朱宗仁，宋闿迪，湯寶林*

0 引言

結(jié)締組織病屬于自身免疫性疾病，可累及患者的多個(gè)系統(tǒng)，其中以血液系統(tǒng)受累比較多見，尤其是引起繼發(fā)性免疫性血小板減少癥，后者可對(duì)患者健康甚至生命造成嚴(yán)重威脅。目前，臨床上針對(duì)免疫性血小板減少癥主要采用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、免疫抑制劑等藥物進(jìn)行治療[1-2]，但部分患者的治療效果欠佳[3-7]。艾曲泊帕為促血小板生成素受體激動(dòng)劑，可刺激巨核細(xì)胞分化成熟，從而增加血小板數(shù)量。本文探討艾曲泊帕治療結(jié)締組織病繼發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床療效及安全性，從而為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為2018年8月至2020年7月在天長(zhǎng)市人民醫(yī)院接受治療的60例結(jié)締組織病繼發(fā)免疫性血小板減少癥患者，通過雙色球分組方式將其平均分為研究組與對(duì)照組，每組30例。對(duì)照組系統(tǒng)性紅斑狼瘡9例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎3例，雷諾癥2例，巨細(xì)胞動(dòng)脈炎5例，干燥綜合征11例；研究組系統(tǒng)性紅斑狼瘡10例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎2例，雷諾癥3例，巨細(xì)胞動(dòng)脈炎5例，干燥綜合征10例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：2018PS126J)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)締組織病診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合SHARP標(biāo)準(zhǔn)[7]：①重度肌炎；②肺部累及(二氧化碳彌散功能小于70%、肺動(dòng)脈高壓、肺活檢示增殖性血管損傷)；③雷諾現(xiàn)象/食管蠕動(dòng)功能降低；④腫脹手或手指硬化；⑤抗ENA大于或等于1∶10 000，抗U1RNP(+)及抗Sm(-)。符合4個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)，血清學(xué)抗 RNP(+)，滴度大于 1∶4 000，需除外Sm抗體陽性。免疫性血小板減少癥診斷要點(diǎn)：參考《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南(2020年版)》[8]，①連續(xù)2次血常規(guī)檢查顯示血小板計(jì)數(shù)值減少，外周血涂片鏡檢血細(xì)胞形態(tài)無明顯異常；②脾臟一般不增大；③血小板糖蛋白特異性自身抗體檢查顯示異常升高。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合結(jié)締組織病繼發(fā)免疫性血小板減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；在近期(1個(gè)月內(nèi))未接受過相關(guān)藥物的治療；自愿參與本次研究，清楚本研究的相關(guān)事宜并簽字同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并影響療效的疾病患者；處于妊娠期、哺乳期的女性；患有嚴(yán)重的心、肝、腎等疾病者；精神疾病患者；惡性腫瘤患者；過敏體質(zhì)患者。

1.4 方法 對(duì)照組采用潑尼松治療，研究組在該基礎(chǔ)上增加艾曲泊帕治療，兩組療程均為4周。治療方法：潑尼松(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203400，規(guī)格：5 mg/片)，初始劑量：每天1～1.25 mg/kg，分3次口服，根據(jù)患者的血小板計(jì)數(shù)逐漸減少劑量，維持劑量5～10 mg/d。艾曲泊帕(Novartis PharmaSchweiz AG，國藥準(zhǔn)字H20170387，規(guī)格：25 mg/片)治療方法：起始劑量25 mg/kg，每天用藥1次，在餐前1～2 h用藥，之后將劑量調(diào)整為能夠維持血小板計(jì)數(shù)達(dá)到50×109/L以上，每天的最大劑量為75 mg。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 血小板計(jì)數(shù)與血小板相關(guān)抗體(PAIgG、PAIgM、PAIgA)濃度。

1.5.2 Th淋巴細(xì)胞因子(IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ)及CD19+淋巴細(xì)胞、CD5+CD19+淋巴細(xì)胞百分比。

1.5.3 治療總有效率與復(fù)發(fā)率。根據(jù)《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南(2020年版)》[8]進(jìn)行療效評(píng)估。①顯效：治療后血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，且無出血表現(xiàn)；②有效：治療后血小板計(jì)數(shù)值≥30×109/L，并且至少比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)值增加2倍，無出血表現(xiàn)；③無效：治療后血小板計(jì)數(shù)值低于30×109/L，或者血小板計(jì)數(shù)值增加未達(dá)到基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)值的2倍，或者有出血癥狀。在定義顯效與有效時(shí)，至少進(jìn)行2次檢測(cè)，并且每次檢測(cè)的間隔時(shí)間至少為7 d。總有效率為顯效率與有效率之和。

1.5.4 復(fù)發(fā)情況 對(duì)兩組患者進(jìn)行1年隨訪，觀察復(fù)發(fā)情況。復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn)：治療有效后，血小板計(jì)數(shù)降至30×109/L以下，或降至基礎(chǔ)值的2倍以內(nèi)，或出現(xiàn)出血癥狀[8]。

1.5.5 隨訪期間不良反應(yīng) 記錄常見的不良反應(yīng)(胃腸道反應(yīng)、向心性肥胖、痤瘡、體重增加、肝腎功能異常等)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血小板計(jì)數(shù)、血小板相關(guān)抗體濃度比較 治療前兩組患者血小板計(jì)數(shù)值、血小板相關(guān)抗體濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血小板計(jì)數(shù)均升高(P<0.05)，血小板相關(guān)抗體濃度均降低(P<0.05)，且兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血小板計(jì)數(shù)、血小板相關(guān)抗體濃度比較

