摘" 要" 分子藥理學(xué)是利用生命科學(xué)領(lǐng)域新理論與新方法從分子層面闡釋藥理學(xué)機(jī)制，與傳統(tǒng)藥理學(xué)相比，更注重藥理學(xué)前沿進(jìn)展，是開(kāi)展科研與教學(xué)有機(jī)融合的代表性課程。分析調(diào)研分子藥理學(xué)課程特點(diǎn)，探討分子藥理學(xué)的應(yīng)用及科教融合新形勢(shì)下對(duì)開(kāi)設(shè)該課程的思考。

關(guān)鍵詞" 科教融合；分子藥理學(xué)；課程調(diào)研；生命科學(xué)；藥學(xué)；傳統(tǒng)藥理學(xué)

中圖分類(lèi)號(hào)：G642.3" " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào)：1671-489X（2022）10-0122-03

0" 引言

黨的十八屆五中全會(huì)提出：創(chuàng)新是引領(lǐng)國(guó)家發(fā)展的第一動(dòng)力。在黨中央國(guó)務(wù)院的重大戰(zhàn)略部署下，高校創(chuàng)新能力增強(qiáng)，科教融合效果顯著?！陡叩葘W(xué)校“十三五”科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃》將科教融合確立為現(xiàn)代高等教育的核心理念，促進(jìn)高水平大學(xué)和一流學(xué)科的建設(shè)。隨著“科教融合、協(xié)同育人”教育理念的深入，多所高校開(kāi)始探索并堅(jiān)持獨(dú)具特色的科教融合辦學(xué)模式[1-2]。在此背景下，現(xiàn)代藥理學(xué)以及分子生物學(xué)技術(shù)快速發(fā)展，分子藥理學(xué)（Molecular pharmacology）在傳統(tǒng)藥理學(xué)的基礎(chǔ)上應(yīng)運(yùn)而生，受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注[3]。分子藥理學(xué)作為藥理學(xué)的分支，緊隨現(xiàn)代生物醫(yī)藥的發(fā)展趨勢(shì)，重點(diǎn)關(guān)注與生命科學(xué)進(jìn)展相關(guān)的藥理學(xué)新理論、新靶點(diǎn)、新方法和新進(jìn)展，契合科教融合的教學(xué)理念[4]。本文分析科教融合教學(xué)形勢(shì)下的分子藥理學(xué)教學(xué)現(xiàn)狀，旨在探索優(yōu)質(zhì)科研和人才培養(yǎng)資源的相互融合和協(xié)同共享。

1" 分子藥理學(xué)簡(jiǎn)介

分子藥理學(xué)屬于交叉學(xué)科，是現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)展的前沿學(xué)科，在過(guò)去的30年中取得顯著進(jìn)展，其中的里程碑事件包括：1986年，克隆出G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族蛋白之一β-腎上腺素受體；在20世紀(jì)80年代這一分子生物學(xué)發(fā)展的大爆炸時(shí)期，克隆編碼離子通道亞基和核受體的基因；2001年，人類(lèi)基因組計(jì)劃完成，2002年小鼠、2004年大鼠基因組計(jì)劃的完成為藥物開(kāi)發(fā)提供了極大的便利[5]。這些里程碑式的科學(xué)進(jìn)展促進(jìn)了藥物學(xué)科的快速發(fā)展。

與傳統(tǒng)藥理學(xué)相比，分子藥理學(xué)主要從分子及基因水平，采用新理念、新技術(shù)研究藥物與機(jī)體的相互作用，從分子或化學(xué)水平關(guān)注藥物及其作用靶點(diǎn)。分子藥理學(xué)的發(fā)展得益于基礎(chǔ)科學(xué)的各種前沿進(jìn)展，如生物信息學(xué)、組合化學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等知識(shí)，以及質(zhì)譜、基因操作、流式細(xì)胞術(shù)等各種實(shí)驗(yàn)技術(shù)，其研究對(duì)象主要包括各種藥物作用靶點(diǎn)信息，如受體、離子通道、酶及核酸等分子，此外還研究藥物在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

