高燕，梁堃，欒明亞，張艦心，徐寧，劉娜娜，張曉蘋，尚葛礎(chǔ)，劉科衛(wèi)

心力衰竭（heart failure，HF）是老年人死亡的主要原因，由于人口增長(zhǎng)和老齡化，HF患者的數(shù)量持續(xù)上升［1］?？刂迫萘砍?fù)荷在HF治療中舉足輕重，選擇性血管升壓素2受體拮抗劑托伐普坦是一種新型利尿劑，可增加尿量、減輕容量負(fù)荷、提高血鈉水平、改善呼吸困難及急慢性充血性HF患者的癥狀。住院后早期使用托伐普坦可以縮短住院時(shí)間，出院后持續(xù)使用可以推遲HF患者再次入院的時(shí)間，在老年患者和年輕患者中均有較好療效，但對(duì)全因死亡的影響仍存在爭(zhēng)議［2-4］。2018年《心力衰竭容量管理中國(guó)專家建議》［5］推薦托伐普坦的常用劑量為7.5～15.0 mg/d，有文獻(xiàn)報(bào)道在老年HF患者中長(zhǎng)期應(yīng)用≤7.5 mg/d劑量的托伐普坦可以降低HF再入院率［6］。但7.5 mg/d和15.0 mg/d的托伐普坦對(duì)老年HF患者全因死亡和心血管結(jié)局的影響仍不清楚。因此，本研究旨在探討這兩種劑量的托伐普坦與高齡老年慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為回顧性隊(duì)列研究，選取2016年2月至2022年2月于中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院保健病房進(jìn)行治療，且應(yīng)用了托伐普坦的高齡（年齡≥80歲）老年CHF患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)國(guó)際疾病分類（international classification of diseases，ICD）-10編碼I50（HF），出院診斷或門診診斷包括：HF、心功能不全、紐約心臟協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)［7］；（2）年齡≥80歲；（3）每次住院托伐普坦治療持續(xù)時(shí)間≥7 d，其中住院次數(shù)≥2次的托伐普坦應(yīng)用時(shí)間為多次應(yīng)用的累加時(shí)間；（4）截止到2022-02-28有完整的終點(diǎn)事件記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：有惡性腫瘤病史。本研究經(jīng)中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)〔2022科研倫理審第（29）號(hào)〕，免除知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過數(shù)字病歷系統(tǒng)收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量、合并疾病、合并用藥、用藥前后的血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）與肌酐（creatinine，Cr）、估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）〔 采 用Cockcroft-Gault（C-G）公式計(jì)算〕［8］、血清N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、肌鈣蛋白I（cTnI）、血鈉、血鉀水平。合并疾病包括冠心病〔穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病（SCAD）、急性冠脈綜合征（ACS）〕、NYHA心功能分級(jí)、高血壓、糖尿病、慢性腎臟?。–KD）；合并用藥（患者開始服用托伐普坦時(shí)同時(shí)應(yīng)用的藥物）包括硝酸酯類、抗血小板藥物、β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑）、鈣通道阻滯劑、曲美他嗪，利尿劑包括呋塞米或氫氯噻嗪片，靜脈利尿劑呋塞米或托拉塞米。收集患者開始服用托伐普坦前（7 d內(nèi)）及用藥7 d后的24 h尿量、肝腎功能、NT-proBNP、cTnI及血鈉、血鉀水平。收集患者服藥前1周～3個(gè)月內(nèi)心臟超聲結(jié)果，如進(jìn)行多次檢查，記錄最近一次的檢查結(jié)果，統(tǒng)計(jì)左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室后壁厚度及左心房?jī)?nèi)徑數(shù)值。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)由兩位經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員獨(dú)立完成，并進(jìn)行交叉核對(duì)。對(duì)托伐普坦服用時(shí)間及終點(diǎn)事件等關(guān)鍵信息進(jìn)行重復(fù)核實(shí)確認(rèn)。

