于 娟，謝宗玉，陳艾琪，陳 路，劉 浩，馬宜傳

前列腺癌是威脅男性生命健康的惡性腫瘤之一，發(fā)病率全世界范圍內(nèi)排第二[1]，前列腺癌的早期診斷與治療至關(guān)重要，其中多參數(shù)磁共振成像(mp-MRI)檢查的重要性，已得到國內(nèi)外廣泛學(xué)者的驗(yàn)證，對于診斷前列腺臨床顯著性癌有很好的價(jià)值[2-3]。2019年更新的PI-RADS V2.1版本[4]對于MRI的技術(shù)要求是多方位的T2WI成像(T2WI橫軸位、冠狀位和/或矢狀位)；擴(kuò)散加權(quán)成像，ADC圖建議b值范圍0～100 s/mm2、1 000 s/mm2，高b值的1 400 s/mm2也很有必要[5]；以及動態(tài)對比增強(qiáng)MRI。前列腺癌病理應(yīng)用最廣泛的Gleason分級系統(tǒng)，Gleason評分分?jǐn)?shù)直接影響著前列腺癌的預(yù)后，分?jǐn)?shù)越高，惡性程度越高，病人預(yù)后越差[6]。影像組學(xué)是近些年的研究熱點(diǎn)，已有不少研究證明，人工智能通過大量的數(shù)據(jù)分析影像組學(xué)特征，能夠準(zhǔn)確地進(jìn)行影像診斷、治療效果評估以及預(yù)后判斷[7-8]。本文旨在研究mp-MRI基礎(chǔ)上應(yīng)用影像組學(xué)能否準(zhǔn)確預(yù)測前列腺癌Gleason分級，預(yù)測病人預(yù)后?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年6月至2020年7月蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院經(jīng)手術(shù)或穿刺病理證實(shí)的前列腺癌病人資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病人術(shù)前1個(gè)月內(nèi)行3.0T MR檢查；MR圖像清晰有效，且參數(shù)設(shè)置符合PI-RADS V2.1版本技術(shù)要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：病人行MR檢查前已進(jìn)行過前列腺疾病相關(guān)治療；MR圖像質(zhì)量差，無法有效勾畫出病灶進(jìn)行智能分析；病人實(shí)驗(yàn)室檢查前列腺特異性抗原(PSA)值缺失。最終266例前列腺癌病人納入本研究，年齡47～84歲，PSA范圍為0.022～189.630 ng/mL；低危組Gleason評分為1～2級的148例(3+3、3+4分)；高危組Gleason評分為3～5級的118例(4+3、4+5、5+4、5+5分)。采用隨機(jī)分組法將所有病例分為訓(xùn)練組186例和測試組80例，測試集比例為0.3。

1.2 MR掃描方法及技術(shù)參數(shù) 采用PHILIPS ACHIEVA 3.0T TX磁共振成像儀，16通道腹部線圈，Extended MR Work Space后處理站。病人取仰臥位，檢查前適度充盈膀胱。檢查序列符合前列腺PI-RADS v2技術(shù)規(guī)范要求，包括常規(guī)平掃T1WI、高分辨T2WI(TSE序列，TR 4 682 ms，TE 100 ms，層厚4 mm，層間距0，F(xiàn)OV 260 mm×260 mm)、擴(kuò)散加權(quán)成像DWI(b值選擇為0、1 500 s/mm2，選擇EPI序列，TR 3 000 ms，TE 56 ms，層厚4 mm，層間距0，F(xiàn)OV 260 mm×260 mm)，高分辨T2WI、DWI掃描范圍包括整個(gè)精囊腺及前列腺，T2WI序列與DWI序列掃描層面一一對應(yīng)，應(yīng)用后處理軟件得到ADC圖像。

