賀雅萌 王鎂

【摘 要】 痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。其發(fā)病率在全球逐年升高，已成為威脅人們健康和生活質(zhì)量的重要疾病。因此，多個(gè)國(guó)家相繼發(fā)布了痛風(fēng)診療指南。通過解讀和比較國(guó)內(nèi)外最新的痛風(fēng)診療指南的差異，臨床醫(yī)生可以學(xué)習(xí)到最新診療理念和診療方案，同時(shí)能獲得臨床上更全面的診療指導(dǎo)和證據(jù)支持。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng);高尿酸血癥;診療指南;解讀;分析;治療;異同點(diǎn)

痛風(fēng)（gout）是一種因血尿酸水平持續(xù)升高超過其在血液或組織液的飽和度，導(dǎo)致尿酸鈉（MSU）晶體沉積在關(guān)節(jié)局部從而誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)和組織破壞的疾病。最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，美國(guó)有3.9%的成年人（ > 20歲）診斷出痛風(fēng)[1]，而我國(guó)近10年的痛風(fēng)發(fā)病率也高達(dá)0.86%～2.20%[2]，并且痛風(fēng)的發(fā)病率在全球均呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)。因此，近10年來，全球多個(gè)國(guó)家（組織）相繼發(fā)布了痛風(fēng)的治療指南并且不斷更新，包括2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）痛風(fēng)治療指南[3]、2017年英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（BSR）痛風(fēng)管理指南[4]、2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)（CSE）發(fā)布的2019版中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南[5]、2020年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）痛風(fēng)管理指南[6]，其中ACR和EULAR于2015年聯(lián)合提出了痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)[7]。本文將從痛風(fēng)患者的教育、痛風(fēng)的診斷、痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療、痛風(fēng)的降尿酸治療及預(yù)防降尿酸治療時(shí)痛風(fēng)急性發(fā)作這5個(gè)方面對(duì)以上指南進(jìn)行分析，以供臨床應(yīng)用參考。

1 痛風(fēng)患者的教育

各版指南均在不同程度上強(qiáng)調(diào)了對(duì)于痛風(fēng)患者管理的重要性，包括建議采取某些飲食和生活方式的干預(yù)降低痛風(fēng)急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)和頻率，以及對(duì)患者進(jìn)行宣教。國(guó)內(nèi)外指南在對(duì)患者的教育上基本達(dá)成共識(shí)，這也是基于長(zhǎng)期臨床觀察研究的結(jié)果。當(dāng)然各指南在細(xì)節(jié)上也有所不同，其中BSR指南強(qiáng)調(diào)患者的個(gè)體化管理，考慮到患者的合并癥和同時(shí)使用的其他藥物調(diào)整生活方式，并且更強(qiáng)調(diào)向患者介紹痛風(fēng)及其治療。

1.1 告知痛風(fēng)相關(guān)知識(shí) 了解疾病相關(guān)知識(shí)有利于增強(qiáng)患者的治療依從性，BSR指南重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)要告知患者痛風(fēng)是由于體內(nèi)尿酸過多引起的，因此，有效的降尿酸治療非常必要。CSE指南則將重點(diǎn)放到血尿酸水平上，強(qiáng)調(diào)血尿酸水平升高是導(dǎo)致痛風(fēng)及其相關(guān)合并癥發(fā)生、發(fā)展的根本原因，因此，所有痛風(fēng)患者都應(yīng)該了解并一直關(guān)注影響血尿酸水平的因素，并始終控制血尿酸水平在理想范圍。