1.2.2 分組 根據(jù)托伐普坦服用劑量分為7.5 mg/d組和15.0 mg/d組。研究顯示，血清白蛋白（albumin，ALB）＜35 g/L是HF患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素［9］；NT-pro BNP 1 800 ng/L是年齡＞75歲急性失代償性CHF的診斷切點(diǎn)［7］，eGFR＜45 ml·min-1·（1.73 m2）-1HF的患者不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加，eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1時(shí)，HF患者不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加的同時(shí)應(yīng)用其他抗HF藥物的安全風(fēng)險(xiǎn)增加［10］。因此，本研究以ALB 35 g/L，NT-proBNP 1 800 ng/L，eGFR＜30、30～45 及＞45 ml·min-1·（1.73 m2）-1為切點(diǎn)進(jìn)行亞組分析。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) CHF診斷參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》［7］標(biāo)準(zhǔn)，患者有HF的癥狀和/或體征，伴有 B型利尿鈉肽（BNP）＞35 ng/L和/或NT-proBNP＞125 ng/L，并符合以下至少1條：（1）左心室肥厚和/或左心房擴(kuò)大；（2）心臟舒張功能異常。合并疾病高血壓、糖尿病及CKD的診斷依據(jù)患者電子病歷系統(tǒng)中記錄的入院或出院診斷。

1.2.4 隨訪和終點(diǎn)事件 以觀察對(duì)象自2016-02-01起首次服用托伐普坦的時(shí)間為隨訪起點(diǎn)，停用托伐普坦的時(shí)間為服藥的截止時(shí)間，反復(fù)多次住院的患者，托伐普坦服用時(shí)間累加計(jì)入總服藥時(shí)間。以全因死亡、心血管死亡出現(xiàn)或隨訪結(jié)束（2022-02-28）為隨訪終點(diǎn)。終點(diǎn)事件依據(jù)患者的住院信息或致電醫(yī)生獲取。主要終點(diǎn)事件為隨訪期內(nèi)的全因死亡；次要終點(diǎn)為心血管死亡，指由心血管疾病導(dǎo)致的死亡。心血管疾病包括缺血性心臟病、心臟性猝死、心肌梗死、HF、心臟瓣膜疾病、心律失常、缺血性腦卒中及外周血管疾病。

1.2.5 有效性及安全性評(píng)價(jià) 有效性評(píng)價(jià)：托伐普坦應(yīng)用前后24 h尿量，用藥7 d復(fù)查NT-proBNP和cTnI（因該組患者高齡，＞40%的患者不能準(zhǔn)確表述用藥前后胸悶、憋氣等癥狀緩解情況，因此只納入客觀指標(biāo)評(píng)價(jià)有效性）。安全性評(píng)價(jià)：應(yīng)用托伐普坦前后的肝腎功能及電解質(zhì)變化，包括服用托伐普坦7 d的肝腎功能指標(biāo)及電解質(zhì)變化，如果用藥7 d后缺乏肝功能數(shù)據(jù)，則納入1個(gè)月內(nèi)復(fù)查的肝功能數(shù)據(jù)［11］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用風(fēng)銳統(tǒng)計(jì)軟件1.5進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法（預(yù)測(cè)頻數(shù)小于5）。缺失數(shù)據(jù)依據(jù)隨機(jī)缺失、變量類型不同來處理，對(duì)連續(xù)型變量，服從正態(tài)分布的用分層均值替代缺失值，如體質(zhì)量，按照男女不同均值替代缺失值；對(duì)偏態(tài)分布的連續(xù)型變量如cTnI、NT-proBNP和肝功能指標(biāo)采用中位數(shù)填補(bǔ)法?；€水平和治療后的肝腎功能指標(biāo)、NT-proBNP、cTnI及電解質(zhì)變化比較，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用配對(duì)t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用符號(hào)秩和檢驗(yàn)。繪制兩組患者全因死亡和心血管死亡的Kaplan-Meier生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗(yàn)。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析探討托伐普坦7.5 mg/d和15.0 mg/d與患者全因死亡及心血管死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。進(jìn)一步根據(jù)年齡、ALB、NT-proBNP及eGFR分層進(jìn)行亞組分析，計(jì)算各分層全因死亡及心血管死亡的HR值（95%CI），交互檢驗(yàn)采用似然比檢驗(yàn)。以P＜0.05（雙側(cè)檢驗(yàn)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 本研究選取高齡（≥80歲）HF患者754例，排除惡性腫瘤56例，托伐普坦服用時(shí)間＜7 d 共461例，失訪病例25例，最終納入212例?；颊咂骄挲g（91.1±4.1）歲，男207例（97.6%），女5例（2.4%），托伐普坦7.5 mg/d組112例，托伐普坦15 mg/d組100例。兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量、NYHA心功能分級(jí)、LVEF、左心室后壁厚度、左心房?jī)?nèi)徑、合并冠心病、高血壓、糖尿病、CKD，合并用藥硝酸酯類藥物、抗血小板藥物、β受體阻滯劑、RAS抑制劑、鈣通道阻滯劑、曲美他嗪及口服和靜脈用利尿劑比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者托伐普坦的應(yīng)用中位時(shí)間為99.0（39.5，321.8）d，165例（77.8%）患者服藥時(shí)間超過30 d，隨訪中位時(shí)間為374.5（155.5，940.5）d，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。15.0 mg/d組用藥前24 h尿量低于7.5 mg/d組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between two groups of patients

