黃思?jí)?，高斯德，林徐澤，俞?mèng)越

隨著冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影及多種冠脈生理學(xué)評(píng)估方式、腔內(nèi)影像學(xué)的應(yīng)用，冠脈非阻塞性心肌梗死（MINOCA）在臨床上已不少見。作為一種異質(zhì)性疾病，MINOCA 包含多種病因，預(yù)后差異較大，臨床管理及預(yù)后評(píng)估均缺乏相關(guān)證據(jù)；國(guó)內(nèi)外研究均指出MINOCA 患者中，非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者比例稍高（66%）[1]，有研究證實(shí)GRACE 危險(xiǎn)評(píng)分在非ST 段抬高型MINOCA 患者近期、遠(yuǎn)期預(yù)后評(píng)估中均有潛在價(jià)值[2]；而ST 段抬高型MINOCA患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后評(píng)估文獻(xiàn)報(bào)道不多。

TIMI危險(xiǎn)評(píng)分是目前常用的急性心肌梗死患者危險(xiǎn)分層的評(píng)分體系，由以下8 個(gè)項(xiàng)目構(gòu)成，包括：（1）年齡是否處于65～74 歲或≥75 歲；（2）收縮壓是否<100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（3）心率是否>100 次/min；（4）是否有糖尿病、高血壓、心絞痛病史；（5）Killip 分級(jí)≥2 級(jí)；（6）體重是否<67 kg；（7）心電圖是否存在前壁心肌梗死或左束支阻滯表現(xiàn)；（8）距離就診時(shí)間是否>4 h。研究表明TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分對(duì)急性冠脈綜合征（ACS）患者主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[3]；而TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分是否同時(shí)適用于ST 段抬高型MINOCA 患者仍缺乏證據(jù)，本研究旨在探究TIMI危險(xiǎn)評(píng)分是否適用于預(yù)測(cè)ST 段抬高型MINOCA 患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究回顧性入選 2015 年1 月至2019 年12月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院診斷為急性心肌梗死并行冠脈造影檢查的患者共23 460 例；排除標(biāo)準(zhǔn):（1）存在冠脈阻塞性心肌梗死；（2）既往血運(yùn)重建 ；（3）ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）溶栓治療后，因溶栓可導(dǎo)致冠脈原有病變形態(tài)改變；（4）可用非冠脈相關(guān)原因解釋的肌鈣蛋白升高的疾?。ɡ缂毙孕牧λソ?、心肌炎、肺栓塞、大動(dòng)脈炎）；（5）缺乏詳細(xì)的基線數(shù)據(jù)；（6）失訪。最終納入符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的MINOCA 患者1 179 例，其中STEMI 患者461 例；MINOCA 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2019 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）發(fā)布的定義：（1）符合第4 次全球心肌梗死定義[4]；（2）影像學(xué)證實(shí)為非阻塞性冠脈疾??；（3）排除其他可解釋臨床表現(xiàn)的疾病（包括但不限于：肺栓塞、心肌炎、膿毒血癥等），同時(shí)患者心電圖診斷符合急性STEMI：即相鄰肢體導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高1 mm 或胸導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高2 mm。

1.2 資料采集

采集患者的臨床資料，包括年齡、現(xiàn)病史、既往史、個(gè)人史、家族史、輔助檢查、冠脈造影結(jié)果、治療和再次住院情況。高血壓的診斷依據(jù)中國(guó)高血壓防治指南（2005 年修訂版）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。糖尿病的診斷參照世界衛(wèi)生組織1999 年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。冠脈造影采用多體位投照，左前降支、左回旋支、右冠脈及其分支或者左主干狹窄≥50%為阻塞性病變。收集461 例ST 段抬高型MINOCA 患者資料并計(jì)算患者TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分，根據(jù)評(píng)分結(jié)果分為低危組（TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分≤3 分，n=157）與中高危組（TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分＞3 分，n=304）。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理要求，已通過中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.3 隨訪

