楊媛媛 彭東閣 俞婷婷 韓志剛

約30%～50%的非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)患者會(huì)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nerval system, CNS)轉(zhuǎn)移，是肺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位[1]。ALK重排是肺癌重要的驅(qū)動(dòng)基因，僅存在于3%～7%的NSCLC患者中[2]。有研究指出，與ALK陰性患者相比，ALK重排NSCLC患者有更高的腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其2年及3年累計(jì)發(fā)病率分別為45.5%和58.4%[3-4]。腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響患者生存和生活質(zhì)量。了解影響ALK重排NSCLC患者預(yù)后的相關(guān)因素，提前干預(yù)，有助于為不同預(yù)后腦轉(zhuǎn)移患者制定合理有效的診療方案。目前，關(guān)于ALK重排NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的相關(guān)研究仍存在爭議，本研究納入了75例我院確診的ALK重排肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，探討其生存及預(yù)后相關(guān)因素。

資料與方法

一、臨床資料

收集新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2015年1月至2019年12月期間確診的ⅢB～I(xiàn)V期ALK陽性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)臨床病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)，明確診斷為肺腺癌；(2)經(jīng)Ventana免疫組化法及二代測序技術(shù)檢測明確有ALK融合基因突變；(3)經(jīng)頭顱磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)證實(shí)有腦轉(zhuǎn)移，所有患者均接受ALK酪氨酸激酶抑制劑(ALK tyrosine kinase inhibitors, ALK-TKIs)治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)除NSCLC外合并其他部位原發(fā)腫瘤的患者;(2) 隨訪病歷資料不全及生存期<3個(gè)月的患者。 根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入75例患者，其中男性35例(46.7%)、女性40例(53.3%)，中位年齡50歲(44～59歲)；43例(57.3%)確診時(shí)有腦轉(zhuǎn)移，32例(42.7%)在疾病進(jìn)展后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，余病例資料及臨床變量(見表1)。

表1 納入ALK重排肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的一般資料及臨床變量(n=75)

二、治療方法

1 肺癌腦轉(zhuǎn)移的全身治療：8例患者接受了胸外科手術(shù)治療,術(shù)式包括亞肺葉切除術(shù)、肺葉切除術(shù)以及全肺切除術(shù)等。有28例患者接受了一線化療，化療方案主要為含鉑雙藥方案。所有患者均接受ALK-TKIs治療，其中一線治療47例(62.7%)(克唑替尼32例、阿來替尼5例、塞瑞替尼10例)，二線治療30例(40.0%)(克唑替尼25例、阿來替尼5例、塞瑞替尼2例)，三線治療11例(14.7%)(克唑替尼6例，阿來替尼3例，塞瑞替尼2例)。實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為 RECIST1.1版。

2 腦轉(zhuǎn)移灶的局部治療：16例多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者(腦轉(zhuǎn)移灶>3個(gè))合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，選擇全腦放療(whole brain radiotherapy, WBRT)，其中9例患者采用WBRT同步或序貫TKIs。照射野采用平行對(duì)穿照射，WBRT總劑量為30～40Gy/10～20f，其中8例局部縮野加量10～15Gy/3～5f。有12例患者接受立體定向放射治療(stereotatic radiotherapy, SRS)。期間按需應(yīng)用20%甘露醇對(duì)癥支持治療。

三、隨訪

全組患者均在我院完成隨訪，每2個(gè)月進(jìn)行胸腹CT平掃+增強(qiáng)、腦MRI增強(qiáng)檢查，隨訪時(shí)間開始于初次接受治療日期，結(jié)束于死亡、失訪或隨訪截止時(shí)間(2021年5月)，在門診復(fù)查和電話訪談中檢查患者的生存狀態(tài)。共2例患者失訪，隨訪率為97.3%。本研究總生存時(shí)間(overall survival, OS)定義為從患者肺癌腦轉(zhuǎn)移確診時(shí)間至患者死亡、隨訪截止時(shí)間或失訪時(shí)間(以月為單位)；顱內(nèi)無進(jìn)展生存時(shí)間(intracranial progression-free survival，iPFS)為患者腦轉(zhuǎn)移確診時(shí)間至患者顱內(nèi)進(jìn)展或者死亡的時(shí)間；同時(shí)性腦轉(zhuǎn)移定義為患者確診肺腺癌的時(shí)間與出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間間隔≤3個(gè)月;異時(shí)性腦轉(zhuǎn)移為患者確診肺腺癌的時(shí)間與出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間間隔>3 個(gè)月。

四、統(tǒng)計(jì)分析

本研究采用Excel 2019和SPSS 22.0 SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料不服從正態(tài)分布，采用中位數(shù)(P25，P75)表示；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(%)表示，運(yùn)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析并繪制生存曲線；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析各臨床病理特征對(duì)患者預(yù)后的影響，以P<0.05 提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、總生存情況

