高世勇，石佳，李婉秋，王帥，譚慧心

1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥物工程技術(shù)研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院藥學(xué)部，黑龍江 哈爾濱 150001

黃連解毒湯是由黃連、黃芩、黃柏及梔子組成的清熱解毒類代表方劑。腸道菌群是近年來的研究熱點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)腸道菌群可介導(dǎo)代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫性疾病等的治療。腸道菌群的多樣性、豐度等與疾病的發(fā)生及治療密切相關(guān)。故而研究認(rèn)為，腸道菌群可作為潛在作用靶點(diǎn)，通過調(diào)節(jié)腸道內(nèi)有益菌及致病菌組成、抑制腸道內(nèi)炎癥反應(yīng)、影響短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)生成治療相關(guān)疾病。針對(duì)機(jī)體腸道菌群失調(diào)，藥物具有調(diào)節(jié)作用，且腸道菌群對(duì)藥物具有轉(zhuǎn)化作用，能夠?yàn)榧膊〉闹委熖峁椭?/p>

研究發(fā)現(xiàn)，中藥及其活性成分對(duì)腸道菌群具有一定的調(diào)節(jié)作用，且毒性低、價(jià)格低，可以通過多個(gè)靶點(diǎn)調(diào)節(jié)疾病。糖尿病是威脅人類健康的疾病之一，每年因患糖尿病而死亡的人數(shù)較多，因此研究人員把研究重點(diǎn)放在了尋找能夠有效治療糖尿病的中藥上，相較于西藥，中藥可對(duì)多靶點(diǎn)及信號(hào)通路發(fā)揮作用，作為糖尿病的輔助療法，發(fā)揮增加療效、減輕毒性的作用。作為中藥復(fù)方，黃連解毒湯在醫(yī)藥及食品領(lǐng)域均有較好的發(fā)展前景，可將其進(jìn)行劑型改變，在原方劑的基礎(chǔ)上調(diào)和藥性，制成保健品。本文總結(jié)了黃連解毒湯調(diào)節(jié)腸道菌群的作用機(jī)制，并對(duì)糖尿病治療的可能機(jī)制進(jìn)行了探討，旨在為未來黃連解毒湯的研究提供理論依據(jù)。

1 黃連解毒湯概述

黃連解毒湯的方劑組成及用法最早記載于《肘后備急方》，方劑名最早記載于《外臺(tái)秘要》。該方劑是中醫(yī)清熱解毒類的代表方劑[1]，主治三焦火毒證，其中，黃連作為君藥，瀉中焦之脾火；黃芩作為臣藥，瀉上焦之肺火；黃柏作為佐藥，瀉下焦之腎火；梔子作為使藥，通瀉并排出三焦之火。四味藥材都有大苦大寒的藥性，且各有特點(diǎn)，但是該方劑在3223的組成比例下，又會(huì)表現(xiàn)出協(xié)同作用。研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯具有抗氧化、抗炎、抑瘤、抑菌、降血壓、保護(hù)心肌、改善腦缺血、調(diào)節(jié)腸道菌群等藥理學(xué)作用[2]。