所有患者的隨訪以行冠脈造影當(dāng)天為起點(diǎn),由心內(nèi)科隨訪團(tuán)隊(duì)在術(shù)后定期電話隨訪患者。遠(yuǎn)期終點(diǎn)事件為隨訪時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)MACE（包括全因死亡、心原性死亡、非致死性心肌梗死和再次血運(yùn)重建、因心血管疾病再入院的復(fù)合終點(diǎn)）。其中，心原性死亡為心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常等心臟原因引起的死亡。非致死性心肌梗死為再次出現(xiàn)的心肌酶升高,伴胸部不適及心電圖的動(dòng)態(tài)演變,且患者未因此而死亡[7]。血運(yùn)重建指對(duì)病變血管的再次干預(yù),包括經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）和冠脈旁路移植術(shù)（CABG）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（P25，P75）表示,組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分比表示,組間比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法。采用Kaplan-Meier法繪制兩組患者累積MACE 發(fā)生率的曲線,采用log-rank 檢驗(yàn)比較曲線之間的差異。采用Cox 回歸分析評(píng)估MINOCA 患者TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分與遠(yuǎn)期發(fā)生MACE 的關(guān)系，計(jì)算HR 及95%CI。采用多因素Cox 回歸模型校正混雜因素對(duì)結(jié)果的干擾,納入?yún)f(xié)變量包括陳舊性心肌梗死、高血壓、糖尿病、高脂血癥、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖，計(jì)算校正后的HR。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究連續(xù)入選23 460 例急性心肌梗死患者，其中1 179 例（5.0%）患者符合MINOCA 診斷標(biāo)準(zhǔn)，461 例為ST 段抬高型MINOCA 患者。根據(jù)TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分結(jié)果，157 例（34.1%）患者被納入低危組，304 例（65.9%）患者被納入中高危組。

兩組患者基線資料比較（表1）：461 例患者中，女性79 例（17.1%）；低危組女性患者比例、年齡、Killip 分級(jí)≥2 級(jí)比例、空腹血糖、NT-proBNP 均低于中高危組；體重指數(shù)、LVEF、HDL-C 均高于中高危組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；既往高血壓、糖尿病、高脂血癥、陳舊性心肌梗死病史、總膽固醇、甘油三酯、高敏C 反應(yīng)蛋白、肌鈣蛋白I 峰值等指標(biāo)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。

表1 兩組患者基線資料比較（）

表1 兩組患者基線資料比較（）

注:LVEF:左心室射血分?jǐn)?shù)；TG:甘油三酯；TC:總膽固醇；LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇；hs-CRP:高敏 C 反應(yīng)蛋白；NT-proBNP:N 末端B 型利鈉肽原；TnI: 肌鈣蛋白I；ACEI/ARB: 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。*:以中位數(shù)（P25,P75）表示

兩組患者心肌梗死部位及血管病變特點(diǎn)（表2）：中高危組患者主要以前壁心肌梗死為主，低危組患者以下壁心肌梗死為主，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001），此分布與TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分組成項(xiàng)目相關(guān)；側(cè)壁梗死在兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.423）。在病變特點(diǎn)方面，兩組均以斑塊病變?yōu)橹?，其次為冠脈造影正常，各種病變特點(diǎn)在兩組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。

表2 兩組患者心肌梗死部位及血管病變特點(diǎn)[例(%)]

TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分對(duì)兩組患者遠(yuǎn)期預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值（表3）：對(duì)461 例患者進(jìn)行隨訪，中位隨訪時(shí)間為41.7（34.9，48.2）個(gè)月，低危組MACE 發(fā)生率明顯低于中高危組（8.9% vs.18.1%，P=0.004），中高危組心原性死亡率高于低危組（3.0% vs.1.3%，P=0.028），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間非致死性心肌梗死、再次血運(yùn)重建及因心血管疾病再住院發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。

