劉孜琦 盛英武 聶妍琦 傅旖靈 魏 毓 郁 潔

(1 湖南中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，長沙，410007；2 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲醫(yī)院，株洲，412007)

重癥肌無力(Myasthenia Gravis，MG)是一種自身免疫抗體介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉突觸傳遞性疾病，其抗體針對(duì)于骨骼肌煙堿型乙酰膽堿受體(Acetylcholine Receptor，AChR)，肌肉特異性激酶(Muscle Specific Kinase,MuSK)以及其他可能集中在神經(jīng)肌肉接頭處的蛋白質(zhì)。MG的臨床標(biāo)志包括易變的易疲勞性和虛弱性，會(huì)影響眼、延髓和(近端)肢體骨骼肌群[1]。MG的全球患病率近年來上升到每百萬77.67例，由于有效的治療策略，MG的病死率為每百萬人0.06～0.89例，其中大約10%的患者是青少年和兒童[2]。MG的治療現(xiàn)在主要是通過免疫抑制劑、膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、胸腺切除、中醫(yī)治療等治療手段來控制和延緩疾病的進(jìn)展[3]。MG在中醫(yī)中沒有明確的病名，屬于“痿癥”“瞼廢”“頭傾”“視歧”“瘖痱”“虛勞”“大氣下陷”等范疇。研究表明，近年來針灸治療MG，療效確切，無不良事件，而國內(nèi)外對(duì)于數(shù)據(jù)挖掘中針灸治療MG的選穴規(guī)律報(bào)道較少，因此，對(duì)其針灸治療MG的文獻(xiàn)進(jìn)行挖掘，為臨床MG選穴提供新思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過計(jì)算機(jī)檢索國家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database，CSPD)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database，CCD)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine Database，CBM)、Pubmed等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為建庫至2020年9月1日，檢索主題詞為“重癥肌無力”+“針灸”“針刺”“電針”“毫針”“穴位”或“腧穴”“艾灸”或“灸法”“溫針灸”“穴位貼敷”“穴位注射”“穴位埋線”為組合檢索。英文檢索詞為(myasthenia gravis)And(acupuncture or Electroacupuncture)為主題詞檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)類型 針灸治療重癥肌無力的臨床試驗(yàn)，包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、臨床病例觀察。

1.2.2 研究對(duì)象 其明確診斷為重癥肌無力患者，參照診斷標(biāo)準(zhǔn)為歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟(EFNS)發(fā)表的眼肌型重癥肌無力(OMG)治療指南、第八版《神經(jīng)病學(xué)》以及中國重癥肌無力臨床指南[4-5]。其分布在年齡、性別、病程、種類不限。

1.2.3 研究內(nèi)容 觀察組以十四經(jīng)穴穴位為主要選穴，以針灸為主要治療手段，單獨(dú)或結(jié)合其他針刺方法，對(duì)照組為西藥或者空白對(duì)照治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 其類型為文獻(xiàn)綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、非針灸治療論文、純中藥研究、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、病例報(bào)告；未給出明確的處方穴位定位；個(gè)案報(bào)道小于10例的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表或檢索論文；對(duì)照組有針灸干預(yù)。

1.4 數(shù)據(jù)篩選 通過檢索共得到1 494篇文獻(xiàn)，通過endnote x9排除1 050篇重復(fù)文獻(xiàn)，通過閱讀題目和摘要排除344篇文獻(xiàn)，最后通過對(duì)100篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文瀏覽后符合納入標(biāo)準(zhǔn)65篇文獻(xiàn)，并對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其中統(tǒng)計(jì)篩選分為三級(jí)審核，其中包括自我審查，組間審查，盲審專委審查，具體實(shí)施由2人同步進(jìn)行，對(duì)存在疑問的文獻(xiàn)進(jìn)行討論，如若再出現(xiàn)分歧提交課題組討論或仲裁決定。具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行整理，數(shù)據(jù)錄入Excel表格保存，錄入內(nèi)容包括作者，年代、研究類型、例數(shù)、辨證分型、針灸療法、觀察組療法、對(duì)照組療法、腧穴等，對(duì)腧穴使用頻次、穴位歸經(jīng)、穴位分布進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，將頻次>20的高頻腧穴利用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，利用python3.6軟件實(shí)行apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，計(jì)算腧穴項(xiàng)集的支持度和置信度。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 共檢索1 494篇文獻(xiàn)，最后通過數(shù)據(jù)篩選得到65篇文獻(xiàn)。見表1。