分析該方劑，四味藥材皆具有大苦大寒的藥性，并且具有清熱瀉火、解毒燥濕之功效。黃連在臨床中藥用價(jià)值較高，具有抗炎、抑菌、抗氧化、抑瘤、抗心律失常、降血糖、保護(hù)心臟等藥理作用[3]，其生物堿類成分可與腸道菌群相互作用從而治療相關(guān)疾病，研究較多的成分為黃連素，可促進(jìn)腸道內(nèi)SCFA及膽汁酸產(chǎn)生，通過改變?cè)心c道菌群的結(jié)構(gòu)、激活或抑制相關(guān)信號(hào)通路發(fā)揮治療作用[4]；黃芩具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、保護(hù)肝臟、保護(hù)神經(jīng)等藥理學(xué)作用[5]，其所含活性成分可以提高腸道內(nèi)的有益菌菌群豐度、提升SCFA含量，調(diào)節(jié)腸道菌群[6]；黃柏具有抑菌、抗炎、抗氧化、抑瘤、降血壓、調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)心臟等藥理學(xué)作用[7]，黃柏提取物可以提高腸道菌群的多樣性，促進(jìn)SCFA的產(chǎn)生，從而保護(hù)腸道菌群[8]；梔子具有抗炎、抗氧化、抗血管新生、調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)肝臟等藥理學(xué)作用[9]，能夠促進(jìn)SCFA形成，提升腸道有益菌群豐度，調(diào)節(jié)腸道菌群[10]。近年來研究顯示，黃連解毒湯能夠通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療糖尿病，還可通過“腸-腦”軸調(diào)節(jié)腸道菌群，抑制阿爾茨海默病的發(fā)展[11]，亦可通過提高腸道內(nèi)有益菌豐度、降低致病菌豐度，從而治療高脂血癥及自發(fā)性高血壓[12]。

2 腸道菌群概述

腸道內(nèi)存在的各種細(xì)菌統(tǒng)稱腸道菌群，數(shù)量約10萬億，包含100～1 000個(gè)細(xì)菌物種及50個(gè)細(xì)菌門，又被稱為人類的“第二基因”[13]。腸道不同部位分布的腸道菌群種類也不同。隨著基因組測(cè)序、培養(yǎng)組學(xué)等技術(shù)的不斷進(jìn)步，人們對(duì)于腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能的探索也愈發(fā)深入[14]。腸道菌群的狀態(tài)是相對(duì)穩(wěn)定但又有變化的，且不同人群的腸道菌群有所差異，因?yàn)榛?、年齡、環(huán)境、生活方式等的不同導(dǎo)致腸道菌群的不同，例如長期攝入動(dòng)物蛋白以及脂肪利于擬桿菌型的生長，而碳水化合物則利于普氏菌的生長[15]。根據(jù)在腸道中發(fā)揮的作用不同，可以將腸道菌群分為有益菌、條件致病菌及致病菌。在健康人體的腸道內(nèi)，以乳酸菌、擬桿菌及雙歧桿菌等有益菌所占比例較大，它們參與營養(yǎng)代謝過程、調(diào)節(jié)腸道的結(jié)構(gòu)和功能、抵抗腸道的病原體，當(dāng)共生菌被破壞時(shí)，條件致病菌會(huì)對(duì)腸道健康產(chǎn)生不利影響。腸道菌群與人類屬于共生關(guān)系，對(duì)人類的生命健康起著十分重要的作用，它們?cè)诿庖呦到y(tǒng)、代謝系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等發(fā)揮著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可以通過益生元、益生菌、藥物以及糞便微生物群移植的方式介導(dǎo)疾病的治療[16]。

近年來，腸道菌群已成為熱點(diǎn)的研究領(lǐng)域，一方面是因?yàn)槟c道菌群可能是某些疾病的潛在治療靶點(diǎn)；另一方面，腸道菌群會(huì)影響藥物的治療效果[17]，提示腸道菌群也許是影響藥物功能的一個(gè)靶點(diǎn)，這對(duì)于新藥開發(fā)及臨床治療具有十分重要的意義。腸道菌群與藥物之間相互作用，腸道微生物及相關(guān)的代謝產(chǎn)物如SCFA、膽汁酸等可以直接或間接地影響藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、代謝、毒性以及生物利用度等[18]；外源性藥物可以調(diào)節(jié)機(jī)體的營養(yǎng)代謝過程，對(duì)腸道微生物的多樣性、豐度以及代謝產(chǎn)物的組成產(chǎn)生影響，增強(qiáng)藥物的治療效果，減輕不良反應(yīng)，但是抗生素可以影響腸道內(nèi)有益菌的穩(wěn)態(tài)，改變腸道黏膜的完整性和功能。腸道菌群與藥物的相互作用主要是針對(duì)共生菌群的組成、代謝過程的調(diào)節(jié)以及腸黏膜屏障的功能方面，通過探究腸道菌群與藥物之間的關(guān)系，可以為合理用藥提供一定的理論依據(jù)。