表3 兩組患者隨訪期間MACE 發(fā)生情況[例(%)]

Cox 回歸分析結(jié)果：低危組MACE 發(fā)生率相較中高危組的校正前HR為0.441（95% CI：0.245～0.793,P=0.006）。在校正陳舊性心肌梗死、高血壓、糖尿病、高脂血癥、LVEF、NT-proBNP、HDL-C、空腹血糖等因素后，低危組患者與中高危組相比，校正后HR 為0.468（95% CI：0.258～0.849，P=0.013）。

兩組患者中位隨訪時(shí)間41.7（34.9，48.2）個(gè)月，Kaplan-Meier 曲線（圖1）顯示，低危組生存率高于中高危組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rankP=0.005）。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier 生存曲線

TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分對(duì)兩組患者遠(yuǎn)期預(yù)后預(yù)測(cè)能力（圖2）：兩組患者中位隨訪時(shí)間41.7（34.9，48.2）個(gè)月，ROC 曲線TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測(cè)MACE 的 AUC 為0.679（95% CI：0.611～0.747，P<0.05），截?cái)帱c(diǎn)為4.5 分，靈敏度為50.7%，特異度為78.1%，最大約登指數(shù)為0.288。

圖2 TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測(cè)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的ROC 曲線

3 討論

MINOCA 是一種具有多種潛在機(jī)制的獨(dú)特臨床疾病，其異質(zhì)性尤為突出，目前已明確的病因包括心外膜血管病因（冠脈斑塊破裂、血栓形成、冠脈痙攣和冠脈自發(fā)夾層）、微血管病因（冠脈微血管功能障礙、微循環(huán)痙攣、微循環(huán)栓塞等）以及各種原因?qū)е碌男募」┭?、需氧不匹配[8]。一些非缺血性疾病，如心肌炎，也可能模擬MINOCA 的表現(xiàn)。基于此，我們建立了一個(gè)樣本量相對(duì)較大的MINOCA隊(duì)列。在我們的研究隊(duì)列中，MINOCA 的患病率為5.1%，接近所有入選急性心肌梗死患者中的6%；且在MINOCA 患者中約有三分之一表現(xiàn)為STEMI。

MINOCA 由于其異質(zhì)性，預(yù)后相較冠脈阻塞性心肌梗死一直未有定論，但相較無冠脈疾病人群，MINOCA 患者發(fā)生MACE 風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。Williams 等[9]研究顯示，MINOCA 患者發(fā)生MACE 的風(fēng)險(xiǎn)比無冠脈疾病患者高4.64 倍（HR=4.64，95%CI：3.54～6.10，P<0.0001）；近年來大部分臨床研究均提示MINOCA患者相比阻塞性心肌梗死患者預(yù)后稍好[11]，MACE 事件發(fā)生率低[10-12]，但也有少數(shù)研究結(jié)果顯示MINOCA的預(yù)后比冠脈阻塞性心肌梗死更差[13]。日本一項(xiàng)納入13 022 例MINOCA 患者的大型回顧性臨床研究結(jié)果顯示，MINOCA 患者院內(nèi)死亡率、30 d 全因死亡率均高于冠脈阻塞性心肌梗死患者。整體分析，MINOCA 絕非良性進(jìn)程[14]，所以能否準(zhǔn)確有效評(píng)估MINOCA 患者預(yù)后顯得尤為重要。目前還沒有預(yù)測(cè)MINOCA 預(yù)后的評(píng)分，且尚不清楚已有的心肌梗死患者的風(fēng)險(xiǎn)分層工具（如GRACE 危險(xiǎn)評(píng)分、TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分）是否也適用于MINOCA 患者。相較GRACE 危險(xiǎn)評(píng)分，TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分方法計(jì)算更簡(jiǎn)單，應(yīng)用廣泛，評(píng)分項(xiàng)目也屬于院內(nèi)易于獲取的數(shù)據(jù)，可入院后快速完成，適用于STEMI 等極高危心血管疾病[15-16]，且TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分對(duì)ACS 患者可較好預(yù)測(cè)近期、遠(yuǎn)期死亡率、MACE 發(fā)生率[15]。然而，TIMI 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是否適合MINOCA 患者尚不確定。