1.2 飲食管理及生活方式管理 目前，公認(rèn)的飲食管理包括限酒（尤其啤酒和烈酒）、減少高嘌呤食物的攝入、減少高果糖飲料的攝入、大量飲水（每日2000 mL以上）、增加新鮮蔬菜的攝入等。此外，還有一些常見食物如乳制品，BSR指南鼓勵(lì)食用低脂或脫脂的乳制品，甚至EULAR指南發(fā)現(xiàn)牛奶的攝入量與尿酸水平呈負(fù)相關(guān)，尤其是脫脂牛奶和低熱量酸奶[8-9]，因此，推薦多食用。對(duì)于豆制品，BSR鼓勵(lì)食用豆類或豆類蛋白，而CSE提出豆類食品的嘌呤含量因加工方式而異[10]，因此，不推薦也不限制豆制品的攝入。值得一提的是，CSE提出一種飲食結(jié)構(gòu)即DASH飲食（指大量攝入水果、蔬菜、堅(jiān)果、豆類、低脂奶制品和全麥/雜糧，限制攝入鈉、含糖甜食及飲料、紅肉及加工肉類）比起西方飲食（指大量攝入紅肉及加工肉類、炸薯?xiàng)l、精糧、甜食和餐后甜點(diǎn)）能明顯降低痛風(fēng)發(fā)生率;CSE還提出了生活方式管理，包括控制體質(zhì)量、規(guī)律運(yùn)動(dòng)等。EULAR根據(jù)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，咖啡和櫻桃的食用與痛風(fēng)負(fù)相關(guān)，吃櫻桃可以減少急性痛風(fēng)發(fā)作的頻率[11-14]。ACR指南提出不建議維生素C的補(bǔ)充，因?yàn)?個(gè)小的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（n = 29和n = 40）研究證明，痛風(fēng)患者服用維生素C時(shí)，血尿酸濃度的變化在臨床上是微不足道的[15-16]。ACR指南額外強(qiáng)調(diào)在關(guān)注及管理患者飲食和生活方式的同時(shí)，還應(yīng)該適當(dāng)關(guān)注患者的情緒，不要讓患者有因?yàn)轱嬍撤绞蕉恢肛?zé)的感覺。

2 痛風(fēng)的診斷

對(duì)于痛風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際上公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)仍是在關(guān)節(jié)滑液或痛風(fēng)石中，偏振光顯微鏡鏡檢證實(shí)有MSU晶體。2015年ACR和EULAR聯(lián)合制定了新的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)、全面、系統(tǒng)，并且其診斷痛風(fēng)的敏感度和特異度顯著，因此，是目前國(guó)內(nèi)外廣泛認(rèn)可的痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)適用于至少發(fā)作過1次外周關(guān)節(jié)或滑囊腫脹、疼痛或壓痛的痛風(fēng)疑似患者。對(duì)在已發(fā)作關(guān)節(jié)、滑囊或痛風(fēng)石中找到MSU晶體患者，可直接診斷痛風(fēng)，即痛風(fēng)的金標(biāo)準(zhǔn)。而對(duì)于不能滿足金標(biāo)準(zhǔn)的患者，采用分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)包含3個(gè)方面，8個(gè)條目，共計(jì)23分，當(dāng)?shù)梅帧?分，即可診斷痛風(fēng)。CSE在此基礎(chǔ)上首次提出了亞臨床痛風(fēng)的概念，即對(duì)于無癥狀高尿酸血癥患者，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)MSU晶體沉積和（或）痛風(fēng)性骨侵蝕可診斷為亞臨床痛風(fēng)。這個(gè)概念的提出表明CSE認(rèn)為無癥狀高尿酸血癥和痛風(fēng)是一個(gè)連續(xù)的病理過程。

3 痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療

3.1 一般治療 BSR指南明確提出痛風(fēng)急性發(fā)作期應(yīng)讓受累關(guān)節(jié)充分休息，可以將患肢抬高并冷敷，有利于炎癥的消除，同時(shí)避免加重關(guān)節(jié)損傷。ACR、EULAR指南也同樣強(qiáng)調(diào)了冷敷。

3.2 藥物治療

3.2.1 用藥時(shí)機(jī)的掌握 對(duì)于痛風(fēng)急性發(fā)作期的患者，各指南均推薦早期治療可以有效抗炎鎮(zhèn)痛和提高患者的生活質(zhì)量，并且達(dá)到更好的預(yù)后效果。

3.2.2 藥物類別及劑量的選擇 目前，痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療藥物主要包括秋水仙堿、非甾體抗炎藥（NSAIDs）及糖皮質(zhì)激素。

各指南對(duì)這3種一線藥物的推薦層次略有不同，見表1。表格中可以明顯看出，各指南對(duì)于秋水仙堿及NSAIDs作為一線用藥達(dá)成共識(shí);但是對(duì)于糖皮質(zhì)激素，CSE、BSR指南把它列為二線用藥的推薦。其中CSE明確提出，將糖皮質(zhì)激素列為二線用藥是為了防止激素濫用及反復(fù)使用增加痛風(fēng)石的發(fā)生率[17-18]。

對(duì)于秋水仙堿的使用，各指南均推薦秋水仙堿的小劑量使用，但具體劑量有所不同。見表2。

對(duì)于NSAIDs，CSE建議早期足量服用，且首選起效快、胃腸道不良反應(yīng)少的藥物。對(duì)于有消化道出血風(fēng)險(xiǎn)或需長(zhǎng)期使用小劑量阿司匹林的患者建議優(yōu)先考慮選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，如依托考昔和塞來昔布。研究表明，痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)選擇性COX-2抑制劑（依托考昔）治療2～5 d時(shí)疼痛緩解程度與非選擇性NSAIDs（吲哚美辛和雙氯芬酸）相當(dāng)，且胃腸道不良反應(yīng)和頭暈的發(fā)生率明顯減低[19]。而非選擇性NSAIDs可能影響小劑量阿司匹林的抗凝活性[20]，增加上消化道不良反應(yīng)。