2" 課程調(diào)研分析

作為藥學(xué)領(lǐng)域的新興課程，目前開(kāi)設(shè)分子藥理學(xué)的院校并不普遍，該課程屬于前沿交叉學(xué)科，盡管科研走在前面，但教學(xué)仍處于與科研相分離的狀態(tài)。目前開(kāi)設(shè)此課程的院校主要針對(duì)研究生群體，部分藥學(xué)及生物學(xué)等專(zhuān)業(yè)本科亦開(kāi)設(shè)此課程，該課程亦無(wú)權(quán)威教材。綜述分子藥理學(xué)相關(guān)書(shū)籍的基本信息（見(jiàn)表1），可以看出：針對(duì)分子藥理學(xué)的書(shū)籍?dāng)?shù)量較少，且多為近期編寫(xiě)，內(nèi)容相對(duì)較新，跟蹤最新藥理學(xué)進(jìn)展及相關(guān)實(shí)驗(yàn)技術(shù)，主要適用具有藥學(xué)或醫(yī)學(xué)背景的研究生及科研人員參考使用。

3" 分子藥理學(xué)的應(yīng)用和藥物發(fā)現(xiàn)

3.1" 分子藥理學(xué)的應(yīng)用

相對(duì)于傳統(tǒng)藥理學(xué)，分子藥理學(xué)的主要目的是從分子及基因水平去闡釋藥物在機(jī)體內(nèi)的生物活性，為藥物研發(fā)、探究藥物新用途以及臨床合理用藥提供依據(jù)。其應(yīng)用主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：

1）利用新的實(shí)驗(yàn)技術(shù)研究藥物代謝規(guī)律，設(shè)計(jì)更合理的給藥方式并指導(dǎo)臨床用藥；

2）借助于計(jì)算機(jī)技術(shù)，發(fā)展量子藥理學(xué)和藥物分子的定量構(gòu)效關(guān)系，為新藥設(shè)計(jì)、先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改造提供指導(dǎo)；

3）在免疫治療中引入分子藥理學(xué)，改進(jìn)抗體藥物的缺陷，如通過(guò)抗體偶聯(lián)物提高其通透性和靶向性；

4）通過(guò)多組學(xué)研究及前沿實(shí)驗(yàn)技術(shù)，闡明中藥的作用機(jī)理或毒理，明確中藥復(fù)方的藥效群，為中藥的科學(xué)應(yīng)用提供依據(jù)。

3.2" 分子藥理學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)

藥物研發(fā)是漫長(zhǎng)而昂貴的過(guò)程，多數(shù)新藥需要長(zhǎng)達(dá)十年的時(shí)間才能到達(dá)臨床試驗(yàn)。許多基于分子藥理學(xué)的新型技術(shù)在藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。例如：通過(guò)基因克隆和分析基因表達(dá)，可獲得大量藥物靶點(diǎn)的功能信息，而這些信息是通過(guò)傳統(tǒng)藥理學(xué)分離動(dòng)物組織無(wú)法獲得的。針對(duì)藥物靶點(diǎn)的研究，可以通過(guò)一系列分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行系統(tǒng)的表達(dá)特點(diǎn)分析，如原位雜交、RT-qPCR、Western"blot，還可以通過(guò)基因過(guò)表達(dá)，對(duì)在某些細(xì)胞中不表達(dá)特定亞型受體進(jìn)行詳細(xì)的藥理學(xué)和功能分析。利用定點(diǎn)突變技術(shù)，藥理學(xué)家能夠研究哪些氨基酸殘基對(duì)于配體與受體的結(jié)合至關(guān)重要。

許多制藥公司面臨的挑戰(zhàn)是針對(duì)越來(lái)越多的可能藥物靶點(diǎn)篩選其龐大的化學(xué)庫(kù)。高通量篩選（HTS）技術(shù)的發(fā)展使藥物篩選過(guò)程自動(dòng)化，可以大大縮短藥物研發(fā)的時(shí)間[6]。為更高效地進(jìn)行先導(dǎo)化合物的篩選，基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選正如火如荼地快速發(fā)展，而虛擬篩選的順利開(kāi)展則需要準(zhǔn)確的蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)。為了更好地模擬人體生理學(xué)，基于細(xì)胞或基于動(dòng)物模型的3D器官型細(xì)胞微陣列被應(yīng)用于藥物篩選。因此，分子藥理學(xué)的發(fā)展正在見(jiàn)證藥物研發(fā)的新階段。

