侯莉莉 黨萍 康冠楠 馬清艷 張勤風(fēng) 劉曉飛 陳葉紅

結(jié)核病是一種全球性的因結(jié)核桿菌入侵引發(fā)機(jī)體感染而導(dǎo)致的感染性傳染病。該病發(fā)病不受季節(jié)限制且具有較強(qiáng)的侵襲性，可在機(jī)體多種部位發(fā)病[1]?，F(xiàn)階段的患者主要以肺部感染居多，該部位發(fā)病病患數(shù)量在機(jī)體眾多結(jié)合病病患中比重最大[2]。病患在發(fā)病后極易引發(fā)肺組織損傷，影響其呼吸功能。另一方面由于細(xì)菌變異等原因?qū)е露嘀啬退幘?multi-drug resistant organism, MDRO)肺結(jié)核病出現(xiàn)，對病患者機(jī)體健康造成極大威脅[3]。在近些年MDRO肺結(jié)核患者的治療中，由于醫(yī)治方法缺陷、細(xì)菌變異、患者配合程度、病菌對治療藥物敏感性等多種原因的影響導(dǎo)致該病患者在結(jié)核病中的比率進(jìn)一步增多，同時也導(dǎo)致該病的治療面臨更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[4]?，F(xiàn)階段臨床醫(yī)治結(jié)果顯示MDRO肺結(jié)核病醫(yī)治效果不佳，有將近一半的病患經(jīng)醫(yī)治后并未獲得痊愈[5]。有研究表示若能及時診斷,并給予針對性的醫(yī)治，大多患者治療效果較為顯著。因此尋找適合的藥物對MDRO的治療及提高病患者治愈率至關(guān)重要。尿蛋白酶抑制劑是近些年發(fā)現(xiàn)，在機(jī)體免疫、炎性介質(zhì)抑制等方面均具有積極作用的一種化學(xué)物質(zhì)。有研究顯示其在醫(yī)治肺結(jié)核合并重癥肺炎病患中有良好的臨床效果[6]。研究發(fā)現(xiàn)[7]在MDRO肺結(jié)核患中可出現(xiàn)明顯的炎癥反應(yīng)，炎癥因子水平的變化嚴(yán)重影響著MDRO肺結(jié)核病患病情程度，另有報道表示IL-4等抗炎因子的水平值在MDRO肺結(jié)核病患體內(nèi)異常下降[8]。因此，在醫(yī)治期間不僅需要抗結(jié)核分枝桿菌藥物抗感染治療，還需增強(qiáng)其療效、調(diào)節(jié)炎癥因子水平。為探索MDRO結(jié)核的有效醫(yī)治方法，本研究通過對我院就診的76例MDRO肺結(jié)核病患者進(jìn)行分組醫(yī)治，對比病患者炎性因子、細(xì)菌消除率的差異性。

資料與方法

一、一般資料

選取在2018年1月～11月期間我院進(jìn)行收治的76例MDRO肺結(jié)核病患按照1 ∶1比例分為ZC組(基礎(chǔ)醫(yī)治)、JY組(基礎(chǔ)醫(yī)治+UTI醫(yī)治)各38例，ZC組、JY組基本資料對比數(shù)據(jù)無顯著差異(P>0.05)(見表1)。醫(yī)院倫理委員會對本次將蛋白酶抑制劑用于醫(yī)治MDRO肺結(jié)核病患者的研究審核同意(2021024)。

表1 ZC組、JY組病患基本資料對比

納入標(biāo)準(zhǔn):①確診為MDRO肺結(jié)核病患(患者均符合WHO相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，痰涂片結(jié)核桿菌均顯示陽性及MDRO診斷標(biāo)準(zhǔn))；②患者知情且無條件配合此項(xiàng)目研究；③無精神疾病患者。

排除標(biāo)準(zhǔn):①其他類型感染性疾病者；②孕期病患；③主要器官(例如腦、肝等)患重癥；④糖尿病、精神疾病及免疫缺陷類病患；⑤對本研究涉及藥物有過敏史的病患。

二、方法

ZC組、JY組均予以基礎(chǔ)抗結(jié)核分枝桿菌藥物醫(yī)治(如異煙肼、利福平等)。JY組在此基礎(chǔ)上靜脈注射UTI(江蘇博愛生物科技Co.,Ltd.)，1次/8h，每次10萬單位，用藥一周。

1 觀察指標(biāo)與判定

2 痰菌轉(zhuǎn)陰率：ZC組、JY組病患痰采用抗酸桿菌涂片檢測[9]，統(tǒng)計治療后，痰涂片陽性患者轉(zhuǎn)陰人數(shù)。檢測時間點(diǎn)：用藥后3、6、9和12個月。

3 肺功能指標(biāo)變化：肺功能指標(biāo)應(yīng)用英國比特勒BTL-08肺功能儀檢測用力呼氣容積(FVC)、1秒用力呼吸容積(FEV1)、一秒率FEV1/FVC等。

