王 暢 王睿智 綜述 伍 剛 審校

IgA腎病(IgAN)的疾病特點(diǎn)是腎小球系膜區(qū)以IgA或IgA沉積為主,伴/不伴有其他免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)沉積,進(jìn)而不同程度地引發(fā)一系列炎癥和纖維化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。IgAN的確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。有文獻(xiàn)指出IgAN可能不是單一的疾病,它可能代表共同的組織學(xué)終點(diǎn),多種不同的致病機(jī)制可能都參與其發(fā)病[1]。因此,未來(lái)IgAN新的治療方案很可能根據(jù)其不同的發(fā)病機(jī)制制定特異性的靶向治療。

腸道黏膜免疫系統(tǒng)

臨床上IgAN臨床進(jìn)展與消化系統(tǒng)等黏膜疾病關(guān)系密切。炎癥性腸病或腹腔疾病患者可能由于胃腸黏膜完整性受損而暴露于多種抗原之下,從而刺激IgA的合成增加以及IgA免疫系統(tǒng)的異常[2-3]。有研究表明,大多數(shù)IgAN相關(guān)基因位點(diǎn)與免疫介導(dǎo)的炎癥性腸病、腸屏障的維持和腸道病原體的應(yīng)答有關(guān)[4]。提示腸黏膜免疫可能參與到IgAN的發(fā)病。有實(shí)驗(yàn)表明食物抗原或腸道微生物成分或產(chǎn)物可能通過(guò)T細(xì)胞依賴(lài)或非T細(xì)胞依賴(lài)途徑激活腸道黏膜B淋巴細(xì)胞從而合成IgA[5]。因此,靶向調(diào)節(jié)失調(diào)的腸黏膜免疫應(yīng)答可能會(huì)減少半乳糖缺陷型IgA1(Gd-IgA1)的產(chǎn)生,從而改善IgAN的預(yù)后。

口服布地奈德靶向釋放制劑(商品名Nefecon)可在派氏淋巴結(jié)所在的回盲部釋放活性物質(zhì),通過(guò)靶向腸道黏膜免疫發(fā)揮作用。NEFIGAN (NCT01738035)是一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)雙盲的2B期臨床試驗(yàn)[6],經(jīng)歷了6月的磨合期后,153例IgAN患者以相同的比例被隨機(jī)分成了3組,分別為16 mg/d、8 mg/d和安慰劑組,所有患者都繼續(xù)予以?xún)?yōu)化腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻斷治療,經(jīng)歷了9月的治療期和3月的隨訪(fǎng)期,研究結(jié)果提示在9月的治療期里,治療組(16 mg/d+8 mg/d)尿蛋白與肌酐比值(UPCR)較基準(zhǔn)值降低了24.4%,其中16 mg/d治療組UPCR比基準(zhǔn)值降低了27.3%, 8 mg/d治療組UPCR比基準(zhǔn)值降低了21.5%,而安慰劑組增加了2.7%。這些影響在3月的隨訪(fǎng)期中持續(xù)存在,且不良反應(yīng)發(fā)生率相似。

NefIgArd試驗(yàn)(NCT03643965)是一項(xiàng)Ⅲ期的隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)[7],旨在評(píng)估16 mg/d的Nefecon對(duì)IgAN患者的療效和安全性。該試驗(yàn)包括兩部分,A部分包括9月的治療期和3月的隨訪(fǎng)期,主要結(jié)果包括經(jīng)過(guò)9月的16 mg/d的Nefecon治療對(duì)IgAN患者24 h UPCR的影響。B部分包括12月的隨訪(fǎng)期。最近公布了這項(xiàng)Ⅲ期研究的初步結(jié)果。9月時(shí),16 mg/d的Nefecon組的24 h UPCR與安慰劑組相比，降低了27%(P=0.000 5)。兩組之間的不良反應(yīng)總體發(fā)生率相似。

微生物感染可影響多種自身免疫反應(yīng)。2021年報(bào)道的一項(xiàng)腸道微生物群全基因組關(guān)聯(lián)研究確定了9種與IgAN易感性相關(guān)的基因變異[8]。這些腸道菌群的變異與IgAN的發(fā)病年齡、半乳糖缺陷型IgA1(Gd-IgA1)水平、血尿和進(jìn)展至慢性腎病晚期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這表明,調(diào)節(jié)腸道菌群可能對(duì)IgAN患者有益。

