鄭婷婷,韓 爽,趙 慧,劉思彤,張 威,甄健存

0 引言

克唑替尼是一種小分子ATP模擬化合物，化學(xué)名為3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦克唑替尼用于ALK融合突變和ROS-1基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者,也可用于c-MET基因突變的患者[1]?？诉蛱婺岢Ｒ姴涣挤磻?yīng)包括1～2級的胃腸道反應(yīng)、肝毒性、上呼吸道感染以及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等，還可能出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎、嚴(yán)重心動過緩、嚴(yán)重視力喪失等嚴(yán)重不良反應(yīng)[2-3]。其中，克唑替尼導(dǎo)致的心動過緩報道罕見。但現(xiàn)有文獻(xiàn)提示，克唑替尼所致的嚴(yán)重心動過緩可能會導(dǎo)致患者入院、住院時間延長甚至危及生命，需要緊急干預(yù)，應(yīng)引起臨床工作者的關(guān)注與重視[4-11]。因此，本文收集國內(nèi)外已發(fā)表的克唑替尼致心動過緩的病例報道并進(jìn)行統(tǒng)計分析，探討克唑替尼相關(guān)心動過緩的臨床特點(diǎn)、可能機(jī)制及相關(guān)影響因素，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 以“克唑替尼”和“心動過緩”或“竇性心動過緩”或“心率減慢”以及“crizotinib”和“bradycardia”或“sinus bradycardia”或“heart rate decrease”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、Embase、Elsevier Science Direct、CNKI、WanFang Data數(shù)據(jù)庫(檢索時限為建庫至2022年5月)，納入克唑替尼致心動過緩的文獻(xiàn)報道。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 服用克唑替尼后出現(xiàn)心動過緩或引發(fā)其他疾病導(dǎo)致心動過緩的發(fā)生；克唑替尼致心動過緩的時間、臨床表現(xiàn)、處理及轉(zhuǎn)歸等資料相對完整；中文或英文報道的個案報道。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 使用克唑替尼前已確診心動過緩；克唑替尼與心動過緩無明確因果關(guān)系或發(fā)生時間不明確；相關(guān)病例資料不完整。

1.3 研究方法

1.3.1 數(shù)據(jù)提取 由2位研究人員按“1.2”項下標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，詳細(xì)閱讀文獻(xiàn)，提取文中信息，再對信息進(jìn)行核對，意見不一致時共同討論解決。

1.3.2 統(tǒng)計學(xué)分析 使用Excel軟件，設(shè)計表格錄入文獻(xiàn)信息，納入分析病例的患者年齡、性別、克唑替尼使用原因、用法用量、合并用藥、心動過緩發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、用藥前后心率、處理和轉(zhuǎn)歸等信息。

1.3.3 藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價 參照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》[12]中的藥品ADR關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，將關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價6級。嚴(yán)重程度分級分為嚴(yán)重的ADR和一般的ADR。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 通過關(guān)鍵詞共檢索到212篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，最終納入文獻(xiàn)8篇[4-11]，提取病例10例。8篇文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)，其中5篇(5例病例)為中國發(fā)表的英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)發(fā)表時間為2011年12月至2022年4月。

2.2 患者一般資料 10例患者中，男5例，女5例?；颊吣挲g范圍為32～91歲，中位年齡63.5歲，平均年齡(60.9±17.5)歲。其中，60歲以上老年患者6例。10例患者原患疾病均為非小細(xì)胞肺癌，間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因陽性5例，ROS-1基因突變2例，c-MET基因突變2例，1例未描述具體驅(qū)動基因類型。患者基本情況見表1。

2.3 克唑替尼用藥情況 10例病例中，有9例說明了克唑替尼的用法用量，均符合藥品說明書規(guī)定用量，1例具體用量不詳。9例患者的克唑替尼用量均為250 mg,po,bid，其中1例因出現(xiàn)3級惡心減至200 mg,po,bid。

7例患者存在聯(lián)合用藥，3例患者未注明是否聯(lián)合用藥。聯(lián)用藥品包括胃復(fù)安、泮托拉唑、非洛地平、比索洛爾、華法林、維達(dá)列汀、格列齊特、坎地沙坦等。見表1。

2.4 ADR發(fā)生時間及臨床表現(xiàn) 克唑替尼致心動過緩的平均時間為(5.5±7.0)個月，最短時間為用藥后2 d，最長時間為用藥后21個月，中位時間為2.5個月。7例患者使用克唑替尼后4個月內(nèi)發(fā)生心動過緩，其中，5例患者在用藥2個月內(nèi)發(fā)生心動過緩。

8例患者記錄了用藥前心率水平，為64～99次/min，中位心率為84.5次/min，平均心率為(81.0±13.1)次/min。10例患者用藥后心率均降至60次/min以下，其中6例患者心率降至45次/min以下，最低降至24次/min。5例患者出現(xiàn)心動過緩伴隨癥狀，包括嘔吐、頭暈眼花、無法直立行走、短暫昏厥、疲勞等。5例患者心電圖伴隨其他異常，包括QT間期延長、R-R間期延長、室性心律、室顫、短暫竇性停博、交界性逸搏、房性早搏、房室傳導(dǎo)阻滯。見表2。

表1 患者基本情況和用藥情況

2.5 ADR關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果及嚴(yán)重程度分級 本文納入的10例ADR病例中，1例關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為肯定，3例為很可能，6例因未停用克唑替尼或合并其他可能致心動過緩的藥物，關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為可能，ADR與藥品的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)。10例患者中，7例ADR均導(dǎo)致住院或住院時間延長，為嚴(yán)重的ADR。

表2 ADR發(fā)生時間及主要臨床表現(xiàn)

