朱冰冰, 楊晉翔, 張 群, 高方媛, 王憲波
1 北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院 脾胃科, 北京 100029;2 首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結合中心, 北京 100015
肝腎綜合征(hepatorenal syndrome,HRS)是發(fā)生在肝硬化患者中的一種特殊類型的腎衰竭,是晚期合并腹水的肝硬化患者中最常見的并發(fā)癥,臨床以少尿、無尿、氮質血癥和電解質紊亂等腎損傷為主要表現(xiàn)。在合并腹水的肝硬化患者中,1年和5年內HRS的發(fā)生率分別為18%和39%[1]。一項前瞻性研究[2]觀察到肝硬化患者中HRS的發(fā)生率為29%,90 d的病死率約為58%。早期準確預測HRS患者的預后,對指導患者治療、延長患者生存時間具有重要意義。本研究旨在發(fā)現(xiàn)HRS患者90 d預后的臨床影響因素,建立臨床應用方便的預測模型,對患者的臨床90 d預后情況評估提供參考。
1.1 研究對象 選取2008年10月—2018年10月首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院收治的失代償期肝硬化合并HRS的住院患者,隨訪時間90 d,根據患者的預后分為生存組和死亡組。
1.2 納入與排除標準 納入標準:失代償期肝硬化的診斷根據《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版) 》[3]中的肝硬化診斷標準;HRS診斷標準按照2017年《肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南》[4]中HRS的診斷標準。排除標準:(1)肝臟或其他部位惡性腫瘤;(2)妊娠或哺乳期婦女;(3)合并高血壓、糖尿病及其他腎臟疾??;(4)肝、腎移植,經頸靜脈肝內門體分流術后患者;(5)基線信息不全者。
1.3 診斷標準
1.3.1 肝硬化的診斷標準[3]基于臨床診斷:具有典型肝硬化表現(xiàn),伴有肝功能失代償及門靜脈高壓表現(xiàn),至少兩種影像學檢查提示具有典型的肝硬化征象(包括超聲、CT)。
1.3.2 HRS的診斷標準[4]在肝硬化合并腹水的基礎上,無休克表現(xiàn);血清肌酐(SCr)升高>基線水平50%以上或>1.5 mg/dL;至少停用2 d利尿劑(如果使用利尿劑)并且使用人血白蛋白 1 g·kg-1·d-1,直至最大100 g/d,擴容后腎功能無持續(xù)性改善(SCr<133 μmol/L);近期無腎毒性藥物使用史(非甾體類抗炎藥、氨基糖甙類抗菌藥物、造影劑等);無腎實質疾病。其中在48 h內血清SCr 急性升高并超過基線水平的50%,并最終≥1.5 mg/dL(133 μmol/L)為急性腎損傷(AKI)型HRS。本研究中的HRS類型即為AKI型,即1型HRS。
1.4 研究方法 回顧性收集兩組患者的臨床資料,主要包括年齡、性別、肝硬化的主要病因、并發(fā)癥。除此之外,記錄患者入院診斷為HRS時的各項實驗室檢查結果,包括:血常規(guī)、肝腎功能離子、凝血功能等。
2.1 一般資料 本研究共納入 299 例患者,其中生存組135例,男105例,女30例,平均(54±12)歲;死亡組164例,其中男127例,女37例,平均(54±13)歲。死亡組血SCr、血尿素氮(BUN)、ALT、AST、TBil、WBC、中性粒細胞(NE)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、紅細胞分布寬度(RDW)、國際標準化比值(INR)等水平明顯高于生存組,死亡組血清鈉(Na)、Alb、膽堿酯酶(ChE)、尿酸(UA)、RBC、Hb、紅細胞壓積(HCT)、PLT、凝血酶原時間(PT)等水平明顯低于生存組,差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。死亡組肝性腦病的發(fā)病率也明顯高于生存組(P<0.05)(表1)。
表1 HRS患者的基線特征
2.2 logistic單因素和多因素回歸分析 臨床指標進行單因素二項logistic 回歸,結果如表2所示,和兩組間的基線臨床指標比較結果相似。綜合考慮基線數據單因素分析結果、避免因素共線性及臨床意義等多個方面,將年齡、肝性腦病、Na、BUN、UA、SCr、ALT、AST、TBil、Alb、WBC、RBC、RDW、PLT、NLR、INR這16個指標進行多重共線性分析,結果各指標的容忍度均>0.1,方差膨脹因子均<10,表明各指標間不存在多重共線性關系。再將上述因素納入多因素 logistic 二項回歸分析,將臨床指標為自變量,患者的90 d預后情況為因變量,結果顯示Na、BUN、RDW、INR是影響HRS患者 90 d預后的獨立影響因素(P值均<0.05)(表3)。根據多因素logistic回歸的結果,將B作為因素的系數,得到一個logistic回歸方程HRS-D=-0.086×Na+0.074×BUN+0.018×RDW+1.246×INR。
表2 logistic單因素回歸分析