針對(duì)糖皮質(zhì)激素的使用，EULAR指南建議口服或關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素。BSR指南則更推薦關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素治療，尤其對(duì)急性單關(guān)節(jié)痛風(fēng)患者有明顯治療效果;而對(duì)于不可關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的患者，推薦短期口服或單次肌內(nèi)注射激素治療。ACR指南對(duì)于不能進(jìn)行口服用藥的患者，強(qiáng)烈推薦糖皮質(zhì)激素治療，給藥途徑包括肌內(nèi)、靜脈及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射。從各指南中可以看出，國(guó)內(nèi)對(duì)激素的使用明顯保守很多，CSE僅在痛風(fēng)急性發(fā)作累及多關(guān)節(jié)、大關(guān)節(jié)或合并全身癥狀時(shí)才推薦全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。當(dāng)痛風(fēng)急性發(fā)作累及1～2個(gè)大關(guān)節(jié)時(shí)，建議有條件者可抽吸關(guān)節(jié)液后，行關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素治療。各指南推薦糖皮質(zhì)激素的口服方案見表3。

除了上述藥物可以治療痛風(fēng)急性發(fā)作，ACR、EULAR、BSR指南還補(bǔ)充了白細(xì)胞介素-1（IL-1）阻斷劑，可用于痛風(fēng)頻繁發(fā)作且對(duì)秋水仙堿、NSAIDs和激素治療有禁忌證或者效果不佳的患者。CSE則補(bǔ)充對(duì)于疼痛反復(fù)發(fā)作、常規(guī)藥物無法控制的難治性痛風(fēng)患者，可考慮使用IL-1阻斷劑或腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑。各指南對(duì)于單藥治療效果不佳或合并其他疾病限制單藥治療的患者，建議采用聯(lián)合治療。

4 痛風(fēng)的降尿酸治療

各指南均強(qiáng)調(diào)了對(duì)于痛風(fēng)患者進(jìn)行降尿酸治療的重要性和必然性，但在具體的治療指征及時(shí)機(jī)、藥物選擇和治療目標(biāo)上有所不同。

4.1 治療指征及時(shí)機(jī)

4.1.1 治療指征 痛風(fēng)的發(fā)作次數(shù)一直作為衡量開始降尿酸治療的重要指征，最新的指南也開始將痛風(fēng)合并慢性腎臟疾病及心血管疾病納入到降尿酸治療指征中。尤其是EULAR指南基于近些年的臨床研究證據(jù)，在痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)及腎結(jié)石等基礎(chǔ)上，增加了對(duì)心血管疾病、尿酸水平及發(fā)病年齡的考量，進(jìn)一步豐富了降尿酸治療的指征。見表4。

4.1.2 治療時(shí)機(jī) 對(duì)于降尿酸治療的時(shí)機(jī)，各指南有比較明顯的差異。ACR指南建議在痛風(fēng)急性發(fā)作期就可以降尿酸治療，而不是等到痛風(fēng)急性發(fā)作期緩解后。EULAR指南也提倡首次痛風(fēng)發(fā)作后就應(yīng)該考慮降尿酸治療，但并未對(duì)降尿酸治療開始的時(shí)機(jī)做出推薦。BSR指南推薦降尿酸治療起始時(shí)間最好延遲至炎癥消失。而CSE則建議痛風(fēng)急性發(fā)作完全緩解后2～4周開始降尿酸治療，但對(duì)于正在服用降尿酸藥物的痛風(fēng)急性發(fā)作患者，不建議停用降尿酸治療。

4.2 藥物選擇 目前，國(guó)際上降尿酸治療的藥物主要分為兩種：第1種是抑制尿酸生成藥物即黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI），代表藥物是別嘌醇和非布司他;第2種是促尿酸排泄藥物，代表藥物是丙磺舒和苯溴馬隆。在使用第2種藥物時(shí)一般要注意多飲水及使用堿化尿液的藥物。此外，近幾年還推出一些降尿酸治療的新藥。

