成水芹 綜述 俞雨生 審校

腹膜透析(PD)是一種居家的腎臟替代治療方式,近年來發(fā)展非常迅速[1],但其各種并發(fā)癥影響著患者的生活質(zhì)量和預(yù)后,其中導(dǎo)管相關(guān)感染[包括導(dǎo)管出口處感染(ESI)、隧道感染]和PD相關(guān)腹膜炎是PD患者住院和死亡的主要原因,如果未早期診斷及治療,ESI可能導(dǎo)致患者隨后出現(xiàn)隧道感染和PD相關(guān)腹膜炎,嚴(yán)重者需更換導(dǎo)管或拔除導(dǎo)管甚至退出PD,針對PD導(dǎo)管ESI目前存在許多的治療和預(yù)防策略[2-3]。本文中,我們結(jié)合近期相關(guān)文獻(xiàn),總結(jié)了PD導(dǎo)管ESI的流行病學(xué)、診斷、病原微生物、治療和預(yù)防的新進(jìn)展。

流行病學(xué)

各項研究表明,PD導(dǎo)管ESI的發(fā)病率為0.1～1.2次/患者年[4-7],其流行病學(xué)特點與時間、地域差異、預(yù)防策略、診療習(xí)慣、病原體分布特征以及PD患者人群的個體差異等有重要關(guān)系。Beckwith等[6]研究發(fā)現(xiàn)ESI的危險因素包括出口處護(hù)理不良、導(dǎo)管固定不良、導(dǎo)管拔除損傷史、游泳、腹透液交換過程中寵物的存在以及出口處的機(jī)械牽拉力等。林建雄等[7]研究表明,在老年P(guān)D患者中不依從出口處護(hù)理流程、腹透管固定不良及護(hù)理者不固定是PD導(dǎo)管ESI的獨立危險因素。王萍等[8]總結(jié)了造成ESI的主要原因為無菌觀念差、患者抵抗力下降、透析液滲漏、營養(yǎng)不良、貧血等。

PD導(dǎo)管ESI可進(jìn)展至腹膜炎[9-10]。據(jù)統(tǒng)計,在所有腹膜炎患者中,有20%是最先出現(xiàn)出口處或隧道感染,其中高達(dá)50%的病例與金黃色葡萄球菌感染有關(guān)[5]。ESI是拔除PD導(dǎo)管的危險因素,ESI導(dǎo)致導(dǎo)管丟失的主要原因為難治性ESI或伴發(fā)腹膜炎[11]。由于ESI是后續(xù)腹膜炎和(或)敗血癥發(fā)展的主要危險因素,積極的預(yù)防和治療可以降低PD患者感染的發(fā)病率[5,12]。

臨床表現(xiàn)及診斷

國際腹膜透析學(xué)會(ISPD)將導(dǎo)管ESI定義為出口處膿性分泌物液體流出,伴或不伴周圍皮膚充血[4],無膿性分泌物的充血可能是感染的早期征象,可能與導(dǎo)管牽拉相關(guān)的創(chuàng)傷或過敏性皮膚反應(yīng)有關(guān)。伴隨的隧道感染定義為臨床炎癥反應(yīng)(表現(xiàn)為沿導(dǎo)管隧道的皮膚充血、水腫、硬結(jié)或壓痛)和(或)沿導(dǎo)管隧道聚集的異常超聲聲像圖[4]。出口處感染和隧道感染均為導(dǎo)管相關(guān)感染,兩者可單獨存在,也可同時存在。最初為兒科ESI開發(fā)的出口處評分量表可用于臨床評估PD患者的導(dǎo)管出口處情況,對充血、結(jié)痂、疼痛、水腫和分泌物進(jìn)行評分,分值范圍從0到10分,總分≥4分或有膿性分泌物流出為ESI[13],但未在成人患者中證實;Rigo等[14]在此評分量表基礎(chǔ)上進(jìn)行了更新,提出了適用于成人患者的PD導(dǎo)管出口處巴西腹膜透析多中心研究(BRAZPD)Ⅱ評分量表(表1),分值越高,預(yù)測ESI的概率越大。

