劉岳，汪芳

沙庫巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）類藥物，主要由纈沙坦和沙庫巴曲按1:1的比例結(jié)合而成。不過二者并非簡單地混合，而是以鈉鹽復(fù)合物的形式存在[1-3]。其中沙庫巴曲是一種腦啡肽酶（NEP）抑制劑前體藥物。其最小晶體結(jié)構(gòu)是由陰離子部分（6個分子的沙庫巴曲和6個分子的纈沙坦）、陽離子部分（18個鈉鹽）和15個分子的水組成（圖 1）[2]。

圖1 沙庫巴曲纈沙坦分子結(jié)構(gòu)

沙庫巴曲纈沙坦通過阻滯血管緊張素Ⅱ受體和抑制NEP，發(fā)揮舒張血管、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)和促尿鈉排泄等作用。目前沙庫巴曲纈沙坦有50 mg（沙庫巴曲24 mg/纈沙坦26 mg）、100 mg（沙庫巴曲49 mg/纈沙坦51 mg）、200 mg（沙庫巴曲97 mg/纈沙坦103 mg）三種劑型。

基于多項臨床試驗(yàn)，美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心力衰竭協(xié)會（HFSA）聯(lián)合發(fā)表的《2016年心力衰竭新型藥物治療指南更新》已經(jīng)把沙庫巴曲纈沙坦作為心力衰竭治療的Ⅰ類推薦[4]，建議紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅱ級或Ⅲ級的射血分?jǐn)?shù)降低的患者，若血壓水平能耐受目標(biāo)劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB），應(yīng)更換為ARNI；為了能獲得更好的預(yù)后，也可以起始治療就使用ARNI。

1 沙庫巴曲纈沙坦的藥代動力學(xué)特點(diǎn)

1.1 吸收和利用

沙庫巴曲纈沙坦是薄膜糖衣片，可在體內(nèi)分解為完全獨(dú)立的纈沙坦和沙庫巴曲兩部分。沙庫巴曲在體內(nèi)很快在肝臟被羧酸酯酶（CES-1）分解成LBQ657[3,5]。LBQ657是沙庫巴曲唯一的代謝產(chǎn)物[6]。食物對沙庫巴曲纈沙坦在人體中暴露量沒有顯著影響[7]，故餐前餐后均可服用，口服沙庫巴曲纈沙坦的生物利用度≥60%，可很快被吸收。

在健康志愿者（白種人為主）中進(jìn)行的沙庫巴曲纈沙坦單次給藥劑量遞增試驗(yàn)中[2]，單次口服200 mg、600 mg、90 mg、1200 mg后，沙庫巴曲纈沙坦代謝產(chǎn)物的達(dá)峰時間（Tmax）分別為：沙庫巴曲0.5～1.1 h，LBQ657 1.9～3.5 h，纈沙坦1.7～2.2 h。沙庫巴曲的藥-時曲線下面積（AUC）隨著給藥濃度的升高而升高，而藥峰濃度（Cmax）值僅在200～900 mg劑量范圍內(nèi)隨著給藥濃度的升高而升高。LBQ657的AUC和Cmax均隨給藥濃度的升高而升高。纈沙坦的AUC和Cmax與給藥劑量呈線性關(guān)系。

沙庫巴曲纈沙坦多次給藥劑量遞增試驗(yàn)[2]中，對健康志愿者（白種人為主）連續(xù)給予14天的50 mg qd、100 mg qd、600 mg qd、900 mg qd，其代謝產(chǎn)物的Tmax分別為：沙庫巴曲 0.6～0.9 h，LBQ657 1.8～2.7 h，纈沙坦1.6～4.9 h。對比沙庫巴曲、LBQ657和纈沙坦的AUC和Cmax未見循環(huán)累積。