利福昔明是一種不可吸收的口服抗生素,可誘導(dǎo)腸道微生物群的正向調(diào)節(jié),對(duì)宿主有益。對(duì)此,研究評(píng)估了利福昔明對(duì)人源化IgAN 小鼠模型的影響,結(jié)果顯示利福昔明通過(guò)降低小鼠體內(nèi)的B細(xì)胞活化因子(BAFF)水平、血清IgA1與IgG形成的免疫復(fù)合物水平等,從而降低 UPCR水平,提示其可能在IgAN的治療中發(fā)揮作用[9]。但目前該藥物還沒(méi)有對(duì)IgAN患者進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗(yàn)研究。此外,糞菌移植已被實(shí)驗(yàn)證明可改善IgAN人源化小鼠模型的腎臟表型,為 IgAN治療方法開(kāi)辟了新途徑[10]。

近年來(lái)有實(shí)驗(yàn)表明[11-12],與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)及激素相比,羥氯喹對(duì)IgAN有顯著的降低尿蛋白及抑制腎臟纖維化的作用,在規(guī)范的劑量?jī)?nèi),相比于激素,其不良反應(yīng)僅為眼部的相關(guān)并發(fā)癥,其藥物作用可能是通過(guò)拮抗黏膜先天免疫相關(guān)免疫細(xì)胞表面的Toll樣受體實(shí)現(xiàn)的。

B淋巴細(xì)胞

循環(huán)Gd-IgA1水平升高和抗Gd-IgA1自身抗體的產(chǎn)生是IgAN發(fā)病的兩個(gè)重要因素。因此,去除或抑制產(chǎn)生抗體的B淋巴細(xì)胞可能是IgAN的潛在治療方法。

B細(xì)胞的成熟和存活依賴(lài)于BAFF和增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)。BAFF、APRIL是腫瘤壞死因子(TNF)配體家族的兩個(gè)同源性最高的成員,兩者的高級(jí)空間結(jié)構(gòu)非常相似,細(xì)胞外區(qū)域氨基酸同源性高達(dá)33%,并且它們的功能可能相關(guān)。有研究認(rèn)為BAFF/APRIL的配體-受體系統(tǒng)異常將導(dǎo)致各種自身免疫疾病的發(fā)生,此系統(tǒng)對(duì)調(diào)節(jié)人體內(nèi)B細(xì)胞庫(kù)整體穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。編碼APRIL的基因TNFSF13,已被全基因組相關(guān)研究確定是IgAN的危險(xiǎn)等位基因[14]。

布利莫德是一種抗BAFF的單克隆抗體。一項(xiàng)名為BRIGHT-SC(NCT02062684)的Ⅱ/Ⅲ期研究[15]評(píng)估了布利莫德結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)療法治療IgAN患者的有效性和安全性。中期研究結(jié)果表明,與安慰劑組相比,布利莫德組的B細(xì)胞亞群和免疫球蛋白水平顯著降低,其蛋白尿顯著減少。從而支持結(jié)論布利莫德介導(dǎo)的BAFF抑制減少了外周B細(xì)胞和免疫球蛋白產(chǎn)生,并可能防止IgAN患者UPCR的惡化。

VIS649是一種針對(duì)APRIL的完全人源化的單克隆IgG2抗體,該藥物的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT03719443)已經(jīng)完成,評(píng)估了健康人靜脈注射VIS649的安全性和耐受性,結(jié)果表明[16], VIS649在健康成年人中耐受性和安全性良好,沒(méi)有嚴(yán)重的或?qū)е卵芯恐袛嗟牟涣际录l(fā)生。并且VIS649對(duì)血清IgA、Gd-IgA1、IgG和IgM的抑制呈劑量依賴(lài)性。這支持了VIS649可能作為治療IgAN的潛在療法。

阿塞西普是一種完全人源化的抑制BAFF與APRIL雙靶點(diǎn)的融合蛋白。Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT02808429)的初步結(jié)果表明,蛋白尿水平的降低存在劑量依賴(lài)性.[17]。

利妥昔單抗是一種靶向于CD20的單克隆抗體,其與表達(dá)在B細(xì)胞表面的CD20分子結(jié)合,以耗竭CD20+B淋巴細(xì)胞。利妥昔單抗已被證明在一系列腎小球疾病中具有良好的耐受性和有效性,但關(guān)于其在IgAN 中的治療效果仍然存在爭(zhēng)議:一方面,在IgAN或過(guò)敏性紫癜的個(gè)例患者中發(fā)現(xiàn)其可以改善腎功能[18],另一方面,在一項(xiàng)涉及34名IgAN患者的為期一年的開(kāi)放性多中心實(shí)驗(yàn)中[19],與對(duì)照組相比,利妥昔單抗并沒(méi)有有效的減少I(mǎi)gAN患者的蛋白尿并且兩組的估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

