易鳳梅， 馮宗輝， 姜淑敏， 諶 燕， 李 敏， 瞿 娟， 向雙芝

在染色體結構重排中，染色體易位較為常見。對于染色體易位攜帶者，染色體無缺失/重復，斷裂重接沒有影響基因功能，其臨床表型正常，但生殖細胞在減數(shù)分裂過程中會形成3種類型的配子[1]：染色體結構正常配子、與攜帶者有相同染色體結構的異常配子及染色體遺傳物質數(shù)量異常的配子。若遺傳物質數(shù)量異常的配子與正常配子結合形成胚胎，會導致早期流產、胎停、胎兒畸形和染色體病胎兒等，使不良妊娠結局風險增加。因此，對于染色體易位攜帶者夫婦，在妊娠時應通過產前診斷及早發(fā)現(xiàn)遺傳缺陷兒和各種先天性畸形，必要時及時終止妊娠，以減少出生缺陷情況的發(fā)生[2]。本研究總結了我院收治的17例染色體易位攜帶患者及其配偶的臨床資料，為提高臨床醫(yī)師對本病的認識提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2018年1月至2021年12月懷化市婦幼保健院產前診斷中心經產前檢查診斷為染色體易位攜帶的17例患者的臨床資料。其中母源性14例，父源性3例；胎兒胎齡為17～29(20.63±3.82)周。對17例患者均詳細詢問孕產史、家族史及接觸史；胎兒均行染色體核型及染色體微陣列分析(chromosome microarray analysis，CMA)。本研究獲懷化市醫(yī)學倫理委員會批準，所有研究對象知情同意參與。

1.2納入與排除標準 納入標準：(1)經外周血染色體核型檢測，胎兒父母之一為染色體易位攜帶者；(2)染色體易位攜帶者表型正常。排除標準：病例資料不完善者。

1.3產前診斷方法 通過羊膜腔穿刺獲取羊水標本30 ml，經受檢者同意對親本核型進行驗證，采集夫妻雙方外周血各2 ml。(1)羊水核型檢測：取羊水20 ml，經培養(yǎng)、收獲、制片和G顯帶后應用LEICA GSL120自動掃描儀(美國徠卡公司)進行掃描，用Cytovision核型分析軟件對核型分裂相進行分析。每個標本分析5個核型，計數(shù)20個分裂相，若有嵌合體則需加數(shù)到60個分裂相。檢查結果參考國際人類細胞遺傳學術語命名系統(tǒng)(Internation System of Chromosomal Nomenclature，ISCN)[3-4]進行判定。(2)外周血核型檢測：取外周血2 ml，經培養(yǎng)、收獲、制片和G顯帶后進行核型分析。掃描儀及分析軟件同上述羊水核型檢測方法。檢查結果參考ISCN進行判定。(3)羊水細胞CMA檢測：取羊水10 ml，應用全基因組Affvmetrix Cvtoscan 750K Arrav芯片進行檢測，操作流程按照Affvmetrix公司提供的標準流程進行。檢測胎兒基因組中有臨床意義的拷貝數(shù)變異。

2 結果

17例染色體易位攜帶者中母源性14例，父源性3例。14例有胎?；蛱航Y構異常史；1例為首次妊娠，胎兒結構異常；2例為首次妊娠[輔助生殖胚胎植入前遺傳學檢測(preimplantation genetic test,PGT)]，獲正常兒。15例涉及2條非同源染色體；2例涉及3條以上復雜染色體重排(complex chromosome rearrangements，CCR)。產前診斷胎兒核型及CMA結果中不平衡易位7例，平衡易位9例，核型正常1例(經輔助生殖PGT)。妊娠結局：引產8例，分娩正常兒9例。見表1。

表1 17例染色體易位攜帶者產前診斷結果及妊娠結局

續(xù)表1

3 討論

3.1染色體平衡易位是指兩條染色體分別發(fā)生斷裂，斷裂片段相互交換位置后重接，無遺傳物質增加或減少[1]，其表型多為正常，但在生殖細胞減數(shù)分裂的過程中，易位的染色體將會配對形成四射體[5]，在減數(shù)分裂后期，可進行鄰位、對位和3∶1分離而形成18種配子[6]。其中僅1種配子是完全正常，1種為平衡易位的攜帶者，其余16種均為不平衡易位。因而大部分胚胎以(部分)單體或(部分)三體而致流產、胎?；蚧蝺骸１狙芯坎±?～7及病例10～17為涉及2條染色體的易位攜帶。病例1～7產前診斷胎兒核型見不平衡易位衍生染色體，CMA檢測見大片段重復及部分三體，為明確致病，行引產終止妊娠。而病例10～17胎兒染色體核型遺傳自父母平衡易位，CMA未檢測到致病拷貝數(shù)變異，分娩正常胎兒。上述病例中大多有不良孕產史，其中病例2有4次胎停、2次畸形兒引產史；病例3有3次胎停、1次死胎史，無健康兒出生。因此，對于有2次及以上不良孕產史的染色體易位攜帶者，建議盡早行輔助生殖PGT，減少反復流產對母體的傷害。