表1 針灸治療重癥肌無力納入文獻(xiàn)基本情況

2.2 頻數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.2.1 腧穴頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析 針灸選穴頻次從高到低排列為足三里(57)、陽白(41)、攢竹(39)、三陰交(34)、合谷(31)、絲竹空(27)、百會(huì)(26)、太陽(24)、魚腰(22)、腎俞(22)、曲池(20)等468個(gè)腧穴。見表2。

表2 針灸治療重癥肌無力腧穴頻次前20名情況

2.2.2 腧穴歸經(jīng)頻數(shù)分析 選用腧穴的使用頻次共計(jì)780次，共涉及經(jīng)脈15條，其中使用頻率最高為足太陽膀胱經(jīng)(160)次，其次依次為足陽明胃經(jīng)(105)次，足少陽膽經(jīng)(98)次，手陽明大腸經(jīng)(75)次，督脈(73)次。見表3。

表3 針灸治療重癥肌無力歸經(jīng)頻次前20名情況

2.2.3 特定穴頻數(shù)分析 特定穴使用頻率最高的是合穴，其次是下合穴。見表4。

表4 針灸治療重癥肌無力特定穴頻次排列

2.3 腧穴關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 將其支持度設(shè)置為30%、置信度為80%，提升值為1，統(tǒng)計(jì)分析得出18組支持度較高的腧穴組合。其置信度表示前項(xiàng)出現(xiàn)時(shí)后項(xiàng)出現(xiàn)的概率，如“陽白-足三里”置信度為49.23%，即中脘出現(xiàn)時(shí)足三里也出現(xiàn)的概率為49.23%。支持度為前項(xiàng)與后項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)的概率，如“陽白-足三里”，其同時(shí)出現(xiàn)的概率為84.21%；提升值顯示為關(guān)聯(lián)規(guī)則的有效性，如“陽白-足三里”表示陽白出現(xiàn)條件下同時(shí)出現(xiàn)足三里的概率，與陽白不出現(xiàn)條件下足三里卻出現(xiàn)的概率之比為1.05，提升度>1則代表此條關(guān)聯(lián)規(guī)則有效。本研究中，“陽白-足三里”支持度最高，為84.21%，頻次為32例，說明其在重癥肌無力中具有重要意義；“絲竹空-足三里-陽白”置信度最高，說明在穴組配伍上最為常用，且比較可靠。見表5。

表5 針灸治療重癥肌無力關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

2.4 腧穴聚類分析 結(jié)合統(tǒng)計(jì)，對(duì)頻數(shù)排名前20的腧穴進(jìn)行聚類分析。從圖2可以看出，可以分為5大組，第1組為睛明/關(guān)元/委中/四白/中脘/內(nèi)關(guān)/手三里/陽陵泉；第2組為曲池/風(fēng)池/脾俞/絲竹空/百會(huì)/魚腰/腎俞/太陽；第3組為陽白/攢竹；第4組為三陰交/合谷；第5組為足三里。