一項在日本人群中進(jìn)行的研究中[7]，志愿者分別單次服用沙庫巴曲纈沙坦20 mg、80 mg、200 mg、400 mg或600 mg，沙庫巴曲、LBQ657和纈沙坦的Tmax分別為 0.5～1.0 h，2.0～3.0 h和1.3～2.0 h，沙庫巴曲、LBQ657的AUC和Cmax隨著給藥濃度的升高而升高。一項在中國人群中進(jìn)行的研究中[8]，予志愿者單次沙庫巴曲纈沙坦（50 mg、100 mg、200 mg 或400 mg）口服，沙庫巴曲、LBQ657和纈沙坦的Tmax分別為 0.5～1.25 h，2.00～3.00 h 和 1.50～2.50 h，AUC（0-las）和 Cmax隨著給藥劑量的增加而增加，其中沙庫巴曲和纈沙坦血漿暴露量與給藥劑量呈線性關(guān)系。

1.2 分布

沙庫巴曲纈沙坦血漿蛋白結(jié)合率高（94%～97%）[9]。纈沙坦的表觀分布容積75 L、沙庫巴曲103 L。內(nèi)啡肽酶是參與β淀粉樣蛋白降解的酶之一，而β淀粉樣蛋白證實(shí)與阿爾茨海默病相關(guān)。理論上，LBQ657作為一種內(nèi)啡肽酶抑制劑可以升高β淀粉樣蛋白的濃度，但已有臨床試驗(yàn)證明，健康志愿者口服沙庫巴曲纈沙坦后，腦脊液中的β淀粉樣蛋白1-42和1-40的濃度較安慰劑沒有升高，LBQ657在腦脊液中濃度很低，暴露量僅為血漿的0.28%[10]。

1.3 代謝

體外實(shí)驗(yàn)證明沙庫巴曲纈沙坦沒有或者僅有很小的細(xì)胞色素氧化酶（CYP）抑制作用[9]。而阿托伐他汀經(jīng)CYP450代謝，經(jīng)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP）1B1和OATP1B3被攝取利用[11]，因此推測沙庫巴曲纈沙坦和阿托伐他汀聯(lián)用是安全的。已有臨床試驗(yàn)證明纈沙坦和他汀類藥物沒有藥物相互作用[12]，并有臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了沙庫巴曲纈沙坦和阿托伐他汀聯(lián)用是安全的[13]。

一項在中國健康男性中進(jìn)行的阿托伐他汀和沙庫巴曲纈沙坦藥物相互作用的研究，第一周期口服沙庫巴曲纈沙坦200 mg bid，共5天，第二周期口服阿托伐他汀80 mg qd 4天，第三周期沙庫巴曲纈沙坦 200 mg qd聯(lián)合阿托伐他汀80 mg qd共5天，然后檢測沙庫巴曲纈沙坦（纈沙坦、沙庫巴曲、LBQ657）和阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物的濃度，結(jié)果證明兩者聯(lián)用時阿托伐他汀不影響沙庫巴曲纈沙坦的代謝，而阿托伐他汀及其代物的Cmax升高2倍，但AUC增加小于1.3倍，推測是因?yàn)樯硯彀颓i沙坦加快了阿托伐他汀的吸收而沒有影響其清除排泄造成的。不良事件沒有因?yàn)榘⑼蟹ニmax的增加而增加。因此沙庫巴曲纈沙坦200 mg bid聯(lián)合阿托伐他汀80 mg qd是安全的[13]。

還有臨床試驗(yàn)證明沙庫巴曲纈沙坦400 mg qd與氫氯噻嗪25 mg qd、氨氯地平10 mg qd或者卡維地洛25 mg bid聯(lián)用未見藥物相互作用，因此沙庫巴曲纈沙坦 400 mg qd與上述藥物聯(lián)用是安全的[14]。