3 腸道菌群與糖尿病的關(guān)系

3.1 腸道菌群失調(diào)誘導(dǎo)糖尿病發(fā)生與發(fā)展近年來研究顯示，糖尿病患者的主要特征是多代謝紊亂、肥胖，導(dǎo)致腸道內(nèi)菌群失調(diào)[19]。腸道菌群失調(diào)表現(xiàn)為腸道內(nèi)種群多樣性降低、有益菌減少、致病菌增多。擬桿菌門與厚壁菌門的比例與血糖濃度有關(guān)，體重的降低及低熱量的飲食會(huì)使擬桿菌門豐度增加，有利于糖尿病患者的治療[20]。在健康人體的腸道內(nèi)存在著豐富的嗜黏蛋白-艾克曼菌屬以及糞球腸菌，嗜黏蛋白-艾克曼菌及其代謝產(chǎn)物會(huì)影響參與脂質(zhì)代謝的轉(zhuǎn)錄因子和基因，在維持腸道完整性、細(xì)胞周期、轉(zhuǎn)錄因子功能等代謝綜合征以及糖尿病的發(fā)展等方面具有至關(guān)重要的作用[21]。在糖尿病患者中，腸道菌群的組成與體內(nèi)的炎癥狀態(tài)有著直接聯(lián)系，腸道菌群失調(diào)會(huì)引發(fā)腸道屏障的破裂，導(dǎo)致局部以及全身的炎癥反應(yīng)，當(dāng)產(chǎn)生脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)的大腸桿菌豐度增加時(shí)，會(huì)加重腸道內(nèi)的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)糖尿病的發(fā)展[22-23]。

3.2 內(nèi)毒素誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)促進(jìn)糖尿病的發(fā)生發(fā)展有學(xué)者認(rèn)為，糖尿病是炎癥性疾病，而一些炎癥因子水平對(duì)糖尿病的發(fā)展有預(yù)示作用[24]。當(dāng)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)失衡或者被破壞時(shí)，就會(huì)促進(jìn)內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)，引發(fā)腸道及全身的炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)胃腸壁的滲透性。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥狀態(tài)，會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，造成腸道菌群屏障破壞。LPS是一種常見的內(nèi)毒素，被Toll樣受體(toll-like receptors，TLR)、NOD樣受體(NOD-like receptors，NLRs)等識(shí)別，當(dāng)受體與LPS相互作用時(shí)，干擾素以及細(xì)胞因子會(huì)被誘發(fā)產(chǎn)生，最終在人體中觸發(fā)促進(jìn)炎癥信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[25]。促炎途徑的激活可引起機(jī)體內(nèi)慢性輕度炎癥的發(fā)生，誘導(dǎo)肥胖、胰島素抵抗、胰島B細(xì)胞減少，最終導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，相較于健康人群，糖尿病患者腸道菌群失調(diào)，這種失調(diào)狀態(tài)會(huì)促進(jìn)內(nèi)毒素的病理生理調(diào)節(jié)，并且由于相關(guān)蛋白的功能障礙，會(huì)引發(fā)腸滲透性升高，使血漿中內(nèi)毒素水平上升，導(dǎo)致輕度炎癥，引發(fā)胰島素抵抗。