2.2 兩組患者應(yīng)用托伐普坦治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 兩組患者基線BUN、Cr、eGFR、NT-proBNP、cTnI、血鈉、血鉀、ALT、AST、堿性磷酸酶（AKP）、γ-GT、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、間接膽紅素（IBIL）水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），15.0 mg/d組基線24 h尿量低于7.5 mg/d組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者所有指標(biāo)治療后水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療前后血鉀、ALT、AST、AKP、γ-GT、TBIL、DBIL、IBIL水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；托伐普坦7.5 mg/d組血鈉、24 h尿量較基線水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；托伐普坦15.0 mg/d組BUN、Cr、血鈉、24 h尿量較基線水平升高，eGFR、NT-proBNP較基線水平較基線水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者托伐普坦治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 2 Comparison of laboratory indices before and after tolvaptan treatment in two groups

2.3 兩組患者終點(diǎn)事件Kaplan-Meier生存曲線 212例入選患者的隨訪時(shí)間為374.5（155.5，940.5）d，托伐普坦療程時(shí)間為99.0（39.5，321.8）d，共發(fā)生全因死亡124例（58.5%），其中托伐普坦7.5 mg/d組59例（52.7%），托伐普坦15.0 mg/d組65例（65.0%），托伐普坦15.0 mg/d組HF患者的全因死亡率高于7.5 mg/d組（P=0.004 3，圖1A）。心血管死亡54例（25.5%）例，其中托伐普坦15.0 mg/d組心血管死亡33例（33.0%），高于7.5 mg/d組21例（18.8%）（P=0.001 2，圖1B）。

圖1 兩組患者全因死亡和心血管死亡的Kaplan-Meier生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curves for all-cause death and cardiovascular death in two groups of patients

2.4 不同劑量托伐普坦與高齡老年CHF患者終點(diǎn)事件的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型 以入組患者隨訪結(jié)束時(shí)是否有全因死亡為因變量（賦值：否=0，是=1），以托伐普坦分組為自變量（賦值：7.5 mg/d組=0，15.0 mg/d組=1），以年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、NYHA心功能分級(jí)（賦值：Ⅱ級(jí)=0，Ⅲ級(jí)=1，Ⅳ級(jí)=2）、CKD（賦值：否=0，是=1）、高血壓（賦值：否=0，是=1）、糖尿?。ㄙx值：否=0，是=1）、冠心?。ㄙx值：否=0，SCAD=1，ACS=2）、β受體阻滯劑應(yīng)用（賦值：否=0，是=1）、是否使用RAS抑制劑（賦值：否=0，是=1）、是否應(yīng)用口服利尿劑（賦值：未用=0，口服呋塞米=1，螺內(nèi)酯=2，同時(shí)口服呋塞米+螺內(nèi)酯=3）、ALB（賦值：實(shí)測(cè)值）、lgNT-proBNP（賦值：實(shí)測(cè)值）、eGFR（賦值：實(shí)際計(jì)算值）為調(diào)整變量，分別進(jìn)行單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析。單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，與托伐普坦7.5 mg/d組相比，托伐普坦15.0 mg/d組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加（P＜0.05）；NYHA Ⅳ級(jí)、應(yīng)用RAS抑制劑、ALB、口服呋塞米、同時(shí)口服呋塞米+螺內(nèi)酯、lgNTproBNP是患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響因素（P＜0.05）。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，與托伐普坦7.5 mg/d組相比，托伐普坦15.0 mg/d組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加（P＜0.05）；與NYHA Ⅱ級(jí)相比，NYHA Ⅳ級(jí)患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加（P＜0.05）；口服呋塞米、同時(shí)口服呋塞米+螺內(nèi)酯，患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加（P＜0.05）；隨著ALB升高患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低（P＜0.05），見表3。因BUN、Cr與eGFR存在共線性，只納入eGFR分析，CKD的診斷依據(jù)病歷中的出院診斷，不是依據(jù)eGFR診斷，此處同時(shí)納入分析。