2.2 兩組患者Th淋巴細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組患者IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的IL-2、IFN-γ均降低(P<0.05)，IL-4、IL-5水平均升高(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；研究組IL-2、IFN-γ低于對(duì)照組(P<0.05)，IL-4、IL-5水平高于對(duì)照組(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 兩組患者Th淋巴細(xì)胞因子水平比較(ng/L)

2.3 兩組患者CD19+、CD5+CD19+淋巴細(xì)胞百分比比較 治療前，兩組患者CD19+、CD5+CD19+淋巴細(xì)胞百分比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的CD19+、CD5+CD19+淋巴細(xì)胞百分比降低(P<0.05)，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

2.4 兩組患者臨床總有效率與復(fù)發(fā)率比較 研究組的臨床總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表4 兩組患者CD19+、CD5+CD19+淋巴細(xì)胞百分比(%)

表5 兩組患者臨床總有效率與復(fù)發(fā)率比較[例(%)]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較 研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

結(jié)締組織病種類較多，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、風(fēng)濕免疫病等，在臨床上比較常見[9-11]。此類疾病癥狀未及時(shí)得到有效控制時(shí)，可引起繼發(fā)免疫性血小板減少癥。臨床上多采用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白治療。糖皮質(zhì)激素可抑制巨噬細(xì)胞吞噬，促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞成熟，同時(shí)，抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，進(jìn)而抑制血小板抗體生成。雖然糖皮質(zhì)激素的治療效果顯著，但是長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)用可引發(fā)多種不良反應(yīng)。丙種球蛋白能夠封閉巨噬細(xì)胞受體，抑制其結(jié)合與吞噬血小板的過程，對(duì)血小板產(chǎn)生保護(hù)作用，并阻止血漿中抗體、免疫復(fù)合物與血小板的結(jié)合，但是其治療費(fèi)較高。近年來，臨床上針對(duì)免疫性血小板減少癥的治療逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楦珳?zhǔn)的靶向治療。

艾曲泊帕是小分子的非肽類促血小板生成素受體激動(dòng)劑，能夠靶向刺激巨核細(xì)胞分化成熟，進(jìn)而促進(jìn)血小板產(chǎn)生，提高外周血的血小板數(shù)量[12-14]。免疫性血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是由患者免疫介導(dǎo)產(chǎn)生的血小板抗體與自身血小板結(jié)合，之后被單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)過度破壞[15-16]。因此，降低患者體內(nèi)血小板抗體水平是治療的關(guān)鍵。Th淋巴細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮了重要的作用，Th淋巴細(xì)胞因子參與繼發(fā)性免疫性血小板減少癥免疫耐受失衡的病理機(jī)制，主要表現(xiàn)為患者外周循環(huán)、脾臟中存在Th淋巴細(xì)胞比例下降及其調(diào)控功能減弱的現(xiàn)象，通過治療可糾正Th淋巴細(xì)胞因子比例失衡[17]。IL-2與IFN-γ分泌于其中的亞型Th1，參與細(xì)胞免疫以及遲發(fā)性超敏性炎癥；IL-4與IL-5分泌于其中的亞型Th2，作用是對(duì)B細(xì)胞產(chǎn)生刺激并促使其增殖，產(chǎn)生免疫球蛋白抗體，參與體液免疫[18]。因此，對(duì)患者進(jìn)行IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ檢測(cè)能夠客觀反映免疫性血小板減少癥的治療效果。

目前，關(guān)于免疫性血小板減少癥發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)主要集中在自身血小板抗體介導(dǎo)的血小板破壞誘發(fā)的血小板降低，自身抗體或活化的CD19+與CD5+細(xì)胞能介導(dǎo)巨核細(xì)胞損傷、巨核細(xì)胞發(fā)育成熟障礙、凋亡異常等致患者血小板生成減少[19]。研究顯示，此類患者治療后的血小板計(jì)數(shù)上升可能與調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞水平有關(guān)[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的血小板計(jì)數(shù)值、血小板相關(guān)抗體濃度、Th淋巴細(xì)胞因子水平、CD19+及CD5+CD19+淋巴細(xì)胞百分比均顯著改善；研究組血小板計(jì)數(shù)值、IL-4與IL-5水平高于對(duì)照組，血小板相關(guān)抗體濃度、IL-2與IFN-γ水平、CD19+、CD5+CD19+淋巴細(xì)胞百分比低于對(duì)照組。同時(shí)，研究組的治療總有效率高于對(duì)照組。推測(cè)艾曲泊帕干預(yù)后能有效調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，通過調(diào)整Th1/Th2平衡偏移，下調(diào)IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ的表達(dá)，使細(xì)胞免疫、體液免疫紊亂得到糾正，從而達(dá)到滿意的治療效果。本研究中，研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，隨訪1年的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組。不良反應(yīng)發(fā)生率差異可能與患者使用激素的時(shí)間有關(guān)，在單純潑尼松治療下，患者的病情改善速度更慢，使用激素的時(shí)間隨之延長(zhǎng)，增加了不良反應(yīng)的發(fā)生。出現(xiàn)復(fù)發(fā)率差異主要與患者的免疫系統(tǒng)有關(guān)，艾曲泊帕治療可使細(xì)胞免疫系統(tǒng)重新達(dá)到平衡，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨之降低。

綜上所述，艾曲泊帕治療結(jié)締組織病繼發(fā)免疫性血小板減少癥的效果顯著，通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)平衡，改善免疫功能；調(diào)節(jié)血小板相關(guān)抗體濃度發(fā)揮促進(jìn)血小板增加作用，降低復(fù)發(fā)率，且能夠減少不良反應(yīng)的發(fā)生。