3.3 短鏈脂肪酸生成減少誘導(dǎo)糖尿病發(fā)生與發(fā)展SCFA作為一種腸道細(xì)菌代謝物，是由大腸內(nèi)未消化食物的厭氧微生物發(fā)酵而來，通過與腸道內(nèi)的分泌細(xì)胞反應(yīng)，可以對(duì)機(jī)體進(jìn)行能量調(diào)節(jié)[26]。當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，會(huì)改變厭氧菌與需氧菌的比例，進(jìn)而影響SCFA的產(chǎn)生。研究結(jié)果顯示，SCFA可以促進(jìn)胰島素的產(chǎn)生、降低胰高血糖素分泌、增加胰島B細(xì)胞以及調(diào)節(jié)葡萄糖的代謝[19]。SCFA主要包括乙酸、丙酸以及丁酸。乙酸的產(chǎn)生可以刺激副交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，促進(jìn)葡萄糖的代謝，增加胰島素的產(chǎn)生[27]。丙酸可以異生為葡萄糖，避免宿主出現(xiàn)乳糖不耐受，保護(hù)宿主免受飲食所致肥胖，提高宿主機(jī)體內(nèi)的胰島素敏感性。同時(shí)，丙酸和丁酸可以通過環(huán)磷酸腺苷依賴機(jī)制以及涉及游離脂肪酸受體的腸-腦軸促進(jìn)腸道內(nèi)的糖異生，從而有利于葡萄糖的代謝調(diào)節(jié)[28]。丁酸是結(jié)腸細(xì)胞的能量底物，可以通過增加黏液分泌以及促進(jìn)胰高血糖素樣肽2(glucagon-like peptide-2，GLP-2)釋放減少腸滲透性。與此同時(shí)，丁酸還可以作用于高遷移率族蛋白1(high mobility group box 1，HMGB1)，調(diào)節(jié)結(jié)腸上皮細(xì)胞的異常增殖現(xiàn)象，同時(shí)作為乙酰化酶的抑制劑，丁酸可以提高胰島B細(xì)胞的增殖、分化以及運(yùn)轉(zhuǎn)，從而提高胰島素的分泌[29-30]。

4 黃連解毒湯調(diào)節(jié)腸道菌群豐度

4.1 黃連解毒湯調(diào)節(jié)腸道菌群的組成研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯對(duì)腸道菌群的作用主要是調(diào)節(jié)腸道內(nèi)有益菌以及致病菌的豐度?？股貢?huì)使腸道菌群失調(diào)，減少腸道菌群的多樣性并降低乳桿菌、雙歧桿菌等有益菌的豐度，將黃連解毒湯予健康小鼠后，高劑量(0.15 g·d-1)黃連解毒湯組小鼠的腸道菌群出現(xiàn)失調(diào)現(xiàn)象，小鼠腸道菌群球菌與桿菌的比例大于1/3，有益菌豐度降低。而低劑量(0.075 g·d-1)黃連解毒湯雖然沒有對(duì)有益菌的豐度造成影響，卻降低了條件致病菌大腸埃希菌以及腸球菌的豐度[31-32]，提示高劑量黃連解毒湯具有抗生素樣作用，而在一定劑量下，黃連解毒湯可能通過調(diào)節(jié)有益菌及致病菌豐度調(diào)節(jié)腸道菌群平衡的作用。

采用高通量測(cè)序方法檢測(cè)大鼠腸道內(nèi)的菌群，發(fā)現(xiàn)在門水平上，黃連解毒湯可以顯著降低腸道內(nèi)厚壁菌門以及放線菌門的豐度，厚壁菌門過高可能會(huì)導(dǎo)致肥胖，當(dāng)厚壁菌門在腸道內(nèi)含量高于擬桿菌門時(shí)，會(huì)幫助機(jī)體吸收食物中的熱量，從而導(dǎo)致肥胖[33]。而放線菌可以產(chǎn)生抗生素等生物活性物質(zhì)，這些代謝物質(zhì)具有一定的活性，可以作為天然藥物[34]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，一定劑量的黃連解毒湯可能通過調(diào)節(jié)菌群豐度來調(diào)節(jié)腸道菌群平衡。在屬水平上，黃連解毒湯可以升高嗜膽菌豐度，降低消化鏈球菌、安德克氏菌以及克里斯滕森菌豐度。消化鏈球菌豐度降低，說明黃連解毒湯可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群來發(fā)揮抗炎作用[35]。通過黃連解毒湯在門水平以及屬水平對(duì)腸道菌群的影響實(shí)驗(yàn)，提示黃連解毒湯調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)可能是通過影響腸道菌群種類、比例以及數(shù)量方面實(shí)現(xiàn)的。

