邢 婕 綜述 張曉良 審校

貧血是慢性腎臟病(CKD)的常見并發(fā)癥,與心血管事件和死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)[1]。靜脈注射鐵劑及紅細胞生成刺激劑(ESAs)的使用已成為CKD貧血的標準治療方案。由于鐵過載可能會給人體帶來感染、氧化應(yīng)激、血管鈣化和重要臟器損傷等諸多損害[2],人們應(yīng)該嚴格把控靜脈補鐵的時機與劑量。多年來隨著循證證據(jù)的增多,各國指南不斷作出調(diào)整,啟動補鐵的門檻越來越低,而停止補鐵的門檻卻有增高趨勢,尤其針對血清鐵蛋白(SF)水平較高的患者,如何把握補鐵劑量和鐵蛋白的安全上限,其循證證據(jù)依然嚴重不足。2019年,全球首個評估血液透析患者靜脈注射鐵劑最佳劑量的大型RCT研究發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》[3],引起廣泛關(guān)注。作者仔細研讀該文,并廣泛結(jié)合主要指南和近三年文獻的證據(jù),經(jīng)過深入分析,認為靜脈補鐵領(lǐng)域仍然存在諸多爭議。上述RCT研究仍有幾點問題需要進一步解讀和探討。

研究對象的鐵狀態(tài)難以代表整體透析人群

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的PIVOTAL(Proactive IV Iron Therapy in Haemodialysis Patients)研究的數(shù)據(jù)來自于英國人群,該人群的鐵狀態(tài)與全球其他地區(qū)有顯著不同,因此其結(jié)果和結(jié)論在全球進行解讀的時候需要慎重,甚至可能不適用于某些地區(qū)。

國際透析結(jié)局和實踐模式研究(DOPPS)2009—2015年的數(shù)據(jù)顯示[4],不同地區(qū)血液透析人群SF水平差異極大,美國的平均SF水平為718(439～1 026) μg/L,歐洲為405(224～640) μg/L,而日本僅為83(36～176) μg/L。2012—2015年DOPPS數(shù)據(jù)表明[5],北美48%的血液透析患者SF超過700 μg/L,在俄羅斯和歐洲這一比例分別為25%和22%,日本僅為4%。然而,日本CKD患者貧血發(fā)生率及全因死亡率均顯著低于其他各國[4],這提示高SF水平并不意味著更優(yōu)的貧血管理,甚至與較差的結(jié)局相關(guān)。全球各地血液透析患者鐵狀態(tài)迥然不同,對大劑量靜脈鐵劑的反應(yīng)可能存在一定差異,各國仍需進行高質(zhì)量的臨床研究,依據(jù)不同地區(qū)患者個體特征制定最佳靜脈補鐵策略。

研究對象透析齡偏低,因此研究結(jié)論向整體血液透析人群推廣需要謹慎

PIVOTAL研究納入的患者透析齡在12月以內(nèi),這部分患者合并癥相對較少,鐵缺乏較常見,自然短期內(nèi)會受益于高劑量、高頻次的補鐵。而長期透析的病人常存在氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài),鐵調(diào)素持續(xù)升高[6],鐵轉(zhuǎn)運存在障礙的可能性更大,鐵過載風(fēng)險及不良事件發(fā)生率增加,這部分患者對大劑量靜脈鐵劑的耐受可能更差,更易出現(xiàn)不良結(jié)局。一項回顧性研究分析了2002—2011年32 435例血液透析患者靜脈鐵劑量與臨床結(jié)局之間的相關(guān)性[7],該研究納入的研究對象透析齡較長,結(jié)果表明,月平均靜脈鐵劑量超過300 mg時,患者全因死亡率顯著升高,與PIVOTAL研究結(jié)果相反。因此,PIVOTAL研究納入的血液透析患者透析齡偏低,其“安全性較好”的結(jié)論可能不適合推廣至整體透析人群,尤其是透析齡很長的人群。

該研究中實際應(yīng)用的靜脈鐵劑量較為保守,“大劑量”的概念容易引起實際工作中的誤讀

PIVOTAL研究中大劑量靜脈補鐵組的患者每月接受的中位劑量為264 mg,只是與對照組相比為“大劑量”,與既往其他研究相比仍較為保守,存在可能被臨床醫(yī)生誤解的風(fēng)險。

一項回顧性研究納入了透析時間較長且合并癥更復(fù)雜的血液透析患者[8],其5種治療策略的中位靜脈鐵劑量均超過264 mg,結(jié)果表明大劑量靜脈鐵劑的應(yīng)用與死亡率和感染風(fēng)險的增加密切相關(guān)Kalantar-Zadeh等[9]進行的隊列研究結(jié)果也顯示,大劑量靜脈補鐵(>400 mg/月)與較高的死亡風(fēng)險相關(guān)。PIVOTAL研究中“大劑量”的概念與臨床實踐中的定義存在差異,容易引起臨床醫(yī)生的誤解,增加醫(yī)源性的鐵過載的風(fēng)險。在獲得更多的隨機對照試驗數(shù)據(jù)之前,我們?nèi)孕柚斏鲗Υ按髣┝快o脈補鐵”策略。