表1 PD導(dǎo)管出口處評分量表(BRAZPD Ⅱ評分量表)[14]

慢性ESI的定義是ESI持續(xù)時間超過4周,并與導(dǎo)管-表皮界面上存在肉芽組織有關(guān)[15]。難治性ESI定義為有效的抗生素治療3周后無反應(yīng)[4]。復(fù)發(fā)性、再發(fā)性和重復(fù)性ESI的定義是參照PD相關(guān)性腹膜炎的相關(guān)定義制定的[16]:如果在先前的ESI治療完成后3周內(nèi)發(fā)生同一病原微生物感染的ESI,則認(rèn)為是復(fù)發(fā)性ESI;如果在先前的ESI治療完成后3周內(nèi)發(fā)生不同病原微生物感染的ESI,則認(rèn)為是再發(fā)性ESI;如果在先前的ESI治療完成后超過3周但不到12個月發(fā)生同一病原微生物感染的ESI,認(rèn)為是重復(fù)性ESI。

病原微生物

很多PD患者在導(dǎo)管出口附近存在定植菌的情況,與定植菌相關(guān)的生物膜促進(jìn)微生物生長,特別是在有出口處創(chuàng)傷時,皮膚定植的病原菌主要包括葡萄球菌和假單胞菌,代表了導(dǎo)致ESI的大多數(shù)病原微生物[17]。PD導(dǎo)管ESI的病原微生物包括革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、非典型分枝桿菌和真菌,表2列舉了常見的ESI病原微生物和相關(guān)的拔除導(dǎo)管率。隨著外用抗生素在預(yù)防導(dǎo)管ESI的廣泛使用,引起ESI的病原體正在轉(zhuǎn)向非典型病原微生物,如非典型分枝桿菌或真菌[18-19]。金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌是引起導(dǎo)管ESI最常見的病原微生物,盡管非典型分枝桿菌和真菌引起的ESI非常罕見,但它們與高達(dá)40%的導(dǎo)管拔除率有關(guān)[2]。劉丹陽等[20]研究發(fā)現(xiàn)PD導(dǎo)管ESI的細(xì)菌以金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌為主,分別占30.2%和16.3%。Lin等[21]研究表明,在成人PD患者中,導(dǎo)管ESI最主要的致病菌為凝固酶陰性葡萄球菌,占33.8%,為機(jī)會性病原體,當(dāng)患者抵抗力降低和(或)忽視個人衛(wèi)生時,可發(fā)生ESI。

表2 腹膜透析導(dǎo)管出口處感染常見的病原微生物和特征[2]

治療

經(jīng)驗性治療ESI的初始處理包括革蘭染色涂片、出口處分泌物培養(yǎng)和藥敏檢查、出口處的清潔。在所有ESI患者中,無論是否存在隧道感染,都建議進(jìn)行超聲檢查[2]。一經(jīng)診斷ESI,應(yīng)立即啟動經(jīng)驗性抗菌治療以覆蓋金黃色葡萄球菌,選擇口服第一代頭孢菌素或青霉素治療,如果患者對青霉素過敏,可使用克林霉素,如果患者既往感染或定植耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)或假單胞菌,建議加強(qiáng)抗生素[4]。抗MRSA抗生素如甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲唑、萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、達(dá)托霉素、克林霉素、多西環(huán)素或米諾環(huán)素等,抗假單胞菌的抗生素為環(huán)丙沙星。PD導(dǎo)管ESI時使用抗生素的用法和推薦給藥劑量見表3。