目前發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯對(duì)于自發(fā)性高血壓大鼠的腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用，自發(fā)性高血壓大鼠腸道處于失調(diào)狀態(tài)，其腸道內(nèi)的優(yōu)勢(shì)菌群按照門水平主要?jiǎng)澐譃轲辔⒕T類、厚壁菌門類、變形菌門類以及擬桿菌門類4種。予自發(fā)性高血壓大鼠黃連解毒湯灌胃(0.027 g·kg-1·d-1)后，大鼠腸道菌群的多樣性有所提升，且降低了致病菌厚壁菌門的豐度，提升了有益菌乳酸桿菌的豐度。乳酸桿菌能夠發(fā)揮屏障作用，對(duì)于病原菌具有抑制侵襲的作用，并可以調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，保護(hù)機(jī)體免受疾病侵襲[36]。研究發(fā)現(xiàn)，正常大鼠、自發(fā)性高血壓大鼠以及黃連解毒湯治療組大鼠的腸道菌群物種豐度差異極大，提示黃連解毒湯調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)可能是通過增加腸道內(nèi)物種多樣性、降低致病菌如厚壁菌門豐度及提高有益菌如乳酸桿菌豐度實(shí)現(xiàn)的。

與此同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，將黃連解毒湯提取物灌胃(0.078 g·d-1)予Ⅱ型糖尿病小鼠4周后，恢復(fù)了Ⅱ型糖尿病小鼠腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象，并且提高了SCFA產(chǎn)生菌以及抗炎菌例如布勞特氏菌屬、副桿菌屬、艾克曼菌屬等菌屬豐度，降低了條件致病菌的菌屬豐度[37]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，黃連解毒湯通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療Ⅱ型糖尿病可能是通過提高SCFA產(chǎn)生菌以及抗炎菌的豐度，從而恢復(fù)腸道菌群的功能比如產(chǎn)生膽汁酸、進(jìn)行正常的葡萄糖代謝及糖異生等，最終降低體內(nèi)血糖，達(dá)到治療Ⅱ型糖尿病的目的。

4.2 黃連解毒湯減少腸道內(nèi)炎癥反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)，以黃連解毒湯予自發(fā)性Ⅱ型糖尿病大鼠灌胃(0.075 g·d-1)3周后，相較于模型組和正常組，黃連解毒湯干預(yù)組大鼠血漿中的LPS水平有明顯的下降，并且明顯下調(diào)了回腸中腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF)、核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)以及TLR-4的表達(dá)，提高了回腸中緊密連接蛋白ZO-1以及occludin的表達(dá)。緊密連接蛋白表達(dá)水平的降低可能會(huì)導(dǎo)致腸道屏障受損，增加有害菌進(jìn)入腸道并引發(fā)炎癥的風(fēng)險(xiǎn)[38]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，黃連解毒湯能夠有效抑制腸道內(nèi)的炎癥反應(yīng)可能是通過降低LPS水平，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)炎癥因子以及緊密連接蛋白的表達(dá)，保護(hù)腸道黏膜屏障，防止細(xì)菌以及內(nèi)毒素進(jìn)入腸道，從而降低了腸道內(nèi)發(fā)生炎癥的可能。

將黃連解毒湯正丁醇部位提取物灌胃(0.208 g·d-1)予潰瘍性結(jié)腸炎小鼠后，小鼠血漿中的白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、TNF-α水平顯著下降，血漿中的IL-10水平顯著上升，IL-10可以抑制LPS等誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)的釋放，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示黃連解毒湯具有抗炎作用。與此同時(shí)，黃連解毒湯可以減少氧化應(yīng)激產(chǎn)物如丙二醛、一氧化氮等物質(zhì)的產(chǎn)生，提高谷胱甘肽、超氧化物歧化酶等抗氧化物質(zhì)的產(chǎn)生，增強(qiáng)琥珀酸脫氫酶、細(xì)胞色素氧化酶的活性，氧化應(yīng)激可以和炎癥反應(yīng)相互作用，加重腸道的損傷，而黃連解毒湯可以降低炎癥水平以及氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)腸道免受損傷[39]。