4 兩組病患未醫(yī)治時后的炎癥因子水平、免疫指標(biāo)變化：采集病患未醫(yī)治時后空腹靜脈血5 mL，以3000 r/min速度離心20 min，分離血清存于-80℃，酶聯(lián)免疫法(試劑盒：深圳晶美生物公司)檢測炎癥因子，采用免疫比濁法檢測患者血清免疫指標(biāo)，儀器為德國 BN100分析儀(上?？迫A公司)。按說明書操作測定各指標(biāo)水平，檢測指標(biāo)(見表2)。

表2 檢測指標(biāo)

5 細(xì)菌消除率：①清除：經(jīng)醫(yī)治后收集的標(biāo)本，記錄未檢測出病原體患者數(shù)量；②假設(shè)清除：患者醫(yī)治時標(biāo)本呈陽性，經(jīng)醫(yī)治后癥狀得到改善，但未獲取培養(yǎng)標(biāo)本；③替換：出現(xiàn)不致病的新病原體，原致病體消失；④未清除：經(jīng)醫(yī)治后病原體依然成陽性；⑤再感染：出現(xiàn)新的致病菌，病原體清除。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一 痰菌轉(zhuǎn)陰率

兩組病患者中JY組的病患在經(jīng)醫(yī)治后3、6、9、12月的檢測的痰菌轉(zhuǎn)陰率較高(P<0.05)(見表3)。

表3 ZC組、JY組病患經(jīng)醫(yī)治后痰菌轉(zhuǎn)陰結(jié)果[n(%)]

二、ZC組、JY組病患FEV1、FVC和FEV1/FVC水平

未醫(yī)治時ZC組、JY組病患者FVC、FEV1和FEV1/FVC水平接近(P>0.05)，經(jīng)醫(yī)治后ZC組、JY組病患上述指標(biāo)均升高，其中JY組升高更為顯著(均P<0.05)(見表4)。

三、ZC組、JY組病患TNF-α、IL-6、IL-10水平

ZC組、JY組病患者炎性因子水平在未醫(yī)治時差異較小(P>0.05)，經(jīng)醫(yī)治后兩組的IL-10水平升高，TNF-α、IL-6水平降低(均P<0.05)，其中JY組病患者炎性因子水平變化幅度更大(均P<0.05)(見表5)。

四、ZC組、JY組免疫功能檢測對比

JY組病患IgA、IgG和IgM在未醫(yī)治時與ZC組相似(P>0.05)，經(jīng)醫(yī)治后上述指標(biāo)均明顯升高，且JY組高于ZC組(均P<0.05)(見表6)。

五、ZC組、JY組病患細(xì)菌清除結(jié)果

JY組經(jīng)醫(yī)治后細(xì)菌消除率76.32%顯著優(yōu)于ZC組醫(yī)治的清除率52.63%，組間差異明顯(Z=2.157，P=0.031)(見表7)。

表7 ZC組、JY組細(xì)菌清除結(jié)果[n(%)]

討 論

結(jié)核病在全球死亡病因排名中位列第十，我國的患病人數(shù)較多，對人類健康影響極大[10]。MDRO結(jié)核病指對兩種及以上一線抗結(jié)核藥耐藥的結(jié)核病。研究顯示[11]MDRO是導(dǎo)致結(jié)核病患醫(yī)治效果不佳的主要原因之一?，F(xiàn)階段對于該病的控制及醫(yī)治，已成為全世界亟待解決的難題。目前尚未研發(fā)出專治該病的藥物，再者耐藥譜更新頻繁導(dǎo)致醫(yī)治方案效果甚微，因此尋找更有效的靶向藥物成為該病醫(yī)治的關(guān)鍵[12]。

尿蛋白酶抑制劑又被稱作烏司他丁，是一種經(jīng)人類肝臟分泌，從尿液中提取出能夠抑制多種蛋白水解酶活力的糖蛋白[13]。早在1985年便被應(yīng)用于臨床。在既往的研究中尿蛋白酶抑制劑常被用于胰腺炎和休克病患者醫(yī)治中，效果良好[14]。近些年隨著研究更加深入，尿蛋白酶抑制劑的更多功效被發(fā)掘出來。研究顯示[15]尿蛋白酶抑制劑是一種能夠清除機(jī)體內(nèi)氧自由基的高效廣譜水解酶抑制劑，在激肽原酶等多種酶的釋放、心肌抑制因子形成、炎癥介質(zhì)釋放、炎性反應(yīng)擴(kuò)散等方面具有抑制作用。同時還可以減輕細(xì)胞、組織及灌注損傷，在多器官損傷病患者醫(yī)治中效果優(yōu)越。也有研究[16]發(fā)現(xiàn)尿蛋白酶抑制劑能夠通過調(diào)控T淋巴細(xì)胞亞群，對患者機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞免疫狀態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)，幫助機(jī)體免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常。以上功能導(dǎo)致了尿蛋白酶抑制劑在臨床的適用范圍更為廣泛。本次研究中，我們通過對MDRO肺結(jié)核患者治療后機(jī)體內(nèi)的各項(xiàng)指標(biāo)變化進(jìn)行分析探討尿蛋白酶抑制劑醫(yī)治MDRO肺結(jié)核患者的臨床療效。