1.4 排泄

在健康志愿者（白種人為主）中進(jìn)行的沙庫巴曲纈沙坦單次給藥劑量遞增試驗(yàn)中，沙庫巴曲纈沙坦代謝產(chǎn)物的半衰期分別為：纈沙坦8.9～16.6 h，沙庫巴曲1.1～3.6 h，LBQ657 9.9～11.1 h[2]。在一項日本人群中進(jìn)行的研究中[7]，志愿者分別單次口服沙庫巴曲纈沙坦20 mg、80 mg、200 mg、400 mg或600 mg，沙庫巴曲、LBQ657和纈沙坦的半衰期分別為0.9～3.4 h、12.1～15.9 h和 11～18.9 h，血漿清除率（CL/F）分別為37 692～49 141 ml/h，1 150～1 394 ml/h和3 820～8 349 ml/h。在一項中國人群中進(jìn)行的研究中，受試者分別單次給予沙庫巴曲纈沙坦50 mg、100 mg、200 mg或 400 mg，然后進(jìn)行藥代動力學(xué)參數(shù)的測定,沙庫巴曲、LBQ657和纈沙坦的半衰期分別為 0.89～1.35 h、8.57～9.24 h 和 5.33～7.91 h[8]。

放射性核素示蹤研究中顯示：單次口服沙庫巴曲纈沙坦200 mg，51.7%～67.8%經(jīng)尿液排泄，36.9%～48.3%經(jīng)糞便排泄。約52%～68%的沙庫巴曲以LBQ657的形式經(jīng)尿液排泄，32%～41%的沙庫巴曲以LBQ657的形式經(jīng)糞便排泄。僅有＜3%沙庫巴曲以原型的形式在尿液及糞便中被收集到[9]。

1.5 沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦的生物等效性研究

在健康志愿者中進(jìn)行的沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦的生物等效性試驗(yàn)中，口服纈沙坦320 mg和沙庫巴曲纈沙坦400 mg（含纈沙坦206 mg），沙庫巴曲纈沙坦中的纈沙坦生物利用度更高，兩者的纈沙坦血漿濃度相似，纈沙坦的暴露量符合生物等效性標(biāo)準(zhǔn)（AUC和Cmax），纈沙坦的Tmax平均為4 h，沙庫巴曲纈沙坦的Tmax平均為2 h，兩者平均半衰期相似，約18小時。沙庫巴曲纈沙坦 50 mg（24/26 mg）、100 mg（49/51 mg）、200 mg（97/103 mg）中的纈沙坦分別和纈沙坦 40 mg、80 mg、160 mg 相當(dāng)[2]。

2 沙庫巴曲纈沙坦的藥效學(xué)特點(diǎn)

健康受試者口服沙庫巴曲纈沙坦劑量遞增試驗(yàn)中，連續(xù)給藥12天后測量反映NEP抑制作用的環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平，以及反映腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）系統(tǒng)抑制作用的腎素活性、血管緊張素Ⅱ水平均顯著升高[2]。其中200 mg劑量（臨床推薦劑量）組24 h平均cGMP最大增加40%。在所有劑量組中，cGMP濃度在給藥后4 h均顯著升高，其中600 mg和900 mg劑量組中在給藥后12 h仍有升高，在給藥后24 h回到基線水平。沙庫巴曲纈沙坦可以提高心力衰竭患者血漿B型利鈉肽（BNP）的濃度，但是不影響N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）的濃度，故服用沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)該監(jiān)測NT-proBNP以了解病情，而不是監(jiān)測BNP[15]。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，相比纈沙坦，沙庫巴曲纈沙坦可以顯著降低患者NT-proBNP水平[16]。

3 小結(jié)

總結(jié)國內(nèi)外的臨床試驗(yàn)結(jié)果，在健康志愿者中連續(xù)給予沙庫巴曲纈沙坦藥14天是安全的。沙庫巴曲、LBQ657和纈沙坦的 Tmax分別為 0.5～1.25 h，1.8～3.5 h 和 1.50～4.9 h，半衰期分別為 0.89～3.4 h，8.57～15.9 h 和 5.33～18.9 h。沙庫巴曲纈沙坦主要經(jīng)尿液排泄。沙庫巴曲纈沙坦對CYP酶基本沒有影響，一般不與經(jīng)過CYP酶代謝的藥物發(fā)生藥物相互作用。主要藥效學(xué)指標(biāo)（cGMP、血漿腎素和血管緊張素Ⅱ）均在給藥后4 h升高。沙庫巴曲纈沙坦可以顯著降低心力衰竭患者的NT-proBNP水平。

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