朱冰冰， 楊晉翔， 張 群， 高方媛， 王憲波

1 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院 脾胃科， 北京 100029；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心， 北京 100015

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)是發(fā)生在肝硬化患者中的一種特殊類型的腎衰竭，是晚期合并腹水的肝硬化患者中最常見的并發(fā)癥，臨床以少尿、無尿、氮質(zhì)血癥和電解質(zhì)紊亂等腎損傷為主要表現(xiàn)。在合并腹水的肝硬化患者中，1年和5年內(nèi)HRS的發(fā)生率分別為18%和39%[1]。一項(xiàng)前瞻性研究[2]觀察到肝硬化患者中HRS的發(fā)生率為29%，90 d的病死率約為58%。早期準(zhǔn)確預(yù)測HRS患者的預(yù)后，對指導(dǎo)患者治療、延長患者生存時(shí)間具有重要意義。本研究旨在發(fā)現(xiàn)HRS患者90 d預(yù)后的臨床影響因素，建立臨床應(yīng)用方便的預(yù)測模型，對患者的臨床90 d預(yù)后情況評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2008年10月—2018年10月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院收治的失代償期肝硬化合并HRS的住院患者，隨訪時(shí)間90 d，根據(jù)患者的預(yù)后分為生存組和死亡組。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：失代償期肝硬化的診斷根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版) 》[3]中的肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)按照2017年《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[4]中HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝臟或其他部位惡性腫瘤；(2)妊娠或哺乳期婦女；(3)合并高血壓、糖尿病及其他腎臟疾病；(4)肝、腎移植，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后患者；(5)基線信息不全者。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]基于臨床診斷：具有典型肝硬化表現(xiàn)，伴有肝功能失代償及門靜脈高壓表現(xiàn)，至少兩種影像學(xué)檢查提示具有典型的肝硬化征象(包括超聲、CT)。

1.3.2 HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]在肝硬化合并腹水的基礎(chǔ)上，無休克表現(xiàn)；血清肌酐(SCr)升高>基線水平50%以上或>1.5 mg/dL；至少停用2 d利尿劑(如果使用利尿劑)并且使用人血白蛋白 1 g·kg-1·d-1，直至最大100 g/d，擴(kuò)容后腎功能無持續(xù)性改善(SCr<133 μmol/L)；近期無腎毒性藥物使用史(非甾體類抗炎藥、氨基糖甙類抗菌藥物、造影劑等)；無腎實(shí)質(zhì)疾病。其中在48 h內(nèi)血清SCr 急性升高并超過基線水平的50%，并最終≥1.5 mg/dL(133 μmol/L)為急性腎損傷(AKI)型HRS。本研究中的HRS類型即為AKI型，即1型HRS。

1.4 研究方法 回顧性收集兩組患者的臨床資料，主要包括年齡、性別、肝硬化的主要病因、并發(fā)癥。除此之外，記錄患者入院診斷為HRS時(shí)的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括：血常規(guī)、肝腎功能離子、凝血功能等。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入 299 例患者，其中生存組135例，男105例，女30例，平均(54±12)歲；死亡組164例，其中男127例，女37例，平均(54±13)歲。死亡組血SCr、血尿素氮(BUN)、ALT、AST、TBil、WBC、中性粒細(xì)胞(NE)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、紅細(xì)胞分布寬度(RDW)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等水平明顯高于生存組，死亡組血清鈉(Na)、Alb、膽堿酯酶(ChE)、尿酸(UA)、RBC、Hb、紅細(xì)胞壓積(HCT)、PLT、凝血酶原時(shí)間(PT)等水平明顯低于生存組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。死亡組肝性腦病的發(fā)病率也明顯高于生存組(P<0.05)(表1)。

表1 HRS患者的基線特征

2.2 logistic單因素和多因素回歸分析 臨床指標(biāo)進(jìn)行單因素二項(xiàng)logistic 回歸，結(jié)果如表2所示，和兩組間的基線臨床指標(biāo)比較結(jié)果相似。綜合考慮基線數(shù)據(jù)單因素分析結(jié)果、避免因素共線性及臨床意義等多個方面，將年齡、肝性腦病、Na、BUN、UA、SCr、ALT、AST、TBil、Alb、WBC、RBC、RDW、PLT、NLR、INR這16個指標(biāo)進(jìn)行多重共線性分析，結(jié)果各指標(biāo)的容忍度均>0.1，方差膨脹因子均<10，表明各指標(biāo)間不存在多重共線性關(guān)系。再將上述因素納入多因素 logistic 二項(xiàng)回歸分析，將臨床指標(biāo)為自變量，患者的90 d預(yù)后情況為因變量，結(jié)果顯示Na、BUN、RDW、INR是影響HRS患者 90 d預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P值均<0.05)(表3)。根據(jù)多因素logistic回歸的結(jié)果，將B作為因素的系數(shù)，得到一個logistic回歸方程HRS-D=-0.086×Na+0.074×BUN+0.018×RDW+1.246×INR。