表3 兩種劑量托伐普坦與高齡老年HF患者全因死亡的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 3 Cox risk regression analysis of two doses of tolvaptan and allcause mortality in elderly patients with heart failure

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型結(jié)果顯示，模型1校正年齡后，與托伐普坦7.5 mg/d組比較，15.0 mg/d組全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加0.73倍〔HR=1.73，95%CI（1.19，2.50）〕和1.50倍〔HR=2.50，95%CI（1.41，4.45）〕；模型2進(jìn)一步校正高血壓、冠心病、NYHA心功能分級(jí)、CKD、糖尿病，托伐普坦15.0 mg/d組全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是7.5 mg/d組的1.76倍〔HR=1.76，95%CI（1.22，2.60）〕和2.75倍〔HR=2.75，95%CI（1.52，4.96）〕。模型3在模型2基礎(chǔ)上校正了eGFR、ALB、NT-pro BNP和口服利尿劑使用，15 mg/d組全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.03倍〔HR=2.03，95%CI（1.34，2.99）〕和1.51倍〔HR=2.51，95%CI（1.40，4.50）〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

2.5 兩種劑量托伐普坦與高齡老年HF患者終點(diǎn)事件的亞組及交互作用分析 全因死亡Cox亞組回歸分析以入組患者隨訪結(jié)束時(shí)是否有全因死亡為因變量（賦值：否=0，是=1），心血管死亡Cox亞組回歸分析以隨訪結(jié)束時(shí)是否發(fā)生心血管死亡為因變量（賦值：否=0，是=1），自變量及調(diào)整變量的選擇及賦值同表4 Cox回歸模型。按年齡（＜90歲，≥90歲）、ALB（＜35 g/L，≥ 35 g/L）、NT-proBNP（＜1 800 ng/L，≥ 1 800 ng/L） 及 eGFR〔＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1，30～45 ml·min-1·（1.73 m2）-1，＞45 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，在兩組不同年齡、不同ALB 水平，以及 eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1組和NT-proBNP≥1 800 ng/L組，托伐普坦15.0 mg/d組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)始終高于7.5 mg/d組（P＜0.05）（圖2）。而在年齡≥90歲及ALB＜35 g/L的人群中，托伐普坦15.0 mg/d組心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)高于7.5 mg/d組（P＜0.05）（圖3）。兩種劑量托伐普坦與年齡、eGFR、ALB及NT-proBNP對(duì)HF患者全因死亡和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)均不存在交互作用（P＞0.05，圖2、3）。

表4 兩種劑量托伐普坦對(duì)全因死亡和心血管死亡事件影響的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型Table 4 Cox proportional risk regression models for the effect of two doses of tolvaptan on all-cause mortality and cardiovascular mortality

圖2 兩種劑量托伐普坦與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的Cox回歸亞組分析Figure 2 Subgroup analysis of the association between two doses of tolvaptan and the risk of all-cause mortality by Cox regression analysis