2.6 ADR的處理與轉(zhuǎn)歸 10例患者中，5例患者在出現(xiàn)心動過緩后停用了克唑替尼，其中4例出現(xiàn)心動過緩伴隨癥狀。經(jīng)對癥處理后，患者心率和伴隨癥狀均恢復(fù)，恢復(fù)時間為9～15 d。

在5例停用克唑替尼的患者中，4例在心率升至60次/min以上和伴隨癥狀改善后，再次使用克唑替尼，克唑替尼用量較前有所減少，其中3例從250 mg bid分別減量至200 mg bid、250 mg qd和250 mg q16h；1例從200 mg bid減量至200 mg qd。另外1例停用克唑替尼的患者，再次加用克唑替尼后，心率仍降低，后換用阿來替尼。

在5例未停用克唑替尼的患者中，3例無伴隨癥狀，未予以特殊處理，未減量克唑替尼；1例患者在出現(xiàn)心動過緩后，植入心臟起搏器，使心率維持在60次/min以上，未予以停用或減量使用克唑替尼；另1例未停用克唑替尼的患者，在評估抗腫瘤效果和心動過緩不良反應(yīng)后，克唑替尼減量至250 mg bid隔日服用，患者心動過緩伴隨癥狀緩解，心率維持在65次/min左右。見表3。

表3 ADR的處理與轉(zhuǎn)歸

3 討論

3.1 克唑替尼致心動過緩的主要特點(diǎn) 本文納入的病例顯示，克唑替尼致心動過緩多發(fā)生于中老年患者，不同性別或驅(qū)動基因類型無明顯差異，但由于本文例數(shù)較少，尚需納入更多例數(shù)的研究進(jìn)一步證實(shí)?；赑ROFILE 1014(n=340)和1007(n=343)兩項研究，F(xiàn)DA說明書中指出，克唑替尼引起心動過緩的發(fā)生率為5%～14%[13]。結(jié)合納入患者的用藥情況，推測在正常用法用量下，克唑替尼致心動過緩的具體發(fā)生時間沒有規(guī)律，可能發(fā)生在用藥后數(shù)天，也可能發(fā)生在用藥后數(shù)月。對于出現(xiàn)心動過緩后是否繼續(xù)用藥或調(diào)整藥物劑量，需要結(jié)合患者情況具體分析[14]。如本文納入的1例ALK陽性，的非小細(xì)胞肺癌患者，在使用克唑替尼2周后，心率由用藥前84次/min降至43次/min，考慮患者無伴隨癥狀，未予減量[8]。而納入的另1例ALK陽性的肺腺癌患者，在使用克唑替尼4個月后，心率由用藥前85次/min降至34次/min，且患者有伴隨癥狀，予以停用克唑替尼11 d后，癥狀消失，而后減量至250 mg qd[6]。因此，針對克唑替尼引起心動過緩的不同情況，需要結(jié)合患者癥狀、心動過緩程度以及患者意愿，綜合評估后，給予個體化的給藥方案調(diào)整。

3.2 克唑替尼致心動過緩的可能機(jī)制及危險因素 關(guān)于克唑替尼引起心動過緩的機(jī)制目前尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為可能與阻斷鈉離子通道和L-型鈣離子通道有關(guān)，這也使得克唑替尼對心臟的影響可能是變時性的(影響竇房結(jié))或傳導(dǎo)性的(影響房室結(jié))，而不是變力性的[15]。有文獻(xiàn)報道，克唑替尼引起心動過緩與藥物濃度相關(guān)，當(dāng)克唑替尼的血藥濃度增加100 ng/ml時，心率平均降低2.5次/min。臨床研究發(fā)現(xiàn)，90%使用克唑替尼的患者均會出現(xiàn)1次心率降低>10次/min[16]。

克唑替尼引起心動過緩與腫瘤治療效果之間存在一定的關(guān)聯(lián)性。研究結(jié)果表明，出現(xiàn)心動過緩的患者較未出現(xiàn)心動過緩的患者，克唑替尼治療反應(yīng)率更高，腫瘤縮小體積更大[16]，即良好的治療效果在一定程度上可能增加了患者使用克唑替尼期間出現(xiàn)心動過緩的可能性。其次，有些影響因素也與克唑替尼引起心動過緩相關(guān)。其中，一項納入1 053例患者的回顧性分析顯示，使用克唑替尼前心率<70次/min的患者，其發(fā)生心動過緩的風(fēng)險是心率>70次/min患者的5倍[17]。此外，合并用藥或食物也會影響克唑替尼相關(guān)心動過緩的發(fā)生。一類是與克唑替尼存在藥物相互作用的藥物或食物，如克唑替尼主要代謝酶CYP3A4的強(qiáng)抑制劑(伊曲康唑、伏立康唑、葡萄柚等)；而另一類便是自身會引起心動過緩的藥物，如β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑以及地高辛等[18]。因此，在開始克唑替尼治療前，需要對患者合并用藥進(jìn)行綜合評估，盡量避免合用可能導(dǎo)致或加重心動過緩的藥物。

4 小結(jié)

目前，克唑替尼在臨床應(yīng)用中積累的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)有限，使用一段時間后出現(xiàn)有癥狀的心動過緩相關(guān)報道較少，易被忽視，臨床有必要重視此類ADR。老年患者、基礎(chǔ)心率<70次/min的患者、合并使用其他可能導(dǎo)致心動過緩藥物的患者，在使用克唑替尼期間需做好心率的監(jiān)測，若出現(xiàn)心率減慢，需全面評估患者心動過緩嚴(yán)重程度、患者癥狀以及患者治療意愿，綜合權(quán)衡利弊，制定個體化藥物調(diào)整方案。