圖2 針灸治療重癥肌無力聚類分析結(jié)果

3 討論

MG是常見的自身免疫性疾病，其臨床特征以眼瞼下垂，四肢無力為主，其發(fā)病機(jī)制目前尚未清楚[71]。其治療主要是通過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、胸腺切除等措施來控制及延緩疾病進(jìn)展，但因MG的多樣性，目前治療上仍復(fù)發(fā)率高，有效率低[72]。中醫(yī)把MG歸為“痿證”的范疇，是指肢體筋脈弛緩，軟弱無力不能隨意活動(dòng)，日久肢體癱瘓不用，甚至生活不能自理的病癥[72]。中醫(yī)“痿證”最早出自于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，以其“因于濕，首于裹，濕熱不攘，大筋軟短，小筋延長，軟短為拘，弛長為痿”所定義[74]。其病因主要為4個(gè)方面，一肺熱葉焦而致痿；二陽明虛則宗筋縱，帶脈不引，足痿不用；三五藏氣熱而致痿；四內(nèi)虛致痿[75]?！端貑枴ゐ粽摗吩唬骸瓣柮髡?，五藏六府之海，主潤宗筋，……調(diào)其虛實(shí)，和其逆順，筋、脈、骨、肉各以其時(shí)受月，則病已矣?！编囪F濤老師認(rèn)為肌肉在臟屬脾，脾為氣血生化之源，脾虛則氣血不足，導(dǎo)致肌肉痿軟無力，所以本病病位在脾胃，脾胃虛損為其根本，五臟相關(guān)，損其精血[76]。張永德和劉曉艷[77]研究10年相關(guān)重癥肌無力病因病機(jī)的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，其病機(jī)以脾胃虧虛與脾腎兩虛最為多見，正氣虧虛為其發(fā)病的前提，其初以先后天脾腎虛弱為主,中期多為血虛阻絡(luò),由而發(fā)展為因虛致?lián)p,虛中夾實(shí),其中有濕濁、瘀、毒等實(shí)邪，末期三臟由損轉(zhuǎn)衰,造成脾腎虛衰，肝木不榮,宗筋失養(yǎng)。因而本病的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，且以本虛為主，五臟虧虛，氣血津液虧損，筋脈肌肉失于濡養(yǎng)，不能束骨肉而利關(guān)節(jié)，從而出現(xiàn)筋脈肌肉無力[78]。臨床上針灸治療重癥肌無力以其療效好，不良事件少,緩解臨床癥狀，提高生命質(zhì)量而被廣而使用[79-83]。

本研究發(fā)現(xiàn)針灸治療MG選穴以足太陽膀胱經(jīng)、足陽明胃經(jīng)腧穴為主。本研究發(fā)現(xiàn)足太陽膀胱經(jīng)選取頻率最高。一是因其為重要陽經(jīng)，太陽經(jīng)，陽氣充盛，《素問·生氣通天論》云：“陽氣者，精則養(yǎng)神，柔則養(yǎng)筋?！碑?dāng)經(jīng)脈拘攣則陽氣不足，其大筋收縮小筋馳緩，表現(xiàn)為痿軟不用、拘急疼痛[84]。二是因?yàn)榘螂捉?jīng)主筋所生病,《素問·痿論》中提出“宗筋主束骨而利關(guān)節(jié)”，其主司運(yùn)動(dòng)功能，筋脈失于濡潤則肌肉痿軟無力[85]。三是膀胱經(jīng)為五臟六腑背俞穴所在，直通臟腑且以補(bǔ)益為主，重癥肌無力所致脾胃虛損，又因其與五臟相關(guān)，而能補(bǔ)五臟六腑之陽的臟腑俞穴都在膀胱經(jīng)上并與督脈相通應(yīng),能通臟腑之陽，補(bǔ)臟腑之虛[86]。四是“經(jīng)脈所過，主治所及”，足太陽膀胱經(jīng)循行于目、頭、背腰兩條側(cè)線，循經(jīng)腎與腦，而MG病位在脾胃，脾病及腎，腎不納氣，氣難歸根，甚至大氣下陷從而導(dǎo)致肌無力的危象，足太陽膀胱經(jīng)腧穴可通過治療腎與脾胃的病變[86]。另《素問·痿論》提出“治痿獨(dú)取陽明”，是指在治療痿證的過程中，選穴應(yīng)當(dāng)以陽明經(jīng)的穴位為主。由于痿證多陽明氣血虧虛，筋脈失于濡養(yǎng)，而又足陽明胃經(jīng)主血所生病，故“刺陽明出氣血”《靈樞·九針》，即陽明是后天氣血生化之源，補(bǔ)益氣血，則氣血充足，筋脈得以濡養(yǎng)，痿證則緩[87]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》言：帝曰：“……論言治痿者獨(dú)取陽明何也，岐伯曰：蓋陽明者，五臟六腑之海，主潤宗筋，宗筋主束骨而利關(guān)節(jié)也。故取陽明經(jīng)，柔筋而利關(guān)節(jié)，肌肉得以濡養(yǎng)而有力。”