圖3 兩種劑量托伐普坦與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的Cox回歸亞組析Figure 3 Subgroup analysis of the association between two doses of tolvaptan and the risk of cardiovascular death by Cox regression analysis

3 討論

HF是一組由心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常引起的臨床綜合征，隨著我國(guó)人口老齡化加劇及心血管診療技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，冠心病、高血壓等心臟疾病患者生存期延長(zhǎng)，導(dǎo)致我國(guó)HF患病率呈持續(xù)升高趨勢(shì)［12］。China-HF研究［13］顯示，住院HF患者的病死率為4.1%。但HF的5年死亡率仍然超過50%，高齡老年HF患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，而利尿劑是有液體潴留的HF患者標(biāo)準(zhǔn)治療中必不可少的藥物，托伐普坦是一種新型口服利尿劑，選擇性地與集合管血管升壓素Ⅱ型受體（AVP-V2）結(jié)合，使水通道蛋白2從集合管頂端膜脫落，阻斷血管升壓素（AVP）重吸收水的作用，增加自由水的排泄，減輕心臟前負(fù)荷和心肌耗氧量［14］。

在 EVEREST研 究［15］、TACTICS-HF研 究［16］和SECRET試驗(yàn)［17］中，托伐普坦均能有效減輕急性HF患者的容量負(fù)荷、改善低鈉血癥，但對(duì)急性HF長(zhǎng)期死亡率的影響仍存在爭(zhēng)議［18］。而在CHF中開展的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用托伐普坦可以提高患者的無(wú)住院生存率，降低心血管死亡或HF相關(guān)的再入院［19］。SMILE研究的事后分析也發(fā)現(xiàn)HF患者長(zhǎng)期應(yīng)用托伐普坦治療具有良好的臨床效果和安全性，在那些對(duì)托伐普坦治療反應(yīng)性好（血鈉濃度提高和24 h尿量增加）的患者中，全因死亡率明顯降低，而該研究人群中有43.6%患者托伐普坦應(yīng)用時(shí)間超過兩周，48.6%患者年齡大于80歲，提示臨床在部分高齡患者中長(zhǎng)期應(yīng)用托伐普坦也會(huì)帶來獲益［20］。進(jìn)一步分析托伐普坦在上述研究中對(duì)全因死亡率影響的差異，考慮與其使用劑量相關(guān)，在TACTICS-HF和SECRET試驗(yàn)中，托伐普坦的給藥劑量多為30 mg/d，顯著高于SMILE等研究中7.5 ～15 mg/d的用量［21］。

本研究納入于本院保健科住院的高齡老年HF患者212例，中位隨訪時(shí)間374.5 d，探討了7.5 mg/d和15.0 mg/d兩種劑量托伐普坦對(duì)老年HF患者預(yù)后的影響。結(jié)果顯示：（1）15.0 mg/d和7.5 mg/d兩組患者年齡、合并疾病、基線LVEF值及合并用藥等基線數(shù)據(jù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但15.0 mg/d組服藥前24 h尿量低于7.5 mg/d組，這可能影響了臨床對(duì)托伐普坦起始劑量的選擇，入組患者在應(yīng)用托伐普坦前有近50%使用了口服或靜脈利尿劑，使用袢利尿劑后尿量仍偏低者臨床醫(yī)生更傾向于給患者處方15.0 mg/d的托伐普坦。兩組患者服用托伐普坦的中位時(shí)間為99.0 d，有165例（77.8%）患者服用時(shí)間≥30 d，僅有9.4%的患者服藥時(shí)間＜14 d，這也符合既往研究對(duì)托伐普坦長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)間的界定［20］。（2）兩組患者7 d后24 h尿量及血鈉水平與基線水平比較均顯著增加，15.0 mg/d組7 d的BUN和Cr均較基線水平升高，而7.5 mg/d組對(duì)BUN和Cr水平影響較小，但兩組治療前后eGFR水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩種治療劑量均未增加肝功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，。提示臨床在高齡老年患者中，7.5 ～15.0 mg/d的劑量不會(huì)增加HF患者肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致［9］。（3）在校正了年齡、合并疾病、合并用藥及基線腎功能、ALB及NT-proBNP水平后，托伐普坦15.0 mg/d組的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)高于7.5 mg/d組；提示臨床應(yīng)對(duì)高齡的老年HF患者托伐普坦7.5 mg/d同樣可以改善容量負(fù)荷，但對(duì)Cr和BUN的影響更小一些，對(duì)全因死亡和心血管死亡顯示出更低的風(fēng)險(xiǎn)。該組患者CKD的診斷是依據(jù)病歷中出院診斷確定的，根據(jù)eGFR的水平，顯然臨床CKD的診斷是不足的，提示臨床重視CKD的診斷，尤其是HF合并CKD的診斷。兩組患者基線腎功能及合并CKD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與樣本量偏小及CKD的臨床診斷存在誤差有關(guān)。但兩組患者eGFR基線水平及治療后水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng) eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1時(shí)，15.0 mg/d 組全因死亡及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于7.5 mg/d組，提示在高齡老年HF患者中，合并CKD4期及以上的患者托伐普坦應(yīng)首選7.5 mg/d，減輕容量負(fù)荷的作用與15.0 mg/d相當(dāng)，但相比15.0 mg/d能顯著降低全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。