對(duì)于各指南降尿酸治療藥物的選擇，見表5。臨床上具體選擇何種藥物進(jìn)行降尿酸治療，除了依靠各指南的推薦外，還要考慮到患者的具體情況包括合并癥等。需要補(bǔ)充的是，ACR指南不推薦苯溴馬隆是因?yàn)槊绹?guó)曾發(fā)現(xiàn)服用該藥后導(dǎo)致肝衰竭，因此，被美國(guó)食品藥品管理局禁止使用。ACR指南也強(qiáng)調(diào)對(duì)于有心血管疾病和事件的患者，不建議使用非布司他，可用其他降尿酸藥物代替，而且對(duì)于CKD≥3期的患者強(qiáng)烈推薦XOI，而不是丙磺舒。BSR指南在患者對(duì)XOI有禁忌或不耐受時(shí)推薦促尿酸排泄藥，腎功能正?；蜉p度損害的患者優(yōu)選磺吡酮（200～800 mg·d-1）或丙磺舒（500～2000 mg·d-1），腎功能輕度至中度損害患者選苯溴馬?。?0～200 mg·d-1）。CSE肯定了別嘌醇的療效顯著和價(jià)格低廉，但是也強(qiáng)調(diào)了由于漢族人群攜帶HLA-B*5801基因型的頻率為10%～20%，更容易出現(xiàn)別嘌醇超敏反應(yīng)。此反應(yīng)致死率高達(dá)30%，因此，對(duì)攜帶HLA-B*5801基因型比例高的人群，ACR、EULAR和CSE均建議在使用別嘌醇治療之前，進(jìn)行HLA-B*5801基因檢測(cè)，陽性者禁用別嘌醇。ACR指南還補(bǔ)充，在亞洲和非裔美國(guó)患者中，即攜帶HLA-B*5801基因型比例高的人群中檢測(cè)該等位基因成本效益高。CSE也建議當(dāng)患者的eGFR < 30 mL·min-1·（1.73 m2）-1時(shí)，降尿酸藥物優(yōu)先選用非布司他。

雖然多個(gè)指南均推薦別嘌醇作為一線用藥，但對(duì)腎功能正常及不全患者，其使用劑量各指南有所不同，見表6。

對(duì)于非布司他的使用劑量，BSR指南推薦起始劑量為80 mg·d-1，4周后可增至120 mg·d-1。CSE建議起始劑量20 mg·d-1，2～4周血尿酸未達(dá)標(biāo)，可增加20 mg·d-1，最大劑量80 mg·d-1。ACR推薦起始劑量為40 mg·d-1。

對(duì)于苯溴馬隆的使用劑量，將其作為一線用藥的CSE給出具體建議，推薦起始劑量為25 mg·d-1，2～4周后血尿酸仍未達(dá)標(biāo)，可增加25 mg·d-1，最大劑量為100 mg·d-1。并建議在使用過程中密切監(jiān)測(cè)肝功能，在合并慢性肝病患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用苯溴馬隆。

BSR、EULAR和CSE對(duì)于單藥最佳劑量療效欠佳的患者，均建議可以XOI和促尿酸排泄藥物聯(lián)合使用。EULAR指南還補(bǔ)充了其他降尿酸治療的新藥，包括尿酸酶及選擇性尿酸重吸收抑制劑;提出尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制劑lesinurad也可以聯(lián)合XOI治療單藥降尿酸效果不佳的患者。對(duì)于難治性痛風(fēng)，多數(shù)指南都推薦尿酸酶中的聚乙二醇重組尿酸酶培戈洛酶進(jìn)行降尿酸治療，但CSE提出不推薦其與其他降尿酸藥物聯(lián)用。ACR指南則考慮到成本及安全性，額外強(qiáng)調(diào)反對(duì)選擇培戈洛酶作為一線治療。

4.3 治療目標(biāo) 對(duì)于痛風(fēng)患者進(jìn)行降尿酸治療所要達(dá)到的目標(biāo)，各指南有所不同，見表7。需要補(bǔ)充的是，BSR指南將降尿酸的初始目標(biāo)定為≤300 μmol·L-1，是考慮到較低的血尿酸水平有助于痛風(fēng)石的溶解，當(dāng)痛風(fēng)石已經(jīng)解決且患者無明顯癥狀后，患者的血尿酸水平長(zhǎng)期維持在 < 360 μmol·L-1即可。

5 預(yù)防降尿酸治療時(shí)痛風(fēng)急性發(fā)作

痛風(fēng)患者在降尿酸治療初期，容易痛風(fēng)急性發(fā)作。因此，在降尿酸治療時(shí)，如何預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作成為各指南重點(diǎn)關(guān)注的問題。見表8。

6 小 結(jié)