痰涂片是目前臨床評估病患感染狀況的金標(biāo)準(zhǔn)[17]。本文研究中我們在未醫(yī)治時對病患進(jìn)行痰涂片檢測結(jié)果均為陽性狀態(tài)，因此我們通過觀察病患在經(jīng)醫(yī)治后的轉(zhuǎn)陰情況可判定該藥在結(jié)核耐藥病患醫(yī)治中的效果。結(jié)合本文的研究結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)尿蛋白酶抑制劑聯(lián)合醫(yī)治的JY組病患者轉(zhuǎn)陰情況較ZC組病患明顯增多，此結(jié)果提示尿蛋白酶抑制劑在MDRO肺結(jié)核患醫(yī)治中效果優(yōu)越。肺功能變化是檢測MDRO肺結(jié)核患病患醫(yī)治效果的指標(biāo)之一[18]。MDRO肺結(jié)核患者大多年齡較大，細(xì)菌的侵襲對病患者肺組織造成的損傷更為嚴(yán)重。并且由于該病病程較長，患者在長期的病痛影響下免疫功能難免受到影響。再加上醫(yī)治中，所用藥物產(chǎn)生的毒性反應(yīng)對病患機(jī)體免疫系統(tǒng)抵抗和消滅結(jié)核菌能力的沖擊，致使病變組織自我修復(fù)能力喪失，進(jìn)一步加重了肺功能的損傷。張文明學(xué)者[19]研究發(fā)現(xiàn)UTI能夠促進(jìn)肺結(jié)核合并呼吸窘迫病患者肺功能恢復(fù)、降低TNF-α等促炎因子表達(dá)在醫(yī)治中發(fā)揮積極作用。本文的研究結(jié)果中尿蛋白酶抑制劑聯(lián)合醫(yī)治的JY組患者經(jīng)醫(yī)治后肺功能指標(biāo)值均高于基礎(chǔ)治療的ZC組病患，此結(jié)果提示尿蛋白酶抑制劑可改善病患者的肺功能，有利于MDRO肺結(jié)核病患者預(yù)后。

結(jié)核病是一種細(xì)胞內(nèi)寄生結(jié)核桿菌的IV型變態(tài)反應(yīng)，其致病菌結(jié)核桿菌在健康機(jī)體免疫功能作用下無法進(jìn)行繁殖，活性降低。然而當(dāng)機(jī)體處于免疫功能障礙階段時其對結(jié)核桿菌的控制弱化，致使結(jié)核桿菌活性增強(qiáng)病患病情加重[20]。尿蛋白酶抑制劑在機(jī)體中可加速T淋巴細(xì)胞形成、淋巴因子的釋放，發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用。當(dāng)機(jī)體免疫功能提升后可促進(jìn)肺泡細(xì)胞分泌淋巴細(xì)胞，形成良性循環(huán)幫助機(jī)體消滅結(jié)核桿菌以及入侵細(xì)菌[21]。本研究結(jié)果中JY組病患者各項(xiàng)免疫功能指標(biāo)值以及細(xì)菌的消除率在經(jīng)醫(yī)治后有較大的提升。提示尿蛋白酶抑制劑有助于機(jī)體免疫功能增強(qiáng)，進(jìn)而增加細(xì)菌的消除數(shù)量，提高M(jìn)DRO肺結(jié)核病患者醫(yī)治效果。炎癥反應(yīng)在MDRO肺結(jié)核病患者中普遍存在，邢小明等[22]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)耐藥性肺結(jié)核患者體內(nèi)炎癥因子水平與正常人比較差異較大，其中干擾素-γ降低，白介素-4、C反應(yīng)蛋白和TNF-α水平均升高，而經(jīng)過藥物醫(yī)治患者病情改善后炎性水平降低，因此得出耐藥性肺結(jié)核的醫(yī)治與降低機(jī)體炎癥反應(yīng)相關(guān)。本文研究結(jié)果與上述研究結(jié)論存在一致性，提示采用尿蛋白酶抑制劑可降低多耐藥肺結(jié)核病患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，且效果較為理想。

綜上所述，尿蛋白酶抑制劑可提高M(jìn)DRO肺結(jié)核患者細(xì)菌消除率，有效控制炎癥反應(yīng)，改善MDRO肺結(jié)核患者肺功能、增強(qiáng)免疫力，臨床值得推廣使用。本文選取的樣本量較少，可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響，后期本課題組會加強(qiáng)和其他相關(guān)研究單位合作，增加樣本量，細(xì)化實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，為MDRO肺結(jié)核的臨床診療提供更多更合理的治療方案。