研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯還可以通過調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白以及炎癥通路減輕炎癥反應(yīng)。黃連解毒湯可以增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4(glucose transporter 4，GLUT4)的表達(dá)，改善胰島素抵抗[40]；可以通過降低非受體型酪氨酸蛋白激酶2(Janus kinase 2，JAK2)、信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)的表達(dá)，減輕炎癥導(dǎo)致的腸黏膜損傷[41]；Zhou等[42]發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯還可以通過調(diào)節(jié)TLR4/MyD88信號(hào)通路抑制LPS引起的炎癥反應(yīng)。NF-κB信號(hào)通路是常見的炎癥信號(hào)通路，有研究顯示，黃連解毒湯可以下調(diào) NF-κB p65、磷酸化真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子抑制蛋白激酶(phosphorylation-inhibitor of nuclear factor kappaB kinase α/β，p-IκKα/β)以及磷酸化NF-κB抑制蛋白(phosphorylation-inhibitor of nuclear factor kappaB kinase α，p-IκBα)的表達(dá)，抑制NF-κB信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)來抑制炎癥反應(yīng)[43]；紅細(xì)胞核因子-2信號(hào)通路與氧化應(yīng)激有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯可以升高Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein，Keap1)以及核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2)表達(dá)，激活Nrf2信號(hào)通路，產(chǎn)生抗氧化物質(zhì)，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷[43]。提示黃連解毒湯可能通過調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白以及炎癥相關(guān)信號(hào)通路、氧化應(yīng)激相關(guān)通路等減輕腸道內(nèi)炎癥反應(yīng)。

4.3 腸道菌群調(diào)節(jié)黃連解毒湯的生物轉(zhuǎn)化研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可以在一定程度作用于黃連解毒湯中生物堿類成分，使其更易吸收，從而發(fā)揮療效。黃連中黃連素、黃連堿以及巴馬汀是常見的生物堿類成分，腸道菌群通過對(duì)其進(jìn)行去甲氧基反應(yīng)以及氫化還原反應(yīng)，生成的代謝物吸收性變高，從而增加其藥理作用[44]。

黃連素是黃連解毒湯中黃連所含有的主要化學(xué)成分，也是中藥降血糖的代表化學(xué)成分。然而作為生物堿類化學(xué)物質(zhì)，其水溶性較差，在腸上皮細(xì)胞吸收性較低，并且生物利用度較低[45]。最近研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可以對(duì)黃連素進(jìn)行轉(zhuǎn)化，在宿主的腸道中，黃連素被腸道菌群的硝基還原酶催化為活性較低但吸收性較高的二氫小檗堿，當(dāng)腸道組織吸收二氫小檗堿后，二氫小檗堿迅速被氧化為黃連素，黃連素進(jìn)入血液循環(huán)，發(fā)揮降血糖的作用[46]。

黃芩苷是黃連解毒湯中黃芩所含有的主要化學(xué)成分，同時(shí)對(duì)糖尿病具有治療作用。作為苷類成分，其溶解性較低，腸上皮吸收度較差，需要腸道中菌群通過產(chǎn)生的糖苷酶以及β-葡萄糖醛酸苷酶將其水解為黃芩素，從而更好地被腸道吸收，吸收后在相關(guān)酶的作用下生成黃芩苷[47]。解立科等[48]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可在腸道菌群作用下，轉(zhuǎn)化為黃芩素，而黃芩素?zé)o法轉(zhuǎn)換為黃芩苷。