截至2021年5月，本研究中位隨訪時(shí)間26.7個(gè)月，患者的mOS為53.0個(gè)月(95%CI：34.048～71.952)(圖1A)，全組患者的1、2、5年生存率分別為 81.3%、71.1%、38.2%。有63例腦轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)了CNS進(jìn)展，median iPFS為9.0個(gè)月(95%CI：5.949～12.051)(圖1B)。

圖1 全組腦轉(zhuǎn)移患者的生存曲線A: OS; B: iPFS

二、影響肺癌患者的預(yù)后因素指標(biāo)

1 單因素分析：影響本組患者OS的預(yù)后因素為KPS評(píng)分(P=0.001)、有無顱外轉(zhuǎn)移(P=0.008)、腦部放射治療情況(P=0.014)，(表2)。

表2 影響ALK重排肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的Cox單因素及多因素回歸分析

2 多因素分析：除單因素分析有意義的指標(biāo)外，多因素還納入性別、年齡等指標(biāo)進(jìn)行分析，進(jìn)行賦值(表3)。其中KPS評(píng)分[HR=0.383, 95%CI(0.159，0.920),P=0.032]、有無顱外轉(zhuǎn)移[HR=5.841, 95%CI(1.370，24.905),P=0.017]、腦部放射治療情況[HR=0.416, 95%CI(0.183，0.943),P=0.036]是本組患者OS的獨(dú)立影響因素(表2)。

KPS評(píng)分≤70分和>70分患者的mOS 分別為12.7個(gè)月(95%CI：2.474～22.926)和54.0個(gè)月(95%CI：32.963～75.037),P<0.001)(圖2A)。有顱外轉(zhuǎn)移和無顱外轉(zhuǎn)移患者的mOS分別為 30.0個(gè)月(95%CI：25.412～34.588)和 54.0個(gè)月(95%CI：47.926～58.130)(P=0.002)(圖2B)。

圖2 不同KPS評(píng)分和顱外轉(zhuǎn)移狀態(tài)ALK陽性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的 OS 曲線A: KPS評(píng)分; B: 顱外轉(zhuǎn)移

接受腦部放療和未接受腦部放療患者的mOS分別為62.2個(gè)月(95%CI：49.756～74.644)和28.2個(gè)月(95%CI：24.377～32.023)(P=0.011)(圖3A)，median iPFS分別為19.5個(gè)月(95%CI：3.540～35.460)和7.0個(gè)月(95%CI：5.569～8.431)(P=0.018)(圖3B)。

圖3 局部腦放療ALK陽性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的 OS和iPFS 曲線A: 局部腦放療OS；B: 局部腦放療iPFS

討 論

肺癌腦轉(zhuǎn)移患者死亡率高，疾病預(yù)后差，自然生存時(shí)間僅1～3個(gè)月[5]。隨著肺癌分子診療水平的提高，在一定程度上改善了患者的預(yù)后，但腦轉(zhuǎn)移仍然是NSCLC患者治療失敗的主要原因。因此，探索影響腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的高危因素，是臨床中重點(diǎn)關(guān)注的問題。既往多項(xiàng)研究表明[6-7]，NSCLC腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后影響因素包括年齡、KPS評(píng)分、病理類型、基因突變狀態(tài)、腦轉(zhuǎn)移時(shí)間、顱外轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移數(shù)量、治療方式等。本研究結(jié)果顯示KPS評(píng)分、顱外轉(zhuǎn)移情況、治療方式與患者預(yù)后相關(guān)，而與年齡、腦轉(zhuǎn)移時(shí)間、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量等因素?zé)o關(guān)。

表3 自變量的賦值

ALK基因重排主要發(fā)生于年輕、不吸煙或少吸煙的肺腺癌患者，而在肺鱗癌或其他組織學(xué)類型的NSCLC中少見[8]，本研究中所有納入患者均為肺腺癌患者，且74.7%患者未吸煙，與該結(jié)論相符。ALK重排肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)ALK-TKIs治療后的預(yù)后相對(duì)較好，本研究中全組患者經(jīng)ALK-TKIs治療后1、2、5年生存率分別為 81.3%、71.1%、38.2%，明顯高于肺癌總體生存率。一代ALK-TKIs藥物克唑替尼可以顯著提高ALK重排NSCLC患者的PFS和OS，但對(duì)CNS病灶療效欠佳，二代ALK-TKIs對(duì)于顱內(nèi)病灶的控制優(yōu)于克唑替尼[9-10]。也有研究表明，克唑替尼對(duì)治療ALK重排NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有一定的療效。Costa等[11]對(duì)Profile 1005和Profile 1007兩項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)中的腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示在109例未經(jīng)治療的無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者中，經(jīng)克唑替尼治療后，患者的iPFS可達(dá)7個(gè)月，本組患者的中位iPFS為9個(gè)月，高于上述研究結(jié)果，考慮與本研究中有9例患者在行克唑替尼治療的同時(shí)也接受了局部腦放療有關(guān)。

