宋平安，陳曉亮，姚遠，高瑾，楊洋，崔洪春，張毅

肺癌是全球常見的惡性腫瘤之一，每年新發(fā)病例約為210萬例，死亡病例約為177萬例［1］。中國的流行病學數(shù)據(jù)顯示每年約有81.5萬例新發(fā)病例和71.5萬例死亡病例［2］。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見的類型，約占所有肺癌的85%［3］。因此，中國每年新增的NSCLC患者約有69.3萬。近年來晚期NSCLC治療領域取得了突破性的研究進展。既往預后相對較差的驅動基因陰性的晚期NSCLC患者中以程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑為代表的免疫治療取得了明顯和持久的療效，目前晚期NSCLC患者的5年生存率已經(jīng)從5%提高到了20%［4］。盡管如此，晚期NSCLC患者的整體預后仍然較差，需要深入探索提高患者預后的治療方法。

臨床實踐中NSCLC診斷的起始年齡通常在70歲左右［5］。由于多數(shù)臨床試驗設定了嚴格的年齡篩選標準（通常為＜75歲），75歲及以上的患者參與臨床研究的比例＜10%［6］。因此，老年晚期NSCLC患者的治療可以參考的臨床研究結果非常有限。而老年患者被大部分臨床研究排除的原因可能在于以下幾點：較大的年齡、較差的東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體質狀態(tài)評分、認知能力障礙、伴隨了較多的合并疾病和不能接受毒副作用較大的治療方案等［7］。以上因素成為限制老年患者參加臨床研究的客觀原因。PD-1抑制劑單藥或聯(lián)合化療目前已經(jīng)成為晚期NSCLC患者一線或二線的標準治療方案［8］。晚期NSCLC患者應用PD-1抑制劑單藥治療的中位無進展生存期（progression free survival，PFS）為3～6個月，中位總生存期（overall survival，OS）為 10～15個月［9］。以上研究納入的大部分是年輕患者。在KEYNOTE-010研究中，接受帕博利珠單抗治療的690例晚期NSCLC患者的中位年齡為63歲［10］。在CheckMate-057研究中，接受納武利尤單抗治療的292例非鱗狀NSCLC患者的中位年齡為61歲，在CheckMate-017研究中，接受納武利尤單抗治療的135例鱗狀NSCLC患者的中位年齡為62歲［11-12］。目前在晚期NSCLC患者中PD-1抑制劑單藥治療的研究主要集中在年齡相對較小的患者中，對于65歲以上的老年晚期NSCLC患者PD-1抑制劑的療效及安全性數(shù)據(jù)尚且缺乏。

此外，目前PD-1抑制劑單藥在臨床實踐中主要的困境在于有效率偏低，尤其是在細胞程序性死亡-配體1（PD-L1）的聯(lián)合陽性分數(shù)（CPS）表達＜50%的患者中客觀緩解率（objective response rate，ORR）＜20%［13］。有必要探討基線臨床資料和藥物的療效及患者預后之間的關聯(lián)性，從而進一步篩選PD-1抑制劑的潛在獲益人群。

因此，本研究旨在探討真實世界中PD-1抑制劑單藥在老年晚期NSCLC患者中的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2018年10月至2021年11月在甘肅中醫(yī)藥大學第四附屬醫(yī)院胸外科和腫瘤科接受PD-1抑制劑單藥治療的晚期NSCLC患者為研究對象。納入標準：（1）年齡≥65歲；（2）病理學檢查確診為NSCLC且病理分期為Ⅲb或Ⅳ期；（3）ECOG體質狀態(tài)評分為0～2分；（4）患者既往接受系統(tǒng)治療后接受了PD-1抑制劑單藥治療；（5）根據(jù)實體瘤免疫治療療效評價標準（irRESIST）［14］，至少有1個可測量的靶病灶。排除標準：（1）有自身免疫性疾病史或正在接受類固醇或者其他免疫抑制藥物治療；（2）伴隨了另一種腫瘤疾病或合并可能影響患者生命的嚴重疾??；（3）一般信息及診療信息大量缺失，無療效評估數(shù)據(jù)。