梔子苷是黃連解毒湯中梔子含有的環(huán)烯醚萜類化學(xué)成分，研究發(fā)現(xiàn)梔子苷需要在腸道菌群轉(zhuǎn)化下，成為具有活性的物質(zhì)發(fā)揮療效。梔子苷經(jīng)過腸道菌群轉(zhuǎn)化，會(huì)生成梔子苷元、京平尼以及兩種新的化合物Gardenine、genipinine，而在肝臟代謝物中并未發(fā)現(xiàn)京平尼等成分[49-50]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，梔子苷會(huì)在腸道菌群作用下脫去糖基，生成相應(yīng)的苷元物質(zhì)，并且京平尼成分只會(huì)在梔子苷經(jīng)過腸道菌群作用的條件下生成。

綠原酸是黃連解毒湯的化學(xué)成分，并且其具有預(yù)防及治療Ⅱ型糖尿病作用。研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可以被盲腸與結(jié)腸中的腸道菌群進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化作用，轉(zhuǎn)化后的代謝物如奎寧酸和咖啡酸進(jìn)入血液循環(huán)中發(fā)揮作用[51]。結(jié)果提示，口服綠原酸的生物利用度與腸道菌群的代謝有著重要關(guān)系，并且經(jīng)菌群代謝后具有藥理活性。

5 結(jié)論

黃連解毒湯是由黃連、黃芩、黃柏以及梔子四味大苦大寒藥材組成的清熱解毒復(fù)方，該方劑除了具有抑菌、抗炎、抑制腫瘤、抗氧化、降血壓等藥效外，對(duì)腸道菌群亦具有一定的作用。腸道菌群是近年來研究的熱點(diǎn)之一，研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與糖尿病、腫瘤、阿爾茨海默病等疾病的發(fā)生有著重要關(guān)聯(lián)，因此可以將腸道菌群作為潛在靶點(diǎn)。腸道內(nèi)菌群發(fā)生菌群失調(diào)、內(nèi)毒素引發(fā)的炎癥以及SCFA減少均能誘導(dǎo)糖尿病的發(fā)生，黃連解毒湯可以通過調(diào)節(jié)失調(diào)的腸道菌群，恢復(fù)有益菌及致病菌的平衡，減輕腸道炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)腸道屏障，保護(hù)腸道菌群免受外來細(xì)菌及有害物質(zhì)的破壞，改善胰島素抵抗，使相關(guān)細(xì)胞恢復(fù)正常，從而發(fā)揮治療糖尿病的藥理作用。與此同時(shí)，腸道菌群具有對(duì)黃連解毒湯進(jìn)行轉(zhuǎn)化的作用，使不易吸收的成分轉(zhuǎn)化為具有生物活性的前體藥物，發(fā)揮治療糖尿病的作用。

中醫(yī)治療疾病強(qiáng)調(diào)整體觀念，從腸道菌群介導(dǎo)疾病治療的方法與中醫(yī)治療理念不謀而合。黃連解毒湯作為中藥復(fù)方，含有較為豐富的化學(xué)成分，并且很多成分被報(bào)道具有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用，但是目前還存在以下問題：①黃連解毒湯為復(fù)方制劑，研究顯示該復(fù)方可以對(duì)腸道菌群起到調(diào)節(jié)作用，但是發(fā)揮作用的具體成分、靶點(diǎn)還需進(jìn)行深入的研究。②黃連解毒湯對(duì)腸道菌群的研究，主要是進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，缺乏臨床研究資料。③研究發(fā)現(xiàn)高劑量的黃連解毒湯對(duì)于腸道菌群具有抗生素樣的作用，這對(duì)維護(hù)腸道菌群平衡是十分不利的，因此如何把控合理的給藥劑量，在治療疾病的同時(shí)調(diào)節(jié)腸道菌群仍有待研究。未來可以深入探索黃連解毒湯調(diào)節(jié)腸道菌群的具體成分及機(jī)制，并進(jìn)行臨床方面的研究，為糖尿病的治療提供新的思路。