本文通過解讀和比較國(guó)內(nèi)外最新的痛風(fēng)及相關(guān)疾病的治療指南，可以看出每次指南的更新都來源于充足的最新臨床研究證據(jù)。通過了解這些更新的指南，學(xué)習(xí)到臨床的最新診療理念。同時(shí)，由于各指南是針對(duì)不同國(guó)家地區(qū)、不同人群進(jìn)行臨床研究，因此種族差異、臨床研究及用藥習(xí)慣的不一致，導(dǎo)致了各指南之間存在差異，可以通過了解各指南的異同，獲得臨床上更全面的診療指導(dǎo)和證據(jù)支持。

參考文獻(xiàn)

[1] ZHU Y，PANDYA BJ，CHOI HK.Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population：the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008[J].Arthritis Rheum，2011，63（10）：3136-3141.

[2] 李林，朱小霞，戴宇翔，等.中國(guó)高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)[J].中華內(nèi)科雜志，2017，56（3）：235-248.

[3] RICHETTE P，DOHERTY M，PASCUAL E，et al.2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout[J].Ann Rheumatic Dis，2016，76（1）：29-42.

[4] HUI M，CART A，CAMERON S，et al.The british society for rheumatology guideline for the management of?gout[J].Rheumatology（Oxford），2017，56（7）：1056-1059.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2020，36（1）：1-2.

[6] FITZGERALD JD，DALBETH N，MIKULS T，et al.2020 American College of Rheumatology guideline for the management of gout[J].Arthritis Care Res，2020，72（6）：744-760.

[7] NEOGI T，JANSEN TL，DALBETH N，et al.2015 gout classification criteria：an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative[J].Arthritis Rheum，2015，67（10）：2557-2568.

[8] RODDY E，CHOI HK.Epidemiology of gout[J].Rheum Dis Clin North Am，2014，40（2）：155-175.

[9] ZGAGA L，THEODORATOU E，KYLE J，et al.The association of dietary intake of purine-rich vegetables，sugar-sweetened beverages and dairy with plasma urate，in a cross-sectional study[J].PLoS One，2012，7（6）：e38123-e38130.

[10] ZHANG M，LIN L，LIU H.Acute effect of soy and soy products on serum uric acid concentration among?healthy Chinese men[J].Asia Pac J Clin Nutr，2018，27（6）：1239-1242.

[11] ZHANG S，ZHANG Y，LIU P，et al.Efficacy and safety of etoricoxib compared with NSAIDs in acute gout：a systematic review and a Meta-analysis[J].Clin Rheumatol，2016，35（1）：151-158.

[12] 李秀華，辛巧，于文廣.社區(qū)護(hù)理飲食干預(yù)在原發(fā)性痛風(fēng)間歇期治療中的效果觀察[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2016，5（3）：56-58.

[13] MCGETTIGAN P，HENRY D.Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs：systematic review of population-based controlled observational studies[J].PLoS Med，2011，8（9）：1-18.

[14] SO A，DE MEULEMEESTER M，PIKHLAK A，et al.（2010）Canakinumab for the treatment of acute flares in difficult-to-treat gouty arthritis：results of a multicenter，phase II，dose-ranging study[J].Arthritis Rheum，2010，62（10）：3064-3076.

[15] HOLLAND R，MCGILL NW.Comprehensive dietary education in treated gout patients does not further improve serum urate[J].Intern Med J，2015，45（2）：189-194.

[16] STAMP LK，O'DONNELL JL，F(xiàn)RAMPTON C，et al.Clinically insignificant effect of supplemental vitamin Con serum urate in patients with gout：a pilot randomized controlled trial[J].Arthritis Rheum，2013，65（6）：1636-1642.

[17] V?ZQUEZ-MELLADO J，CRUZ J，GUZM?N S，et al.Severe tophaceous gout.Characterization of low socioeconomic level patients from México[J].Clin Exp Rheumatol，2006，24（3）：233-238.

[18] HUANG Z，LIU X，LIU Y，et al.Clinical characteristics and risk factors of ulceration over tophi in patients with?gout[J].Int J Rheum Dis，2019，22（6）：1052-1057.

[19] ZHANG S，ZHANG Y，LIU P，et al.Efficacy and safety of etoricoxib compared with NSAIDs in acute gout：a systematic review and a meta-analysis[J].Clin Rheumatol，2016，35（1）：151-158.

[20] SCARPIGNATO C，LANAS A，BLANDIZZI C，et al.Safe prescribing of non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with osteoarthritis-an expert consensus addressing benefits as well as gastrointestinal and cardiovascular risks[J].BMC Med，2015，13（1）：55-76.

收稿日期：2022-03-04;修回日期：2022-04-26