最終納入63例老年晚期NSCLC患者。本研究得到甘肅中醫(yī)藥大學第四附屬醫(yī)院倫理委員會批準（倫理批號：KY-2021036），入組患者均簽署了知情同意書。

1.2 研究方法 本研究采用在中國獲批上市的PD-1抑制劑，包括了卡瑞利珠單抗（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），信迪利單抗〔信達生物制藥（蘇州）有限公司〕和帕博利珠單抗〔默沙東（中國）有限公司〕。3種藥物均采用200 mg靜脈滴注，第1天靜脈滴注持續(xù)時間0.5 h以上，每3周為1個治療周期，直至患者出現(xiàn)疾病進展或無法耐受的毒副作用。

患者在接受PD-1抑制劑治療過程中最佳的療效根據(jù)irRECIST確定。接受治療前以及治療后每兩個周期用CT或MRI對患者接受治療的靶病灶進行療效評估，部分患者也可以跟進實際情況按需進行療效評估。任一條毒副作用通過不良事件的通用術語標準（CTCAE）5.0版［15］進行毒副作用的評價，記錄每例患者治療過程中出現(xiàn)的最大級別的毒副作用。

每個月通過電話溝通的方式對納入的患者進行隨訪，記錄患者接受PD-1抑制劑單藥治療后的后續(xù)藥物治療情況，重點隨訪患者的生存狀態(tài)，記錄患者出現(xiàn)死亡事件的具體日期。本研究最后一次隨訪時間為2022-03-15。

1.3 觀察指標 本研究評價指標包括患者的基線臨床資料〔包括性別、年齡、ECOG體質狀態(tài)評分、病理學分期、吸煙史（吸煙史定義為患者目前正在吸煙或過去曾吸煙）、組織學類型、PD-1抑制劑治療線數(shù)、轉移病灶數(shù)目、靶向藥物治療史、PD-1抑制劑類型〕、ORR、疾病控制率（disease control rate，DCR）、PFS、OS和毒副作用。ORR和DCR根據(jù)每個患者治療過程中最佳的療效反應進行評估。

1.4 相關定義 ORR定義為：最佳療效為完全緩解（CR）與部分緩解（PR）患者在老年晚期NSCLC患者中的比例。DCR定義為：最佳療效為CR與PR患者在疾病穩(wěn)定患者中的比例。PFS定義為：患者開始接受PD-1抑制劑單藥治療的日期到患者出現(xiàn)疾病進展或者死亡的日期。OS定義為：患者開始接受PD-1抑制劑單藥治療的日期到因任何原因導致死亡的日期。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示；計數(shù)資料以相對數(shù)表示。采用Stata 14.0軟件繪制患者的PFS和OS的Kaplan-Meier曲線，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗。老年晚期NSCLC患者接受PD-1抑制劑單藥治療后PFS的影響因素分析采用單因素、多因素Cox比例風險回歸分析，將單因素Cox比例風險回歸分析結果中P＜0.1的因素納入多因素Cox比例風險回歸分析中。研究最后一次隨訪日期時尚未出現(xiàn)疾病進展或死亡的，則按照刪失數(shù)據(jù)進行處理。安全性分析中采用頻數(shù)資料展示毒副作用的發(fā)生率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 老年晚期NSCLC患者的基線臨床資料 最終納入63例患者，其中男41例（65.1%）、女22例（34.9%），中位年齡71.0（65.0，89.0）歲，ECOG體質狀態(tài)評分0～1分34例（54.0%）、2分29例（46.0%），病理學分期Ⅲb期7例（11.1%）、Ⅳ期56例（88.9%），有吸煙史37例（58.7%），組織學類型腺癌34例（54.0%）、鱗癌29例（46.0%），PD-1抑制劑治療線數(shù)二線11例（17.5%）、三線及以上52例（82.5%），轉移病灶數(shù)目≤3個41例（65.1%）、＞3個22例（34.9%），有靶向藥物治療史30例（47.6%），PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗25例（39.7%）、信迪利單抗23例（36.5%）、帕博利珠單抗15例（23.8%）。