硼替佐米是一種針對(duì)漿細(xì)胞的蛋白酶體抑制劑。核因子κB(NF-κB)是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物,其可控制轉(zhuǎn)錄的DNA、細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞存活。硼替佐米可通過(guò)抑制 NF-κB 在漿細(xì)胞中的表達(dá),從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊進(jìn)而誘導(dǎo)漿細(xì)胞凋亡,達(dá)到耗竭漿細(xì)胞的作用。一項(xiàng)小型研究顯示,使用硼替佐米治療的8例IgAN患者的蛋白尿有所減少[20],但該試驗(yàn)缺乏對(duì)照組,并且實(shí)驗(yàn)對(duì)象的數(shù)量較少,硼替佐米是否可用于治療IgAN,未來(lái)還需要更大型多中心對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究。

脾臟酪氨酸激酶(SYK)是多種免疫細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的重要組成部分。其表達(dá)于多種細(xì)胞類(lèi),包括B細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞等。有研究發(fā)現(xiàn)[21]SYK在增生性腎小球腎炎中顯著表達(dá),與血清肌酐水平和疾病活動(dòng)的組織學(xué)特征相關(guān)。因此,推測(cè)SYK與IgAN的發(fā)病機(jī)制有關(guān),提示IgAN對(duì)SYK抑制劑治療可能有反應(yīng)。福他替尼為SYK抑制劑,其治療IgAN的Ⅱ期試驗(yàn)最近已完成(NCT02112838),中期結(jié)果顯示,尿蛋白>1 g/d的患者蛋白尿呈劑量依賴(lài)性減少[21]。

補(bǔ)體系統(tǒng)

越來(lái)越多的臨床、生化和遺傳學(xué)證據(jù)表明補(bǔ)體級(jí)聯(lián)在IgAN的發(fā)病及進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用[22-23]。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示,IgAN腎活檢標(biāo)本系膜細(xì)胞見(jiàn)C3、C4、C4D、備解素、甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)和末端補(bǔ)體復(fù)合物(C5b-9)沉積,C1q的典型缺失支持替代途徑和凝集素途徑參與到了IgAN的發(fā)病,而不是經(jīng)典途徑。

終末補(bǔ)體通路有實(shí)驗(yàn)表明C3和C5受體的拮抗劑阻止了由IgA刺激的人系膜細(xì)胞增殖,并降低白細(xì)胞介素6(IL-6)和單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)的上調(diào)[24]。在IgAN小鼠模型中,缺乏C3和C5受體的小鼠蛋白尿、系膜IgA沉積、系膜基質(zhì)擴(kuò)張和細(xì)胞增多低于正常小鼠,但血清肌酐水平相似。這些實(shí)驗(yàn)表明,抑制C3和C5受體可能是未來(lái)有希望的治療措施[24]。

APL-2是一種C3的抑制劑,APL-2在IgAN、狼瘡腎炎、特發(fā)性膜性腎病或C3腎小球病患者中的安全性和有效性的Ⅱ期臨床研究(NCT03453619)正在進(jìn)行。

伊庫(kù)珠單抗是一種人源化的重組單克隆抗體,可選擇性抑制C5轉(zhuǎn)化酶對(duì)C5的切割,阻止了C5a和C5b的形成和釋放,進(jìn)而阻止下游C5b-9膜攻擊復(fù)合物 (MAC)形成。該藥物在IgAN治療中的臨床效果仍不確切[25]。一種與伊庫(kù)珠單抗有相似作用的長(zhǎng)效抗C5抗體(商品名Ravulizumab)用于治療增生性狼瘡腎炎或IgAN成人患者的療效和安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行(NCT04564339)。

CCX168是一種小分子C5aR阻斷劑,通過(guò)結(jié)合C5aR阻止C5a與其結(jié)合。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究(NCT02384317),以評(píng)估CCX168在IgAN患者中的安全性和有效性。在CCX168治療期間,7例患者中有6例的UPCR有所改善[26]。

ALN-CC5是一種合成的小干擾RNA,旨在抑制肝臟中C5的產(chǎn)生,這可能會(huì)限制末端補(bǔ)體途徑的激活和隨后的炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)以評(píng)估ALN-CC5在成人IgA腎病患者的療效性和安全性的Ⅱ期隨機(jī)雙盲的對(duì)照研究正在進(jìn)行(NCT03841448)。

凝集素途徑補(bǔ)體通路甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶2(MASP-2)是凝集素途徑的重要組成部分,因此靶向抑制MASP-2可以減少腎小球凝集素途徑的激活。OMS721是一種選擇性靶向MASP-2的人源化單克隆抗體,一項(xiàng)Ⅱ期多中心臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明,MASP-2治療的安全性和耐受性良好,可使高危晚期IgAN患者的蛋白尿降低并使腎小球?yàn)V過(guò)率保持穩(wěn)定[27]?，F(xiàn)該藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行(NCT03608033)[27]。

替代途徑補(bǔ)體通路補(bǔ)體替代途徑在經(jīng)典途徑和凝集素途徑的擴(kuò)增機(jī)制中起重要作用,從而促進(jìn)末端裂解途徑的調(diào)理和生成。兩種蛋白酶因子B和因子D在這一嚴(yán)格調(diào)控的擴(kuò)增過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用[22]。LNP023是一類(lèi)口服的小分子的B因子抑制劑。最近完成的治療IgAN的Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果正在等待。Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谡心?NCT04578834)。