表2 logistic單因素回歸分析

表3 logistic多因素回歸分析

2.3 各影響因素的ROC曲線分析 死亡組的3種評分模型得分均明顯高于生存組(P值均<0.001)(表4)。多因素 logistic 回歸結(jié)果中各因素和3種評分模型的ROC曲線如圖1所示，Na的AUC為0.685(95%CI：0.624～0.746)，BUN為0.654(95%CI：0.592～0.716)，RDW為0.647(95%CI：0.581～0.712)，INR為0.754(95%CI：0.698～0.809)； HRS-D評分和CTP評分AUC分別為0.813(95%CI：0.762～0.864)和0.772(95%CI：0.717～0.827)，診斷價(jià)值中等；MELD評分AUC為0.685(95%CI：0.623～0.744)，診斷價(jià)值一般。各評分模型ROC曲線的截?cái)嘀?cut-off值)、靈敏度和特異度見表5。進(jìn)一步用MedCalc軟件對3種評分的ROC曲線進(jìn)行兩兩比較，發(fā)現(xiàn)HRS-D和MELD相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.804,P<0.001)，HRS-D 評分與CTP評分、CTP評分與MELD評分相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為1.683、1.982，P值分別為0.092、0.052)。

圖1 各因素及3種評分模型的ROC曲線

表4 兩組3種評分模型的比較

表5 3種評分模型ROC曲線特點(diǎn)及比較

3 討論

HRS是肝硬化患者的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，是肝硬化患者死亡的重要原因之一，既往有研究[5]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者合并有消化道出血、感染、大量放腹水較易發(fā)生HRS，同時(shí)CTP評分和 MELD 評分也和HRS的發(fā)生呈正相關(guān)，除此之外，PTA、中性粒細(xì)胞比率也與HRS發(fā)生率相關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)患者是否患有肝性腦病、肝功能指標(biāo)、WBC、NLR也是患者的危險(xiǎn)因素。但目前并無肝硬化患者合并1型HRS患者死亡的相關(guān)預(yù)測模型。由本研究通過納入299 例1型HRS患者，通過logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Na、BUN、RDW、INR是影響 HRS患者90 d預(yù)后的獨(dú)立影響因素，據(jù)此4個指標(biāo)建立的預(yù)測模型，可以較好的預(yù)測HRS患者的死亡。

對于肝硬化合并腹水的患者，會采用飲食限Na和利尿治療，而肝硬化患者因體內(nèi)血管加壓素、醛固酮等增多的緣故，常伴有低鈉血癥，已有研究表明，低鈉血癥可作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活的標(biāo)志，預(yù)示疾病的進(jìn)展。有研究表明低鈉血癥是HRS發(fā)生的危險(xiǎn)因素[6]，也是乙型肝炎肝硬化患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]，乙型肝炎肝硬化合并腎損傷患者的血清鈉水平更低[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，血清Na是HRS患者預(yù)后不良的保護(hù)因素，生存組患者的血清鈉水平較死亡組高(P<0.001)。在臨床上，用BUN、SCr和腎小球?yàn)V過率聯(lián)合評估腎功能，有研究[9]發(fā)現(xiàn)單純的BUN升高也能預(yù)測腎損傷的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)BUN水平和HRS患者90 d預(yù)后呈正相關(guān)，生存組患者的BUN水平較死亡組低(P<0.001)，死亡組患者的SCr水平更高(P<0.001)。SCr在logistic多因素分析中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮和本研究納入的病例均為HRS患者，SCr水平均較高有關(guān)。RDW被認(rèn)為是一種新的氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，可以反映系統(tǒng)炎性反應(yīng)情況，有研究[10-11]稱RDW與系統(tǒng)紅斑狼瘡、干燥綜合征、心腦血管病和糖尿病有關(guān)。有研究表明，RDW水平與膿毒癥合并AKI患者存活率呈負(fù)相關(guān)[12]，也與慢性腎臟病患者的預(yù)后相關(guān)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)死亡組的RDW水平較生存組更高(P<0.001)，與患者的病死率呈正相關(guān)，與其他研究結(jié)果相符。凝血水平的變化能反應(yīng)肝硬化患者的肝損傷情況，有研究[14]表明INR是肝硬化患者的再住院和預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一。本研究結(jié)果表明死亡組患者的凝血功能較生存組患者更差(P<0.001)，和既往研究結(jié)果一致。

綜上所述，本研究探討了1型HRS患者90 d預(yù)后的危險(xiǎn)因素，并據(jù)此建立了一個預(yù)測模型，可以較好的預(yù)測本研究納入的HRS患者的90 d預(yù)后，其中包含的4個指標(biāo)(Na、BUN、RDW、INR)，指標(biāo)在臨床容易獲取。但本研究為單中心回顧性研究，所納入的人群數(shù)量較少，故所得結(jié)論有一定的局限性，若想廣泛推廣應(yīng)用，還需擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)行多中心的外部隊(duì)列驗(yàn)證。

倫理學(xué)聲明：本研究于2021年2月7日通過北京地壇醫(yī)院的倫理審查委員會的倫理審查，批號：DTZZLX-202104。患者均知情同意。

利益沖突聲明:本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王憲波、楊晉翔負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)和擬定論文思路；朱冰冰負(fù)責(zé)收集、分析統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、論文撰寫；張群、高方媛參與資料收集統(tǒng)計(jì)和圖表制作；王憲波指導(dǎo)撰寫文章并最終定稿。