2017年Sperduto等[12]在診斷特異性等級(jí)預(yù)后評(píng)估(graded prognostic assessment, GPA)的基礎(chǔ)上納入了EGFR和ALK基因狀態(tài)，從而提出了最新的用于評(píng)估肺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng)，即肺癌分子等級(jí)預(yù)后評(píng)估(lungmolecular graded prognostic assessment，lung-mol GPA)系統(tǒng)，該研究發(fā)現(xiàn)評(píng)分0～4分的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的mOS為6.9～15.2個(gè)月，而本組研究中患者確診腦轉(zhuǎn)移后mOS達(dá)53.0個(gè)月，明顯高于該評(píng)分系統(tǒng)。提示ALK基因重排本身就是腦轉(zhuǎn)移患者有利的預(yù)后因素，其次lung-mol GPA評(píng)分系統(tǒng)是在腦轉(zhuǎn)移患者治療前評(píng)價(jià)，未考慮治療方式對(duì)患者預(yù)后的影響，而在本研究中所有患者均接受了ALK-TKIs治療，且有28例患者接受了腦部放射治療，這可能是本組患者具有較好OS的原因。

駱竹媚等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在腦轉(zhuǎn)移患者中KPS評(píng)分越高的患者一般身體狀況越好，更能耐受后續(xù)放化療治療措施，預(yù)后越好。本研究中KPS評(píng)分高的患者有更長的mOS，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相似。Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型多因素分析顯示顱外轉(zhuǎn)移情況是影響腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立因素(P=0.017)，沒有顱外轉(zhuǎn)移的患者，可獲得更長的生存期，考慮可能原因?yàn)橛酗B外遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的患者腫瘤負(fù)荷更大，預(yù)后更差，而僅腦轉(zhuǎn)移的患者可從手術(shù)及腦部放療中生存獲益。有研究報(bào)道，腦轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的時(shí)間與患者的預(yù)后有關(guān)，異時(shí)性腦轉(zhuǎn)移患者較同時(shí)性腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后好[6]，但Wen等研究發(fā)現(xiàn)，在靶向藥物治療期間發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者較同時(shí)性腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后更差[14]。本研究并未發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時(shí)相是腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后因素，推測可能與患者在TKIs藥物使用和局部腦放療中獲益相關(guān)。本研究也未發(fā)現(xiàn)年齡與腦轉(zhuǎn)移預(yù)后有顯著的聯(lián)系，這與Li等[15]的研究結(jié)果相同。Johung等[16]通過對(duì)90例ALK重排肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后行克唑替尼治療患者的mOS為使用TKIs期間出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移患者mOS的兩倍(54.8個(gè)月vs 28.4個(gè)月，P<0.001)，TKIs藥物的使用時(shí)機(jī)，是影響患者預(yù)后的因素。與本研究結(jié)論不一致，分析其原因?yàn)楸窘M患者中有15例患者一線應(yīng)用了抗腫瘤活性更強(qiáng)的二代ALK-TKIs(阿來替尼和塞瑞替尼)，提高了原發(fā)腫瘤的控制率，延緩了CNS的進(jìn)展。

放療仍然是NSCLC腦轉(zhuǎn)移的主要局部治療方式，包括WBRT和SRS。WBRT能迅速緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，提高顱內(nèi)腫瘤控制率，因而常作為有癥狀多發(fā)腦轉(zhuǎn)移(腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目>3 個(gè))患者的初始治療[17]。與WBRT相比，SRS定位精確且損傷較小,在保護(hù)神經(jīng)認(rèn)知功能方面具有顯著的優(yōu)勢，已逐漸成為≤4個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤重要的治療手段。本研究多因素分析也證明了，行腦部放療是影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的保護(hù)性因素。行腦部放療的患者與未接受放療的患者相比有更長的iPFS(62.2個(gè)月vs 28.2個(gè)月，P=0.011)和mOS(19.5個(gè)月vs 7個(gè)月，P=0.018)，與既往多項(xiàng)研究結(jié)果一致[18-20]?？紤]與腦部放療對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶本身的控制效應(yīng)，以及放療破壞了血腦屏障從而增強(qiáng)了后續(xù)TKIs藥物在腦脊液中的血藥濃度，放療聯(lián)合或序貫TKIs，兩者具有協(xié)同作用，提高顱內(nèi)腫瘤控制率有關(guān)。Dai 等[21]通過細(xì)胞系研究，也發(fā)現(xiàn)，放療可以2～3倍提高ALK-TKIs靶向藥物對(duì)ALK重排細(xì)胞系的凋亡作用。

本研究仍存在一些局限性。首先這是一項(xiàng)單中心回顧性研究，納入的樣本量相對(duì)較少，存在不可避免的偏倚問題。其次，本研究評(píng)估了放療對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響，但并沒有比較WBRT與SRS兩種不同放療方式的差異。最后本研究缺少患者生活質(zhì)量以及神經(jīng)認(rèn)知功能評(píng)估的數(shù)據(jù)，因此無法明確放療對(duì)ALK重排NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者神經(jīng)認(rèn)知功能的影響。