1.3 影像組學(xué)數(shù)據(jù)處理與模型建立 兩名在前列腺疾病MR診斷方面有豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生利用達(dá)爾文科研平臺在高分辨T2WI橫軸位以及ADC圖上分別手動勾畫病灶最大層面的ROI，并對2組間ROI的勾畫差異作一致性檢驗(yàn)。在達(dá)爾文平臺上創(chuàng)建實(shí)驗(yàn)，平臺自動對病灶ROI的特征進(jìn)行提取，對提取的特征數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，測試集比例選擇0.3，將特征數(shù)據(jù)降維，每一維度特征線性拉伸到[1]區(qū)間內(nèi)。最優(yōu)特征篩選個(gè)數(shù)K值選擇100，構(gòu)建支持向量機(jī)模型，在訓(xùn)練組及測試組中繪制ROC曲線，應(yīng)用方差值評估影像組學(xué)特征與Gleason高危組、低危組是否有相關(guān)性，并對模型進(jìn)行5折交叉驗(yàn)證。

國際泌尿病理協(xié)會(ISUP)將前列腺癌Gleason分級劃分為5個(gè)等級。ISUP 1級：Gleason 2～6分；ISUP 2級：Gleason 3+4分、Gleason 4+3分、Gleason 8分、Gleason 9～10分。其中ISUP將Gleason 3+4分、Gleason 4+3分區(qū)分開，前者為低危組，后者為高危組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用受試者工作曲線(ROC)和Delong實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

2 結(jié)果

2.1 影像組學(xué)特征 對266例病人的前列腺癌病灶ROI提取了1 879個(gè)特征(見圖1)；通過模型篩選，保留15個(gè)最重要的影像特征納入實(shí)驗(yàn)，包括T2WI相關(guān)特征5個(gè)、ADC圖相關(guān)特征9個(gè)以及PSA值(見圖2)。

2.2 模型效能 T2WI、ADC圖影像組學(xué)模型在Gleason評分高危組、Gleason評分低危組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，訓(xùn)練組ROC曲線下面積(AUC)為0.753(0.671～0.838)，測試組AUC為0.741(0.572～0.893)，準(zhǔn)確率62.5%(見圖3)。T2WI、ADC圖影像組學(xué)聯(lián)合PSA值在Gleason評分高危組、低危組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，訓(xùn)練組AUC為0.768(0.688～0.870)，測試組AUC為0.752(0.613～0.917)，準(zhǔn)確率72.5%(見圖4)。2組測試組模型進(jìn)行5折交叉驗(yàn)證(見圖5)，2組實(shí)驗(yàn)AUC經(jīng)Delong實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

Gleason分級評分系統(tǒng)是目前臨床應(yīng)用最廣泛的前列腺癌組織學(xué)評價(jià)系統(tǒng)，決定病人的治療方式及預(yù)后評估[9]，Gleason 3+4分與Gleason 4+3分評分總分雖一致，但Gleason 4+3分主要結(jié)構(gòu)惡性程度更高，2020年歐洲泌尿外科學(xué)會指南提出對于穿刺結(jié)果為Gleason 4+3分的病人應(yīng)采取積極治療[10-11]；Gleason 4+3分病人總體生存率低于Gleason 3+4分[12]，因此本組實(shí)驗(yàn)中將Gleason 3+4分及以下的病例分為低危組，Gleason 4+3分及以上的病例分為高危組，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。2020年歐洲泌尿外科學(xué)會指南中關(guān)于前列腺癌早期診斷中，推薦PSA篩查、前列腺mp-MRI檢查及前列腺穿刺[13]，且強(qiáng)烈推薦在前列腺mp-MRI有陽性發(fā)現(xiàn)時(shí)行前列腺穿刺，因此無創(chuàng)性的PSA篩查、前列腺mp-MRI檢查在前列腺癌的診斷中具有非常可信的價(jià)值。前列腺mp-MRI檢查中高分辨T2WI、ADC圖更為重要，逐漸成為研究熱點(diǎn)，擁有縮短病人檢查時(shí)間、避免對比劑不良反應(yīng)事件發(fā)生等優(yōu)點(diǎn)[14]。