2.2 PD-1抑制劑的療效 63例患者中無CR者，14例患者表現(xiàn)為PR，21例患者疾病穩(wěn)定，28例患者疾病進展。ORR為22.2%（14/63），DCR為66.7%（14/21）。63例患者接受治療后靶病灶的變化情況見圖1。

圖1 接受PD-1抑制劑治療的63例老年晚期NSCLC患者的靶病灶變化瀑布圖Figure 1 Waterfall plot for the best percentage change in target lesion size of the 63 elderly patients with non-small cell lung cancer who received PD-1 inhibitors

2.3 老年晚期NSCLC患者的預后 63例患者的中位隨訪持續(xù)時間為10.5（5.0，26.0）個月。在隨訪日期截止時共有46例患者出現(xiàn)了疾病進展或死亡事件，PFS的成熟度為73.0%?；颊叩闹形籔FS為3.3（2.0，4.6）個月，6個月和12個月的PFS率分別為34.7%和26.5%。有9例患者PFS超過12個月，PFS生存期曲線見圖2。

圖2 63例接受PD-1抑制劑單藥治療的老年晚期NSCLC患者的無進展生存期曲線Figure 2 The progression-free survival curve of the 63 elderly patients with advanced non-small cell lung cancer who received PD-1 inhibitors

在隨訪日期截止時共有42例患者出現(xiàn)了死亡事件，OS的成熟度為66.7%，中位OS率為10.2（6.1，14.3）個月，12個月和24個月的OS分別為48.0%和27.4%。有8例患者OS超過20個月，OS生存曲線見圖3。

圖3 63例接受PD-1抑制劑單藥治療的老年晚期NSCLC患者的總生存期曲線Figure 3 The overall survival curve of the 63 elderly patients with advanced non-small cell lung cancer who received PD-1 inhibitors

2.4 老年晚期NSCLC患者接受PD-1抑制劑治療后PFS影響因素的Cox比例風險回歸分析 以患者PFS為因變量（賦值：實測值），以患者年齡（賦值：0=≥71歲，1=＜71歲）、性別（賦值：0=女性，1=男性）、ECOG體質狀態(tài)評分（賦值：0=2分，1=0～1分）、病理學分期（賦值：0=Ⅳ期，1=Ⅲb期）、吸煙史（賦值：0=無，1=有）、組織學類型（賦值：0=鱗癌，1=腺癌）、PD-1抑制劑治療線數(shù)（賦值：0=三線及以上，1=二線）、轉移病灶數(shù)目（賦值：0=＞3，1=≤3）、靶向藥物治療史（賦值：0=無，1=有）為自變量進行單因素Cox比例風險回歸分析，結果表明ECOG體質狀態(tài)評分和轉移病灶數(shù)目是老年晚期NSCLC患者接受PD-1抑制劑后PFS的影響因素（P＜0.05），見表1。以ECOG體質狀態(tài)評分和轉移灶數(shù)目為自變量，以老年晚期NSCLC患者接受PD-1抑制劑后PFS為因變量納入多因素Cox比例風險回歸模型進行校正，結果表明，ECOG體質狀態(tài)評分和轉移病灶數(shù)目是老年晚期NSCLC患者接受PD-1抑制劑治療后PFS的影響因素（P＜0.05），見表2。

表1 接受PD-1抑制劑治療的老年晚期NSCLC患者的PFS的單因素Cox比例風險回歸分析Table 1 Univariate Cox proportional hazards regression analysis of PFS in elderly patients with advanced NSCLC treated with PD-1 inhibitors

表2 接受PD-1抑制劑治療的老年晚期NSCLC患者的PFS的多因素Cox比例風險回歸分析Table 2 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of PFS in elderly patients with advanced NSCLC treated with PD-1 inhibitors