表3 logistic多因素回歸分析
2.3 各影響因素的ROC曲線分析 死亡組的3種評分模型得分均明顯高于生存組(P值均<0.001)(表4)。多因素 logistic 回歸結果中各因素和3種評分模型的ROC曲線如圖1所示,Na的AUC為0.685(95%CI:0.624~0.746),BUN為0.654(95%CI:0.592~0.716),RDW為0.647(95%CI:0.581~0.712),INR為0.754(95%CI:0.698~0.809); HRS-D評分和CTP評分AUC分別為0.813(95%CI:0.762~0.864)和0.772(95%CI:0.717~0.827),診斷價值中等;MELD評分AUC為0.685(95%CI:0.623~0.744),診斷價值一般。各評分模型ROC曲線的截斷值(cut-off值)、靈敏度和特異度見表5。進一步用MedCalc軟件對3種評分的ROC曲線進行兩兩比較,發(fā)現(xiàn)HRS-D和MELD相比,差異有統(tǒng)計學意義(Z=3.804,P<0.001),HRS-D 評分與CTP評分、CTP評分與MELD評分相比,差異均無統(tǒng)計學意義(Z值分別為1.683、1.982,P值分別為0.092、0.052)。
圖1 各因素及3種評分模型的ROC曲線
表4 兩組3種評分模型的比較
表5 3種評分模型ROC曲線特點及比較
HRS是肝硬化患者的一種嚴重并發(fā)癥,是肝硬化患者死亡的重要原因之一,既往有研究[5]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者合并有消化道出血、感染、大量放腹水較易發(fā)生HRS,同時CTP評分和 MELD 評分也和HRS的發(fā)生呈正相關,除此之外,PTA、中性粒細胞比率也與HRS發(fā)生率相關。本研究也發(fā)現(xiàn)患者是否患有肝性腦病、肝功能指標、WBC、NLR也是患者的危險因素。但目前并無肝硬化患者合并1型HRS患者死亡的相關預測模型。由本研究通過納入299 例1型HRS患者,通過logistic回歸分析,結果發(fā)現(xiàn)Na、BUN、RDW、INR是影響 HRS患者90 d預后的獨立影響因素,據此4個指標建立的預測模型,可以較好的預測HRS患者的死亡。
對于肝硬化合并腹水的患者,會采用飲食限Na和利尿治療,而肝硬化患者因體內血管加壓素、醛固酮等增多的緣故,常伴有低鈉血癥,已有研究表明,低鈉血癥可作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活的標志,預示疾病的進展。有研究表明低鈉血癥是HRS發(fā)生的危險因素[6],也是乙型肝炎肝硬化患者死亡的獨立危險因素[7],乙型肝炎肝硬化合并腎損傷患者的血清鈉水平更低[8]。本研究發(fā)現(xiàn),血清Na是HRS患者預后不良的保護因素,生存組患者的血清鈉水平較死亡組高(P<0.001)。在臨床上,用BUN、SCr和腎小球濾過率聯(lián)合評估腎功能,有研究[9]發(fā)現(xiàn)單純的BUN升高也能預測腎損傷的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)BUN水平和HRS患者90 d預后呈正相關,生存組患者的BUN水平較死亡組低(P<0.001),死亡組患者的SCr水平更高(P<0.001)。SCr在logistic多因素分析中差異無統(tǒng)計學意義,考慮和本研究納入的病例均為HRS患者,SCr水平均較高有關。RDW被認為是一種新的氧化應激的標志物,可以反映系統(tǒng)炎性反應情況,有研究[10-11]稱RDW與系統(tǒng)紅斑狼瘡、干燥綜合征、心腦血管病和糖尿病有關。有研究表明,RDW水平與膿毒癥合并AKI患者存活率呈負相關[12],也與慢性腎臟病患者的預后相關[13]。本研究發(fā)現(xiàn)死亡組的RDW水平較生存組更高(P<0.001),與患者的病死率呈正相關,與其他研究結果相符。凝血水平的變化能反應肝硬化患者的肝損傷情況,有研究[14]表明INR是肝硬化患者的再住院和預后不良的危險因素之一。本研究結果表明死亡組患者的凝血功能較生存組患者更差(P<0.001),和既往研究結果一致。
綜上所述,本研究探討了1型HRS患者90 d預后的危險因素,并據此建立了一個預測模型,可以較好的預測本研究納入的HRS患者的90 d預后,其中包含的4個指標(Na、BUN、RDW、INR),指標在臨床容易獲取。但本研究為單中心回顧性研究,所納入的人群數量較少,故所得結論有一定的局限性,若想廣泛推廣應用,還需擴大樣本量,并進行多中心的外部隊列驗證。
倫理學聲明:本研究于2021年2月7日通過北京地壇醫(yī)院的倫理審查委員會的倫理審查,批號:DTZZLX-202104?;颊呔橥?。
利益沖突聲明:本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。
作者貢獻聲明:王憲波、楊晉翔負責課題設計和擬定論文思路;朱冰冰負責收集、分析統(tǒng)計數據、論文撰寫;張群、高方媛參與資料收集統(tǒng)計和圖表制作;王憲波指導撰寫文章并最終定稿。