影像組學(xué)是近年來影像醫(yī)學(xué)方向的研究熱點(diǎn)，為精準(zhǔn)評估腫瘤的生物學(xué)行為提供了全新的方式，本研究基于mp-MRI高分辨T2WI、ADC圖，通過勾畫病灶ROI的方式提取病灶大量的影像特征數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，樣本量達(dá)266例，提取了1 878個(gè)特征，將特征數(shù)據(jù)降維處理，通過最優(yōu)特征篩選，利用樣本方差F值，評估特征與分類標(biāo)簽的線性相關(guān)性，最終選擇了15個(gè)最具重要性的特征進(jìn)行前列腺癌惡性程度的預(yù)測，特征重要性排名中，T2WI平方根一階偏度和ADC灰度矩陣相關(guān)特征以及ADC平方根一階峰度排在了前三位，說明一階直方圖和灰度相關(guān)矩陣對于影像組學(xué)評估價(jià)值較高，其特征與前列腺癌的惡性程度相關(guān)，其余較重要的有T2WI基于2D形狀特征及T2WI、ADC圖的高階紋理特征等，說明以上影像組學(xué)特征均與腫瘤的惡性程度有關(guān)，對于影像組學(xué)的評估有一定的作用價(jià)值。本研究構(gòu)建的支持向量機(jī)分類模型能夠較好地通過影像組學(xué)特征預(yù)測Gleason評分的高危、低危，測試組的ROC曲線較好的驗(yàn)證了訓(xùn)練組的預(yù)測效能，訓(xùn)練組ROC曲線下面積AUC為0.753，測試組ROC曲線下面積AUC為0.741，并且使用了5折交叉驗(yàn)證模型，使訓(xùn)練組的預(yù)測效能更有說服力，本研究結(jié)果與國內(nèi)部分研究結(jié)果相一致[15]。血清學(xué)PSA是前列腺癌最具特征性的腫瘤標(biāo)志物，在前列腺癌的早期檢測中無法被其他檢測替代，本試驗(yàn)將PSA值作為臨床特征，與T2WI、ADC圖影像組學(xué)特征聯(lián)合構(gòu)建支持向量機(jī)模型，其對前列腺癌Gleason分級的預(yù)測價(jià)值高于單純應(yīng)用T2WI/ADC圖影像組學(xué)，訓(xùn)練組AUC為0.768，測試組AUC為0.752，Delong驗(yàn)證得出兩者ROC曲線下面積的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果說明，聯(lián)合PSA值對于mp-MRI影像組學(xué)預(yù)測前列腺癌惡性程度貢獻(xiàn)價(jià)值不高，聯(lián)合PSA值的預(yù)測效能只在一定程度上稍高于單純應(yīng)用T2WI/ADC圖影像組學(xué)的預(yù)測效能，可能原因在于前列腺特異性抗原對于前列腺癌的檢出具有較高的價(jià)值，但不能夠很好地提示其惡性程度。

本研究的局限性：(1)病灶ROI的手動勾畫，本研究結(jié)合T2WI、DWI及ADC圖手動勾畫病灶，每個(gè)序列的病灶影像可互相匹配，與臨床病理病灶部位吻合度較高，但仍具有主觀性及不確定性，病灶勾畫花費(fèi)時(shí)間較長，不利于進(jìn)行大樣本大數(shù)據(jù)研究；且ROI取病灶最大層面進(jìn)行二維勾畫，病灶體積等三維數(shù)據(jù)丟失，不利于提取病灶的所有影像特征。(2)構(gòu)建支持向量機(jī)模型參數(shù)設(shè)定缺乏規(guī)范化設(shè)計(jì)及標(biāo)準(zhǔn)參考，不同設(shè)計(jì)者之間可能存在差異造成模型預(yù)測效能的不同。(3)本研究未對PSA值進(jìn)行分層探討，原因一是PSA值分層后每組病例量不足以研究影像組學(xué)，二是目前應(yīng)用前列腺影像組學(xué)對于Gleason分級預(yù)測的價(jià)值分析中對于聯(lián)合PSA值且對PSA值分層探討的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)較少，預(yù)測效能有待研究，期望在未來病例數(shù)足夠時(shí)對PSA值進(jìn)行分層探討。

綜上，本研究利用mp-MRI影像組學(xué)構(gòu)建模型預(yù)測Gleason分級有較高的應(yīng)用價(jià)值，Gleason評分高危組與低危組間影像特征差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，可為臨床診療及預(yù)后評估提供重要參考。