2.5 63例接受PD-1抑制劑治療的老年晚期NSCLC患者的毒副作用情況 在接受PD-1抑制劑單藥治療過程中，一共73.0%（46/63）的患者出現(xiàn)不同級別的毒副作用，3級以上毒副作用發(fā)生率為14.3%（9/63）。其中有1例患者由于免疫相關性肺癌出現(xiàn)死亡。

常見的毒副作用類型包括乏力（23.8%，15/63）、腹瀉（19.1%，12/63）、皮疹（15.9%，10/63）、肝功能異常（14.3%，9/63）、惡心嘔吐（14.3%，9/63）、反應性皮膚毛細血管內皮增生（7.9%，5/63）、肺炎（7.9%，5/63）、發(fā)熱（6.3%，4/63）和口腔炎（3.2%，2/63）。3級以上的毒副作用有肝功能異常（6.3%，4/63）、腹瀉（4.8%，3/63）、乏力（3.2%，2/63）、惡心嘔吐（1.6%，1/63）和肺炎（1.6%，1/63）?？傮w毒副作用安全可控。

3 討論

本研究不僅提供了真實世界中老年晚期NSCLC患者接受PD-1抑制劑單藥治療的療效和安全性數(shù)據(jù)，而且對接受PD-1抑制劑單藥治療的患者PFS影響因素進行了分析，結果提示ECOG體質狀態(tài)評分和轉移病灶數(shù)目是PD-1抑制劑單藥治療PFS的影響因素。研究結果為老年晚期NSCLC患者在臨床實踐中的藥物選擇提供了參考數(shù)據(jù)。

近年來中國肺癌的發(fā)病率一直處于上升趨勢，目前每年新發(fā)病例已經(jīng)達到81.5萬例，其中老年肺癌患者同樣逐年增多［2］。然而年齡增大伴隨的體脂率下降、肝腎功能衰退等身體狀態(tài)的變化也會影響免疫治療藥物的吸收、代謝和排泄過程。大部分臨床研究都把老年患者排除在研究之外，目前老年晚期NSCLC患者中可參考的臨床數(shù)據(jù)較少［7］。老年晚期NSCLC患者在臨床實踐中迫切需要有效且安全的治療方案從而進一步延長患者生存期。

本研究納入的63例患者中接受二線PD-1抑制劑治療的患者有11例，其余52例患者接受三線及以上PD-1抑制劑的治療，考慮到目前PD-1抑制劑已經(jīng)獲批作為二線單藥使用，因此，研究中PD-1抑制劑的應用是符合倫理規(guī)范的。63例接受PD-1抑制劑單藥治療的老年晚期NSCLC患者的ORR和DCR分別為22.2%和55.6%，中位PFS為3.3個月。本研究結果顯示的ORR、DCR、PFS與納武利尤單抗二線治療鱗癌和非鱗癌晚期NSCLC的CheckMate-017和CheckMate-057研究結果基本一致［11，16］。而在KEYNOTE-010研究中，帕博利珠單抗二線治療晚期NSCLC的ORR為18%，本研究的結果與之基本一致；中位PFS為3.9個月［10］，略優(yōu)于本研究的中位PFS。分析原因，一方面在于兩個研究中患者年齡上的差異，KEYNOTE-010和本研究中患者的中位年齡分別為63歲和71歲，部分研究結果提示年齡較大一定程度上會伴隨較差的預后［17］。另一方面KEYNOTE-010研究中納入的基本上全是ECOG體質狀態(tài)評分為0～1分的患者，而本研究中有46% ECOG體質狀態(tài)評分為2分的患者。既往的研究中已經(jīng)證實了ECOG體質狀態(tài)評分是晚期NSCLC患者PFS和OS的影響因素［18］。而且本研究的多因素Cox比例風險回歸分析結果也提示了ECOG體質狀態(tài)評分為2分的患者預后顯著較差。還有可能本研究為回顧性研究，和設計嚴謹?shù)蘑笃谘芯肯啾龋仡櫺匝芯恐谢颊吖芾砗突颊咭缽男跃^差，進而也會一定程度上影響患者的預后，這在既往的回顧性研究中也得到了證實［19］。此外GALLI等［20］在意大利老年晚期NSCLC患者中開展了免疫治療的回顧性研究，納入了180例＜70歲和110例≥70歲的晚期NSCLC患者，結果表明70歲以上的NSCLC患者接受免疫治療后ORR約為20%，中位PFS為3.5個月，中位OS為11.3個月，本研究結果與之基本一致。此外，邵佳康等［21］開展了年齡校正查爾森合并癥指數(shù)對老年晚期NSCLC患者接受抗PD1免疫治療的預后影響的回顧性研究，納入了118例≥70歲的接受PD-1抑制劑治療的老年晚期NSCLC患者，結果表明ORR為22.9%，DCR為76.3%，本研究結果與之一致。而該研究的中位PFS為6.1和10.6個月，中位OS為11.7和33.9個月，顯著優(yōu)于本研究結果，可能是該研究中ECOG體質狀態(tài)評分2分的患者相對較少，或納入患者的異質性造成的?？傊陨系难芯拷Y果提示老年晚期NSCLC患者可能從PD-1抑制劑的治療中獲益。

