中樞神經(jīng)系統(tǒng)的排除[22-23]。

Langenickel等[24]和Schoenfeld等[25]進行了兩項研究,檢測了沙庫巴曲在猴子及人類對Aβ代謝的影響,包括藥物通過血腦屏障的速率以及血漿和腦脊液中Aβ的濃度。研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲可有效抑制大腦中的NEP,能夠抑制NEP的沙庫巴曲的半抑制濃度為0.94 ng/mL。分析研究結(jié)果,在人類中,沙庫巴曲口服攝入后在血漿中達到其最高濃度所需的時間為2 h,在腦脊液中為8 h。在猴子中,藥物在血漿和腦脊液中的濃度在服用2 h內(nèi)達到最大水平。此外,還發(fā)現(xiàn)人類和猴子腦脊液中沙庫巴曲藥物濃度存在巨大差異,人類大約比猴子高2.4倍。另一個值得注意的是,猴子腦脊液中沙庫巴曲的濃度急劇上升和下降,而在人類中波動較小。服用沙庫巴曲纈沙坦4 h后,猴子腦脊液中沙庫巴曲的濃度接近于零,而在人類中,則接近12 ng/mL,表明沙庫巴曲的清除率在人類中要低得多。這種現(xiàn)象反映了藥物在人類腦脊液中的保留率較高,因此,其毒性作用的暴露程度可能更高。

4 沙庫巴曲類藥物干預(yù)腦組織Aβ積累的不確定性

組織病理學(xué)檢查可以證明沙庫巴曲對大腦不同區(qū)域淀粉樣斑塊產(chǎn)生的影響。Schoenfeld等[25]進行的研究評估了沙庫巴曲纈沙坦在短期(14 d)和中期(39周)用藥對猴子大腦中淀粉樣斑塊存在的影響,結(jié)果盡管證明了沙庫巴曲纈沙坦可抑制Aβ的降解且增強新Aβ形成,但在腦組織中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的病理改變。同樣發(fā)現(xiàn)皮層中Aβ的水平較前增加,但無統(tǒng)計學(xué)意義。因為皮層是AD患者大腦中最脆弱的區(qū)域之一,兩周內(nèi)即使是略有增加也可能是重要的。他們還評估了從持續(xù)39周沙庫巴曲纈沙坦以300 mg·kg-1·d-1劑量給藥的猴子大腦中獲得的組織樣本,結(jié)果與對照組相比,沙庫巴曲纈沙坦給藥后海馬和皮層中Aβ降解濃度沒有顯著差異。此外,他們檢測了4～23歲健康猴子大腦不同區(qū)域的NEP表達,發(fā)現(xiàn)殼核、尾狀核、丘腦、蒼白球和腦橋等部位NEP表達增強。值得注意的是,與大腦的其他區(qū)域相比,NEP在海馬和皮層中的表達較低。因此,應(yīng)跟蹤NEP表達較高的區(qū)域是否存在Aβ斑塊。de Jong等[26]的研究也報告了在AD發(fā)病的早期階段,淀粉樣斑塊的積累在殼核和丘腦。因此,組織學(xué)評估不應(yīng)局限于海馬和皮層。目前缺乏前面提到的大腦區(qū)域的組織學(xué)相關(guān)研究,因為重要部分研究仍然不完整,很難確定已有研究是否可以證實沙庫巴曲對認(rèn)知功能的安全性。

不同的研究有一定的差異甚至矛盾,人與動物之間的差異也導(dǎo)致基礎(chǔ)研究結(jié)果存在不確定性。對比人類與猴子之間的數(shù)據(jù),安慰劑組與接受沙庫巴曲纈沙坦的猴子腦脊液Aβ1-42濃度差異比人類中觀察到的差異更大。這種差異可能是人類和猴子大腦結(jié)構(gòu)不同引起的,脈絡(luò)叢也是分泌腦脊液的大腦區(qū)域,NEP在這個區(qū)域高度表達[27]。由于該區(qū)域存在上皮細胞(脈絡(luò)膜細胞),脈絡(luò)叢可以形成血-腦脊液屏障[28]。腦實質(zhì)側(cè)的另一個屏障是室管膜細胞層,負責(zé)建立腦-腦脊液屏障。這兩個屏障的協(xié)作使Aβ從大腦到腦脊液,以及最終排泄到血液循環(huán)中[29]。然而,一些研究顯示猴子的脈絡(luò)叢不表達NEP[27],所以Aβ不能被降解從而引起猴子腦脊液中Aβ水平的增加。雖然這種差異可能表明該藥物對人類的毒性較小,但由于沒有評估Aβ在人類腦組織中的沉積,這一說法仍不能得到驗證。目前仍需要臨床前研究以明確沙庫巴曲纈沙坦長期治療對大腦影響的可能作用機制。