本研究的目的是研究TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分是否能夠預(yù)測(cè)患有ST 段抬高型MINOCA 患者遠(yuǎn)期MACE 發(fā)生率。本研究發(fā)現(xiàn)：根據(jù)TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分分組，中高危組的總MACE 發(fā)生率顯著高于低危組。提示TIMI危險(xiǎn)評(píng)分對(duì)ST 段抬高型MINOCA 患者有遠(yuǎn)期預(yù)后價(jià)值。

在既往使用TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分評(píng)估ACS 患者預(yù)后的研究中，通常根據(jù)TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分分為低危、中危、高危組，但本研究中，高危組患者共32 例，故將其與中危組合并分析，共分為低危組及中高危組。數(shù)據(jù)顯示，盡管非致死性心肌梗死、再次血運(yùn)重建的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但中高危組的心原性死亡率顯著高于低危組。中高危組患者總MACE 發(fā)生率顯著高于低危組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分在ST 段抬高型MINOCA 患者預(yù)后評(píng)估中具有臨床價(jià)值。此外，與中高危組相比，低危組患者M(jìn)ACE 的未校正HR 為0.441。同樣，在調(diào)整相關(guān)心血管疾病危險(xiǎn)因素及基線有差異的因素后，我們發(fā)現(xiàn)校正后的HR 在低危組中仍為0.468。這一結(jié)果表明，低危組可能與較低的MACE 風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，結(jié)合ROC 曲線可知TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分對(duì)MACE 事件發(fā)生率具有一定的預(yù)測(cè)能力，表明TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分具有對(duì)ST 段抬高型MINOCA 患者及其遠(yuǎn)期MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層的臨床能力，一定程度上可用于ST 段抬高型MINOCA 患者的危險(xiǎn)分層和預(yù)后預(yù)測(cè)。但ROC AUC為0.679，仍不夠滿意，可能的原因如下：首先，TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分是基于溶栓治療數(shù)據(jù)庫(kù)研究的評(píng)分，心肌梗死、腦卒中和心力衰竭的一些潛在危險(xiǎn)因素（如吸煙、糖尿病和高血壓）沒有納入TIMI危險(xiǎn)評(píng)分，加上TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分整體計(jì)算形式簡(jiǎn)易，組間差異在評(píng)分?jǐn)?shù)值上差異不如GRACE 危險(xiǎn)評(píng)分等明顯。此外，樣本量小，隨訪時(shí)間短也可能是導(dǎo)致部分差異不顯著的原因。

本研究尚存在一定的局限性。首先,本研究?jī)H納入了單中心近5 年的ST 段抬高型MINOCA 患者,樣本量受限,研究入組患者未出現(xiàn)短期（30 d 內(nèi)）MACE 或全因死亡病例，研究結(jié)論仍需要多中心、大規(guī)模的數(shù)據(jù)加以論證。其次,由于STEMI 本身作為極高危心血管急癥的一種，首次醫(yī)療接觸往往更及時(shí)，且多為急診冠脈造影，術(shù)者診斷MINOCA 更為謹(jǐn)慎，判斷血管狹窄程度可能相較實(shí)際情況更嚴(yán)重；基于此，未來我們的研究將圍繞擴(kuò)大樣本量展開，并聯(lián)合TIMI 危險(xiǎn)評(píng)分及其余心血管危險(xiǎn)因素構(gòu)建更適合國(guó)人心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的新模型，針對(duì)MINOCA 特殊機(jī)制納入評(píng)估項(xiàng)目，例如冠脈微循環(huán)功能等[17]，進(jìn)一步提高對(duì)ST 段抬高型MINOCA 的遠(yuǎn)期預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突