4" 開(kāi)設(shè)分子藥理學(xué)的思考

在科教融合教育理念下，科研與教育如同左右手，兩手都要抓，科研連接創(chuàng)新，教育滋養(yǎng)人才，為社會(huì)發(fā)展提供強(qiáng)勁的前進(jìn)動(dòng)力[7]。目前，生物醫(yī)藥領(lǐng)域面臨的主要問(wèn)題之一是人類(lèi)基因組中有多少潛在的藥物靶點(diǎn)，尋找藥物靶點(diǎn)是未來(lái)開(kāi)發(fā)新型療法的任務(wù)。2001年，人類(lèi)基因組的草圖序列完成時(shí)，估計(jì)包含31 000個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因。但是，自完成以來(lái)，人類(lèi)蛋白質(zhì)編碼基因的數(shù)量在不斷修訂，目前估計(jì)在20 000～25 000之間。在這些蛋白質(zhì)中，預(yù)計(jì)約有3 000種是可行的蛋白質(zhì)藥物靶點(diǎn)。據(jù)2005年的統(tǒng)計(jì)，所有處方藥中約有100種藥物靶點(diǎn)，至2016年，藥物已經(jīng)上市或者在注冊(cè)或建議批準(zhǔn)階段的藥物靶點(diǎn)約為285個(gè)。在此基礎(chǔ)上，顯然有相當(dāng)大的空間開(kāi)發(fā)和發(fā)現(xiàn)治療疾病的新型藥物靶點(diǎn)。而傳統(tǒng)藥理學(xué)已不能滿(mǎn)足科教融合新形勢(shì)下的生物醫(yī)藥人才培養(yǎng)，分子藥理學(xué)可以通過(guò)近年來(lái)與生命科學(xué)進(jìn)展相關(guān)的藥理學(xué)新理論、新靶點(diǎn)、新方法和新進(jìn)展的講授，培養(yǎng)具有高水平理論知識(shí)和前沿實(shí)驗(yàn)技術(shù)的新型藥理學(xué)人才。因此，面向生命科學(xué)及藥學(xué)專(zhuān)業(yè)的研究生及本科生均有必要開(kāi)設(shè)此課程。

另外，科教融合是要解決傳統(tǒng)教學(xué)過(guò)程中的科研與教學(xué)的對(duì)立矛盾，思考如何利用現(xiàn)有的科研進(jìn)展將學(xué)生引領(lǐng)到科學(xué)發(fā)展的最前沿。在分子藥理學(xué)的授課過(guò)程中，授課教師可打破傳統(tǒng)教學(xué)模式，利用科研優(yōu)勢(shì)做到學(xué)術(shù)育人。比如：授課教師可結(jié)合自身科研經(jīng)歷開(kāi)展專(zhuān)題報(bào)告，介紹某一領(lǐng)域分子藥理學(xué)的最新技術(shù)和前沿進(jìn)展，不僅拓寬學(xué)生視野，還可與基礎(chǔ)知識(shí)融會(huì)貫通。隨著國(guó)家對(duì)基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究的持續(xù)投入，我國(guó)在分子藥理學(xué)領(lǐng)域取得一系列成果，授課教師可針對(duì)這些進(jìn)展同實(shí)踐教學(xué)相聯(lián)系，通過(guò)開(kāi)展設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)和前沿實(shí)驗(yàn)技術(shù)，全面培養(yǎng)學(xué)生的實(shí)踐能力和創(chuàng)新精神。

總之，分子藥理學(xué)屬于前沿交叉學(xué)科，應(yīng)當(dāng)在生命科學(xué)及藥學(xué)相關(guān)專(zhuān)業(yè)的本科生和研究生群體中開(kāi)設(shè)此課程，不僅體現(xiàn)“科教融合、協(xié)同育人”的教育理念，同時(shí)可培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新能力和精神，滿(mǎn)足國(guó)家對(duì)創(chuàng)新人才培養(yǎng)的需求。

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作者：葛魯娜、張宇昂，山東第一醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)院，助理研究員，研究方向?yàn)楣欠肿由飳W(xué)；宋冠華，山東第一醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，副研究員，研究方向?yàn)檠装Y與免疫；王林，山東第一醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)院，研究員，研究方向?yàn)楣欠肿由飳W(xué)（250117）。