此外，本研究中的Cox比例風險回歸分析結果提示ECOG體質狀態(tài)評分和轉移病灶數(shù)目是影響老年晚期NSCLC患者PD-1抑制劑治療后PFS的獨立風險因素，與既往研究結果基本一致［22］。然而，ECOG體質狀態(tài)評分和轉移病灶數(shù)目能否成為預測老年晚期NSCLC患者PD-1抑制劑治療后PFS的生物標志物尚需要大樣本研究結果進一步驗證。

此外，本研究也對老年晚期NSCLC患者接受PD-1抑制劑治療的安全性做了分析，結果表明不同級別的毒副作用發(fā)生率為73.0%，3級以上毒副作用發(fā)生率為14.3%，總體不良事件安全可控。這與既往研究中晚期NSCLC患者應用PD-1抑制劑單藥治療的安全性事件基本一致［23］。不過需要注意的是，本研究中發(fā)現(xiàn)接受PD-1抑制劑治療的老年晚期NSCLC患者中有9例肝功能出現(xiàn)異常，其中4例表現(xiàn)為3級以上的天冬氨酸氨基轉移酶/丙氨酸氨基轉移酶（AST/ALT）升高，高于KEYNOTE-010研究中肝功能異常的發(fā)生率［10］，可能是由于老年患者通?；A疾病較多，肝腎功能相對較差，從而在接受PD-1抑制劑治療時會出現(xiàn)較多的肝功能異常。老年患者接受PD-1抑制劑單藥治療時安全性基本可控，但尚需要前瞻性臨床研究進一步驗證。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性分析，納入的老年晚期NSCLC患者相對較少，研究結果尚需要在大樣本研究中進行驗證?；仡櫺苑治鲋蠵FS及OS數(shù)據(jù)的成熟度相對較低，患者管理也相對較差，造成了一定偏倚。其次，研究并未對患者的PD-L1表達進行檢測，分析PD-L1表達和PD-1抑制劑療效的關聯(lián)。

綜上所述，本研究初步探討了老年晚期NSCLC患者接受PD-1抑制劑治療的療效和安全性。研究結果為老年晚期NSCLC患者在臨床上使用PD-1抑制劑提供了可以參考的研究數(shù)據(jù)。

作者貢獻：宋平安提出研究思路，負責設計研究方案，論文起草和撰寫等工作，并負責最終版本修訂，對論文負責；陳曉亮、姚遠、高瑾負責研究中受試者的管理，隨訪等工作；楊洋、崔洪春負責數(shù)據(jù)收集、采集和清洗等工作；張毅負責數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析和圖表的繪制等工作。

本文無利益沖突。