病原學(xué)治療在革蘭染色涂片、培養(yǎng)和藥敏結(jié)果出來之前,應(yīng)使用經(jīng)驗性抗生素治療ESI,待病原微生物確定后再進(jìn)行藥物調(diào)整(圖1)。ESI感染菌為甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA),建議口服第一代頭孢菌素或青霉素治療;感染菌為MRSA,建議靜脈或腹腔注射萬古霉素,萬古霉素耐藥菌選擇靜脈注射替考拉寧,或靜脈注射或口服利奈唑胺,或腹腔注射達(dá)托霉素,或靜脈注射奎努普丁/達(dá)福普汀等方案。治療銅綠假單胞菌ESI的標(biāo)準(zhǔn)方案包括口服氟喹諾酮類藥物如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等,治療重度銅綠假單胞菌ESI患者需靜脈注射抗生素(如頭孢他啶、頭孢吡肟、替卡西林/克拉維酸、哌拉西林伴或不伴他唑巴坦、碳青霉烯類)。所有ESI都應(yīng)該至少治療2周,在先前有感染或定植銅綠假單胞菌的情況下,建議最短療程為3周[2]。對于MSSA和MRSA 感染的ESI,如果在適當(dāng)?shù)目股刂委?周后沒有臨床改善,可以增加口服利福平。銅綠假單胞菌治療1周后仍無好轉(zhuǎn),建議腹腔注射頭孢他啶或阿米卡星[4]。其他革蘭陰性菌感染的ESI,如果1周后未改善,建議靜脈注射亞胺培南/西司他丁或頭孢吡肟。對于分枝桿菌感染的ESI,推薦至少使用兩種抗分枝桿菌藥物作為最初的抗生素治療(氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類和大環(huán)內(nèi)酯類),如治療1周后沒有改善,需要增加抗生素進(jìn)行聯(lián)合治療[2],并延長氨基糖苷類和大環(huán)內(nèi)酯類藥物的使用時間。真菌性ESI是一種較為罕見的感染,當(dāng)出口處培養(yǎng)為真菌,首先需排除污染,如果確定為真菌性ESI,應(yīng)考慮拔除PD導(dǎo)管,以避免真菌性腹膜炎,予以氟康唑治療,如治療效果不佳,加用第2種抗真菌藥物如伊曲康唑。上述藥物具體用法和推薦給藥劑量見表3。

表3 PD導(dǎo)管ESI時抗生素的用法和推薦劑量[2,4]

圖1 PD導(dǎo)管ESI的診療圖

難治性ESI如果對任何一種ESI進(jìn)行了3周的抗生素治療后仍未見好轉(zhuǎn),則認(rèn)為是難治性ESI[22],通常需要更換導(dǎo)管或拔除導(dǎo)管。目前ISPD未正式推薦特定類型的導(dǎo)管干預(yù),但在臨床中有一種更換部分導(dǎo)管的微創(chuàng)手術(shù)方法,具體為在淺滌綸套和深滌綸套之間切斷導(dǎo)管,移除感染的導(dǎo)管,通過鈦接頭連接一個新的無菌導(dǎo)管,重新建立皮下隧道和一個新的導(dǎo)管出口,該手術(shù)方法不需要打開患者的腹膜,且在術(shù)后可恢復(fù)PD治療。研究發(fā)現(xiàn),與完全拔除PD導(dǎo)管或保守治療相比,更換部分導(dǎo)管可以獲得更高的無感染存活率[23]。 ISPD推薦使用二線藥物治療1周內(nèi)臨床未見改善的ESI,可有效預(yù)防并發(fā)癥和(或)難治性ESI。

重復(fù)性ESI小規(guī)模研究表明,治療后的病原微生物定植與導(dǎo)管丟失和重復(fù)性ESI的風(fēng)險顯著增加相關(guān)[9]。考慮到重復(fù)性ESI有65%的后續(xù)腹膜炎風(fēng)險和50%的轉(zhuǎn)移到HD的風(fēng)險,在抗生素治療2周內(nèi)重復(fù)出口處培養(yǎng)是有臨床意義的[6]。重復(fù)性ESI的PD患者,根據(jù)病原微生物的種類及藥敏建議聯(lián)合使用抗生素加強(qiáng)治療,療程至少持續(xù)3周。如進(jìn)展至難治性ESI,建議更換導(dǎo)管或拔除導(dǎo)管。其他可能需要拔除和更換導(dǎo)管的情況包括真菌ESI、隧道膿腫和ESI相關(guān)腹膜炎[4]。