雷帕霉素復(fù)合物1(mTORC1)途徑誘導(dǎo)自噬

自噬是一種高度保守的細(xì)胞內(nèi)分解代謝過(guò)程,能降解受損或多余的細(xì)胞器和生物大分子,對(duì)維持細(xì)胞類(lèi)型的動(dòng)態(tài)平衡至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)IgAN患者足細(xì)胞自噬減少[28],與足細(xì)胞損傷、凋亡及功能失調(diào),并最終導(dǎo)致蛋白尿有關(guān)。此外,IgAN中足細(xì)胞自噬的抑制可能是由增殖的系膜細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)通過(guò)激活哺乳動(dòng)物的mTORC1途徑而誘導(dǎo)的。自噬還可以通過(guò)與特定的信號(hào)通路相互作用并吞噬炎癥觸發(fā)因素來(lái)限制炎癥[29]。因此,上調(diào)自噬可能有利于IgAN的治療,mTOR抑制劑雷帕霉素被報(bào)道能增強(qiáng)IgAN小鼠模型中系膜細(xì)胞的自噬,從而減少蛋白尿,減弱系膜基質(zhì)增多和細(xì)胞增殖[30]。這表明,靶向抑制mTORC1,誘導(dǎo)自噬可能對(duì)IgAN的系膜細(xì)胞和足細(xì)胞都有保護(hù)作用。自噬是一個(gè)動(dòng)態(tài)而復(fù)雜的過(guò)程。它在不同的細(xì)胞中扮演不同的角色,過(guò)度的自噬可能是有害的。因此,準(zhǔn)確地調(diào)控自噬,更有利于發(fā)揮其治療作用。

內(nèi)皮素1(ET-1)相關(guān)受體

ET-1在腎臟中發(fā)揮多種生理作用,包括調(diào)節(jié)水鈉平衡。ET-1是系膜細(xì)胞的生長(zhǎng)因子,與足細(xì)胞損傷、蛋白尿的產(chǎn)生、腎臟纖維化和慢性腎臟疾病的進(jìn)展有關(guān)。ET-1系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng),由一個(gè)轉(zhuǎn)化酶和兩個(gè)活性受體組成:內(nèi)皮素A受體(ETA-R)和內(nèi)皮素B受體(ETB-R)。ETA-R主要定位于血管平滑肌細(xì)胞,可誘導(dǎo)強(qiáng)效的血管收縮、細(xì)胞增殖、內(nèi)皮功能障礙、胰島素抵抗、炎癥和纖維化。另一方面,ETB-R主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞,通過(guò)一氧化氮和前列腺素釋放誘導(dǎo)血管擴(kuò)張,并有助于利鈉。在大量蛋白尿的IgAN患者中觀察到ET-1和ETB-R的表達(dá),而不是ETA-R的表達(dá),這提供了足細(xì)胞和腎小管細(xì)胞內(nèi)皮素系統(tǒng)激活可能導(dǎo)致IgAN尿蛋白的關(guān)鍵證據(jù)。

血管緊張素Ⅱ的1型受體受體和ETA-R的雙重抑制劑(商品名Sparsenan),與厄貝沙坦相比,在局灶性節(jié)段性腎小球硬化患者中蛋白尿顯著減少[31],目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03762850),評(píng)估其在IgAN中的長(zhǎng)期腎臟保護(hù)潛力。

針對(duì)Gd-IgA1的降解——以Gd-IgA1的結(jié)構(gòu)為靶點(diǎn)

有研究證實(shí)細(xì)菌來(lái)源的IgA蛋白酶能夠在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)和體外降解致病性異常IgA1和相應(yīng)的免疫復(fù)合物[32],顯示出其對(duì)IgAN的治療潛力。但目前尚未在人體內(nèi)使用以進(jìn)一步判斷其有效性及安全性,也是以后靶向治療的方向之一。

小結(jié):IgAN是一種自身免疫性疾病,考慮到IgAN的臨床表現(xiàn)和預(yù)后在個(gè)體之間存在巨大的異質(zhì)性,IgAN可能是不同發(fā)病途徑匯聚的共同的組織學(xué)終點(diǎn)。單一療法不太可能對(duì)所有IgAN患者有效。未來(lái)IgAN的成功治療很可能需要個(gè)體化針對(duì)IgAN的不同發(fā)病機(jī)制,采用特異性的靶向治療，以緩解并控制疾病進(jìn)展,改善疾病預(yù)后,又能使最大可能的減少藥物副作用,為未來(lái)IgAN的特異性治療提供了新的方向。