本研究發(fā)現(xiàn)在穴位使用頻數(shù)上，頻數(shù)最高的為足三里(57次)，頻率為12.18%，歸屬于足陽明胃經(jīng)，也恰好論證“治痿獨(dú)取陽明”足三里為胃之下合穴及合穴，主治“下肢痿痹，虛勞諸癥”，為強(qiáng)壯保健的要穴[88]。在古代文獻(xiàn)中對(duì)于其足三里的應(yīng)用也有記載，明楊繼洲《針灸大成·治病要穴》曰：“主中風(fēng)中濕，諸虛耳聾，上牙疼，痹風(fēng)，水腫，心腹鼓脹，噎嗝哮喘，寒濕腳氣。上、中、下部疾，無所不治。”有研究認(rèn)為，針刺足三里穴可增強(qiáng)MG大鼠神經(jīng)肌肉接頭傳遞的功能，作用機(jī)制可能是通過改變神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜AChR與乙酰膽堿或AChR抗體的親和力來實(shí)現(xiàn)的[89]。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床上，更有學(xué)者從“治痿獨(dú)取陽明”出發(fā)探究重癥病房獲得性重癥肌無力(Intensive Care Unit-acquired Weakness,ICU-AW)，其通過電針針刺脾胃經(jīng)腧穴刺激周圍神經(jīng)從對(duì)危重患者肌肉再生和功能恢復(fù)具有良好效果[90]。在特定穴這方面，其以合穴頻次最高，其次為下合穴，因其足三里頻次較高，故特定穴以合穴為其最。再其次為背俞穴，是指將臟腑經(jīng)氣輸注于腰背部，治療相關(guān)臟腑疾病，其中腎俞(22)，脾俞(17)，肝俞(8)頻次最高，其與以上結(jié)論一致，補(bǔ)脾益腎。

通過對(duì)其進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，本研究發(fā)現(xiàn)：“陽白-足三里”為其支持度最高的穴組，其次為“攢竹-足三里”“攢竹-陽白”(其眼肌型多見選穴)等針灸治療MG的核心穴組，而“足三里，陽白，攢竹”這3個(gè)穴位也是頻數(shù)排名前3的穴位。足三里為胃之合穴、下合穴，其作用補(bǔ)脾益氣，調(diào)和氣血。陽白，足少陽膽經(jīng)穴，膽經(jīng)、三焦經(jīng)與陽維脈之交會(huì)穴，樞扭、維系陽經(jīng)，提升陽氣而使胞瞼上舉有力，起到行氣升陽的作用[91]。攢竹與陽白配合，宣通局部氣血，增強(qiáng)肌力，改善眼肌功能[92]。通過對(duì)其聚類分析發(fā)現(xiàn)，其3組陽白/攢竹、三陰交/合谷、足三里配伍與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果高度吻合，說明在針灸治療MG上足三里、陽白、攢竹、三陰交、合谷為其核心穴位，其足三里-陽白-攢竹是極為重要的穴位配伍。

目前，針灸治療MG方式多樣，綜合療法療效普遍高于單種治療方式，但其無統(tǒng)一的針灸療程標(biāo)準(zhǔn)，臨床上大多采用名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)，選穴各不相同；諸多醫(yī)者大多采用西醫(yī)重癥肌無力的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其進(jìn)行辨證分型的較少。本研究結(jié)果基于現(xiàn)代臨床文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，嘗試多角度去揭示針灸治療MG的選穴規(guī)律，但對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量有待提高，需要納入更高質(zhì)量的大樣本多中心的臨床試驗(yàn)。另本研究未對(duì)其配穴進(jìn)行分析，由于文獻(xiàn)里未對(duì)其辨證分型，或無配穴，較難對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)一分析，但在中醫(yī)學(xué)中對(duì)其辨證分型仍十分必要，對(duì)其配穴研究也尤為重要。對(duì)于挖掘穴位的頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，頻數(shù)高的并不能作為治療的標(biāo)準(zhǔn)，也需要進(jìn)一步的挖掘和研究。

我們曾跟隨湖湘五老之一劉炳凡老嫡傳弟子劉光憲教授門診跟診，劉教授同時(shí)也是全國知名治療重癥肌無力的專家，治療本病有50多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，療效享譽(yù)業(yè)內(nèi)。劉光憲老師認(rèn)為本病的病機(jī)為脾腎陽虛及淤血內(nèi)阻，其處方以六君子湯加減黃芪、丹參為基礎(chǔ)方，同時(shí)配以艾灸膻中、神闕、氣海、關(guān)元、腎俞、足三里、三陰交等穴，其觀點(diǎn)亦以脾胃及腎出發(fā)，健脾益腎，溫補(bǔ)腎陽[93]。其辨證與治療與本研究結(jié)論高度一致，臨床上或可與針灸治療思路互參。