5 沙庫巴曲纈沙坦是否影響認(rèn)知功能

根據(jù)早期PARADIGM-HF試驗結(jié)果,沙庫巴曲纈沙坦被批準(zhǔn)用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭時,曾提出理論上可能會導(dǎo)致淀粉樣蛋白在腦內(nèi)的沉積增多,從而增加心力衰竭患者罹患AD的風(fēng)險。但至今,沙庫巴曲纈沙坦所致精神癥狀和神經(jīng)認(rèn)知缺陷發(fā)展相關(guān)的病例報告有限。de Vecchis等[30]在對102例患者進行3個月隨訪的一項小型回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn),接受沙庫巴曲纈沙坦治療和既往常規(guī)治療的心力衰竭患者之間精神狀態(tài)檢查和認(rèn)知表現(xiàn)并沒有差異。而PARADIGM-HF研究[31]的神經(jīng)認(rèn)知亞組分析,亦在27個月內(nèi)未發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦有任何AD相關(guān)的不良反應(yīng)。此外,PARADIGM-HF研究[32]隨訪中發(fā)現(xiàn),在研究參與者中,4.25年后繼發(fā)AD的不良事件沒有增加。Langenickel等[24]的一項關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦在年輕健康志愿者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的研究發(fā)現(xiàn),沙庫巴曲纈沙坦的給藥與受試者腦脊液中不可聚集的β-淀粉樣體亞型水平的增加呈靜態(tài)相關(guān),但可形成斑塊聚集的β-淀粉樣體亞型增加沒有統(tǒng)計學(xué)意義。此外,這項研究的結(jié)果可能不適用于通常接受沙庫巴曲纈沙坦的人群,因為他們大多是健康的年輕志愿者。此外,來自2015—2017年FDA不良事件報告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析[33]表明,沙庫巴曲纈沙坦與報告的認(rèn)知和AD相關(guān)不良反應(yīng)的概率增加無關(guān),并且與其他藥物相比,這些事件的發(fā)生率不成比例。然而,最近的一項動物實驗[34]中,沙庫巴曲纈沙坦加劇了可樂定誘導(dǎo)的AD大鼠模型的認(rèn)知障礙,并且與纈沙坦組相比,Aβ的沉積、氧化應(yīng)激和炎癥都有明顯增加。

PERSPECTIVE研究[35]使用一系列全面的測試,評估認(rèn)知變化,包括記憶力、執(zhí)行功能和注意力。592例慢性心力衰竭患者被納入本研究,排除已有AD的患者?；颊弑浑S機分配至接受沙庫巴曲纈沙坦組或纈沙坦組,持續(xù)3年。主要終點為認(rèn)知功能評分,次要終點事件是使用正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography,PET)測量腦內(nèi)Aβ沉積。此研究結(jié)果于2022年8月公布,最終結(jié)果表明,兩組認(rèn)知功能綜合評分變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義,且在沙庫巴曲纈沙坦治療組中并沒有發(fā)現(xiàn)大腦中Aβ過度沉積的證據(jù),由此認(rèn)為不會增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險[36]。因此,沙庫巴曲纈沙坦增加心力衰竭患者認(rèn)知功能障礙的假設(shè)目前被認(rèn)為是不成立的。究其原因,研究也指出,這可能與多種酶參與Aβ清除相關(guān),從而中和了NEP抑制劑積累的Aβ量。但在對心力衰竭患者腦PET掃描中發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積減少,這一結(jié)果是意料之外的,故對于原本已合并有認(rèn)知功能障礙的心力衰竭患者,沙庫巴曲纈沙坦反而被認(rèn)為或許是一個更佳的治療選擇。但研究者亦提出,此部分研究樣本量尚小,不排除是一種偶然事件?？傊?對認(rèn)知功能沒有負面影響的這一臨床主要結(jié)局,可以消除臨床醫(yī)生對長期使用沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭患者的擔(dān)憂。

6 小結(jié)

沙庫巴曲是一種NEP抑制劑,其作用機制可能導(dǎo)致大腦中Aβ水平的增加。因此,長期以來總有學(xué)者質(zhì)疑使用沙庫巴曲纈沙坦的心力衰竭患者可能有認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險,但目前針對神經(jīng)認(rèn)知的亞組研究以及一些小樣本量回顧性研究,均沒有得出存在不良事件的證據(jù)。尤其是PESPECTIVE研究[35]為合并認(rèn)知功能障礙的心力衰竭患者應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦的安全性提供了更充實的臨床研究證據(jù)。以上這些都進一步奠定了沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭治療中的關(guān)鍵地位。