3.2CCR通常指涉及2條或2條以上染色體，至少含有3個斷裂點的染色體結構畸變[7]。分類方法有多種[8]，最常見的分類方法是根據重排類型及復雜程度將CCR分為3種類型：(1)三方重排，涉及3條染色體3個斷裂點的重排，多數(shù)家族遺傳和母系傳播，最為普遍；(2)雙重雙向易位，2組獨立且簡單的染色體易位并存；(3)特殊類型CCR，具有更加復雜的染色體結構重排，產生多條衍生染色體[9-10]。

3.3隨著細胞及分子遺傳學在生育問題中的應用，相關研究報道日益增多。國內代鵬等[11]分析了33例CCR攜帶者類型，并總結了累及不同染色體和斷裂點的相關咨詢及生育指導。有研究報道，大約70%的CCR攜帶者表型正常，20%～25%有先天性畸形和(或)智力低下，5%～10%在產前診斷時發(fā)現(xiàn)[12]。本研究中病例8和病例9為表型正常的涉及三方重排的CCR攜帶者，因胎停行外周血染色體核型檢查而被發(fā)現(xiàn)。病例9染色體核型：46，XX，t(4；12)(q21.1；q24.31)t(4；16)(p12；q13)，胎停1次，第2次自然受孕，行產前診斷胎兒染色體核型為46，XN，t(4；16)(p12；q13)，胎兒單核苷酸多態(tài)性微陣列(single nucleotide polymorphism array,SNP array)分析未檢測到染色體微缺失微重復片段，胎兒4、16號染色體易位遺傳自表型正常的母親，為平衡易位，小孩現(xiàn)1歲，外觀發(fā)育及智力均正常。以三方重排易位為例，理論上配子種類有64種，完全正常和平衡配子占1/32。本研究中病例9在第2次自然受孕即獲一正常后代，表明人類卵子發(fā)生對CCR有一定處理能力[8]。據報道，精子熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)技術分析顯示，完全正常或平衡的配子占15%甚至更高[13]；而雙重相互易位攜帶者理論上獲得正常配子和平衡配子的概率更低[14]。特殊CCR因涉及易位、插入和倒位等畸變，配子類型更為多樣，對生育影響也為多樣性。本研究中病例17染色體核型：46，XY，t(7；9)(q22；q21)inv(9)(p11q21)，其丈夫為7、9號染色體相互易位，9號染色體臂間倒位，為特殊CCR。前2次自然受孕胎停，后行輔助生殖，取卵3次，共獲卵40枚，培養(yǎng)成囊胚4枚，行PGT檢查，3枚囊胚為染色體部分單體或三體，僅1枚囊胚為整倍體符合移植。于孕17周產前診斷，胎兒核型為46，XN，羊水CMA未見異常，獲得表型正常后代。在CCR中男性遺傳少見，主要由于CCR攜帶者常伴精子形成障礙或停滯導致不育或低生育[15]。有研究顯示，20例男性CCR攜帶者被證實有生育能力，但發(fā)生不良妊娠結局風險高[16]。對于CCR攜帶者在尋求輔助生殖技術時，可考慮PGT或供精人工授精方法生育正常后代。大多數(shù)家族性CCR通過女性攜帶者遺傳[8]。本研究中病例8胎兒染色體核型：46，XN，t(2；12；7)(q31；q24.1；q32)，孕婦涉及2、12、7號三方染色體易位，胎兒染色體易位及基因組微缺失片段均遺傳自其母親，另孕婦本人智力偏低，兩次妊娠胎兒發(fā)育異常，要考慮染色體易位造成重要基因截斷引發(fā)嚴重疾病表型的發(fā)生[17]。多條染色體復雜易位，重要基因被打斷的概率增加，不良妊娠結局風險增加。目前常規(guī)染色體G顯帶核型分析及染色體微陣列技術難以明確斷裂點，可以通過FISH明確斷裂位點[18]?，F(xiàn)有報道配對二代測序、聚合酶鏈式反應 (polymerase chain reaction，PCR)斷點分析技術及三代測序等技術均可有效檢測染色體易位斷裂區(qū)域，幫助獲得正常后代[19-22]。

綜上所述，染色體易位攜帶者的妊娠不良結局風險高，應行產前診斷排除不平衡易位。對于反復流產者可選擇PGT或供精人工授精(男性染色體異位攜帶)獲取正常后代，以減少出生缺陷發(fā)生。