ALB水平影響髓袢利尿劑的作用，且與HF患者預(yù)后相關(guān)［10］，本研究也發(fā)現(xiàn)ALB水平的升高是HF預(yù)后的保護(hù)因素，交互作用分析顯示，ALB水平與托伐普坦對(duì)結(jié)局的影響不存在交互作用。分層分析發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP≥1 800 ng/L時(shí)，15.0 mg/d組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著高于7.5 mg/d組，而這組患者臨床癥狀顯著，髓袢利尿劑的應(yīng)用比例高，為達(dá)到更好的利尿效果，臨床上更容易選擇處方15 mg/d的劑量。在日本的一項(xiàng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，托伐普坦在HF中的處方率由2011年的3.2%升至2018年的39%，同時(shí)合并髓袢利尿劑≥80 mg的處方率下降，而劑量＜40 mg的髓袢利尿劑處方率上升，這與應(yīng)用托伐普坦時(shí)聯(lián)用大劑量髓袢利尿劑會(huì)增加不良終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［21-22］。本研究發(fā)現(xiàn)同時(shí)應(yīng)用呋塞米的患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是沒用服用其他口服利尿劑患者的2.27倍〔HR=2.27，95%CI（1.08，4.76）〕。提示臨床對(duì)高齡HF患者在應(yīng)用托伐普坦時(shí)聯(lián)用髓袢利尿劑的劑量應(yīng)該降低。

本研究存在一定的局限性，首先，該研究是回顧性隊(duì)列研究，信息采集源于電子病歷系統(tǒng)，可能有部分潛在的混雜因素；其次，因研究始于2016年，近幾年在HF治療中取得滿意效果的沙庫(kù)巴曲纈沙坦和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑的應(yīng)用未做統(tǒng)計(jì)；該研究結(jié)果僅適用于本組高齡老年CHF患者，能否外推到其他年齡段人群，需進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究探討了兩種常用劑量的托伐普坦對(duì)高齡老年CHF患者中預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與7.5 mg/d比較，托伐普坦15.0 mg/d增加了高齡老年CHF患者的全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，提示臨床上針對(duì)高齡CHF患者，首選7.5 mg/d組托伐普坦，且長(zhǎng)期應(yīng)用安全性好。下一步研究擬擴(kuò)大樣本量，增加未用托伐普坦的對(duì)照組，探討其對(duì)HF預(yù)后的影響。

作者貢獻(xiàn)：高燕、劉科衛(wèi)負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思、研究的設(shè)計(jì)與可行性分析；梁堃、欒明亞負(fù)責(zé)研究的實(shí)施；欒明亞、張艦心、徐寧、劉娜娜負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集；張曉蘋、尚葛礎(chǔ)負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；高燕負(fù)責(zé)結(jié)果的分析與解釋、論文撰寫；劉科衛(wèi)負(fù)責(zé)論文修訂、文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

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