預(yù)防

護(hù)理ESI的預(yù)防措施包括手衛(wèi)生、戴口罩、出口處的適當(dāng)清潔和抗生素預(yù)防等[3]。PD導(dǎo)管置入后,出口處通常需要保持干燥,用無菌敷料覆蓋,常用的皮膚清潔劑包括生理鹽水、聚維酮碘和洗必泰等,不應(yīng)使用以酒精為基礎(chǔ)的消毒劑[4]。Yavascan等[24]發(fā)現(xiàn)，與聚維酮碘相比,生理鹽水可更有效地降低PD患者的ESI發(fā)生率。在一項前瞻性觀察研究中發(fā)現(xiàn)閉塞或半閉塞敷料對ESI發(fā)生率沒有影響[25],因此敷料的使用應(yīng)根據(jù)患者個體化進(jìn)行選擇。Lin等[21]總結(jié)列舉出導(dǎo)管出口處的護(hù)理流程:(1)聚維酮碘清洗出口處;(2)生理鹽水清洗聚維酮碘和出口處;(3)無菌棉簽干燥出口處;(4)膠帶固定PD導(dǎo)管;(5)無菌紗布或敷料膜蓋住出口處。并建議在高溫季節(jié)(室外白天溫度>30℃,如夏季)每天進(jìn)行出口處護(hù)理,其他季節(jié)(室外白天溫度<30℃)為3次/周。該中心PD患者使用該護(hù)理流程長期隨訪后ESI發(fā)生率相對較低。

外用抗生素臨床中最常用的預(yù)防ESI的外用抗生素為莫匹羅星和慶大霉素。Tsai等[26]比較了莫匹羅星和慶大霉素對預(yù)防革蘭陽性菌ESI無明顯差異,但慶大霉素對革蘭陰性菌感染的ESI與莫匹羅星相比具有預(yù)防性優(yōu)勢,并且發(fā)現(xiàn)慶大霉素對腹膜炎具有較好的預(yù)防。但觀察性研究發(fā)現(xiàn),在出口處局部長期應(yīng)用莫匹羅星可出現(xiàn)莫匹羅星耐藥的金黃色葡萄球菌,占全部革蘭陽性ESI的25%[27]。另一項研究發(fā)現(xiàn)出口處皮膚使用慶大霉素30月預(yù)防革蘭陰性ESI,慶大霉素的敏感性降低12%～14%,但對革蘭陽性ESI慶大霉素的敏感性沒有影響[28]。慶大霉素局部預(yù)防使用與9種非典型分枝桿菌感染有關(guān),其對典型細(xì)菌具有選擇性抑制作用,從而有利于出口處非典型分枝桿菌的生長[29]。

醫(yī)用無菌蜂蜜醫(yī)用無菌蜂蜜可作為一種局部預(yù)防ESI的藥物,Wishart等[30]發(fā)現(xiàn)出口處涂抹醫(yī)用無菌蜂蜜比聚維酮碘更有效預(yù)防PD相關(guān)腹膜炎。Zhang等[31]發(fā)現(xiàn)局部醫(yī)用無菌蜂蜜預(yù)防PD患者的ESI或腹膜炎發(fā)生率與鼻腔使用莫匹羅星軟膏之間沒有顯著差異。但在Johnson等[32]研究的亞組分析發(fā)現(xiàn),醫(yī)用蜂蜜增加了糖尿病PD患者ESI、隧道炎和腹膜炎的風(fēng)險。因此,外用醫(yī)用無菌蜂蜜可作為預(yù)防非糖尿病PD患者ESI的一種方法。

小結(jié):金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、凝固酶陰性葡萄球等是引起PD導(dǎo)管ESI的常見病原微生物。經(jīng)驗性抗菌治療前,應(yīng)對ESI出口處分泌物進(jìn)行培養(yǎng),并根據(jù)藥敏結(jié)果進(jìn)行調(diào)整用藥;難治性ESI、真菌ESI、隧道膿腫和ESI相關(guān)腹膜炎建議更換導(dǎo)管或拔除導(dǎo)管。ESI的預(yù)防措施主要包括出口處的皮膚清潔、抗生素預(yù)防、妥善固定腹透管,非糖尿病患者可嘗試在出口處涂抹醫(yī)用無菌蜂蜜預(yù)防ESI。