靜脈鐵劑安全性評估未涉及臟器鐵載量的監(jiān)測

長期靜脈補鐵可能引起鐵過載,導(dǎo)致鐵沉積于內(nèi)臟重要器官并造成相應(yīng)損害[10]?？紤]到透析患者多存在鐵轉(zhuǎn)運障礙的特點,此時僅以SF及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)作為臨床檢測指標無法反映臟器鐵過載的風(fēng)險。肝活檢是評估肝臟鐵濃度的金標準,而近年來大量研究表明核磁共振(MRI)已被作為肝活檢的替代方法,具有“放射性肝活檢”之稱[11],因此對鐵過載的診斷和監(jiān)測有重要價值。

PIVOTAL研究設(shè)定的使用靜脈鐵劑時的SF和TSAT上限分別為700 μg/L和40%,沒有監(jiān)測患者的肝臟鐵載量,這具有很高的鐵過載風(fēng)險,而鐵過載對組織臟器的損害往往需要多年后才能在臨床體現(xiàn)。Rostoker等[12]的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),119例維持性血液透析患者肝臟MRI顯示84%存在肝臟鐵過載,其中36例患者存在嚴重鐵過載 (肝鐵含量> 200 μmol/g肝組織),然而這些患者中只有22例SF>500 μg/L。另一項研究測定了40例維持性血液透析患者肝鐵含量[13],結(jié)果顯示32.5%的患者有輕度鐵過載(肝鐵含量:400～1 000 μg/g肝組織),37.5%患者存在重度鐵過載(肝鐵含量>1 000 μg/g肝組織),而其中高達70%的患者SF<500 μg/L。這表明PIVOTAL研究設(shè)定的700 μg/L的SF上限在血液透析人群中具有較高的鐵過載風(fēng)險,若該研究能夠結(jié)合肝臟MRI評估重要臟器的鐵載荷,將減少臨床醫(yī)生的擔(dān)憂。

然而,近年來多項國際臨床實踐指南當(dāng)中停止鐵劑治療的標準卻有放寬趨勢。2012年KDIGO指南將SF上限設(shè)定為500 μg/L[14],2021年《英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所指南》[15]和《2021年中國腎性貧血診治臨床實踐指南》[16]將SF<800 μg/L作為補鐵治療的安全閾值上限,但上述指南均未推薦肝臟MRI作為常規(guī)監(jiān)測手段。目前的臨床實踐指南是否能夠有效避免鐵過載仍有待確定,在缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的情況下,規(guī)律監(jiān)測臟器鐵載量將有助于早期發(fā)現(xiàn)鐵過載。

討 論

目前國際指南推薦血液透析患者首選靜脈鐵劑[17],非透析和腹膜透析患者優(yōu)選口服補鐵治療?？诜F劑經(jīng)胃腸道完成生理性的鐵代謝調(diào)節(jié),發(fā)生感染、心血管事件及鐵過載的風(fēng)險較小,但易出現(xiàn)消化道不良反應(yīng),炎癥狀態(tài)、鐵調(diào)素上調(diào)均可抑制鐵的吸收[18],糾正貧血速度較慢。與口服鐵劑不同,靜脈鐵劑雖然可以避免消化道不良反應(yīng),快速補充鐵蛋白,但未經(jīng)腸道調(diào)節(jié),為鐵過載留下了隱患。過量的游離鐵可參與細胞內(nèi)活性氧的生成,進而誘導(dǎo)細胞損傷,增加感染及心血管事件風(fēng)險[19]。過多的鐵沉積在重要臟器還會引起相應(yīng)器官纖維化甚至衰竭。盡管靜脈鐵劑較口服鐵劑糾正貧血效果更佳,但其安全性仍存在爭議。

目前仍缺少大劑量靜脈鐵劑有效性及安全性的高質(zhì)量證據(jù),相關(guān)指南還處在完善階段。在得到強有力的證據(jù)支持之前,臨床醫(yī)生應(yīng)加強監(jiān)測,予患者個體化治療,謹慎使用大劑量靜脈鐵劑,平均月劑量高于PIVOTAL研究的中位劑量264 mg時要格外小心,同時應(yīng)將肝臟MRI作為安全性指標規(guī)律監(jiān)測,以早期發(fā)現(xiàn)臟器鐵過載。在未來指南制定補鐵過程中SF和TSAT的上限時,應(yīng)該注意重要臟器鐵載荷的數(shù)據(jù),在缺乏后者高質(zhì)量循證證據(jù)的情況下,上述兩個鐵指標不宜設(shè)置過高。

近期低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)的問世為腎性貧血的治療帶來了新的希望。中國的兩項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明[20-21],與阿法依泊汀相比,羅沙司他(roxadustat)在升高血紅蛋白的同時,能夠維持血清鐵水平,增加轉(zhuǎn)鐵蛋白及總鐵結(jié)合力,并顯著降低鐵調(diào)素水平,降低過高的鐵蛋白水平。日本血液透析患者的Ⅲ期臨床試驗顯示了同樣的結(jié)果[22]。另外兩種HIF-PHI藥物達埔司他(daprodustat)[23-24]和伐達司他(vadadustat)[25]的Ⅲ期臨床試驗也得到了相似的結(jié)果,兩種藥物均能夠升高總鐵結(jié)合力,降低鐵調(diào)素。上述數(shù)據(jù)表明HIF-PHI能夠很好地改善鐵轉(zhuǎn)運,動員體內(nèi)儲存鐵,有望下降臟器鐵負荷,可能使機體在并不太高的儲存鐵狀態(tài)下就能夠提供足夠的鐵利用,這或?qū)⒏淖円酝L期靜脈補鐵的具體策略,減少鐵過載的發(fā)生風(fēng)險,改變?nèi)藗兊呢氀芾砝砟睢?/p>