王亮 張虎林 汪小敏 李俊 楊超強 王宜燦 賴學倩

【摘 要】 骨關節(jié)炎是以關節(jié)軟骨損傷為主的退行性關節(jié)疾病，miRNA是一種單鏈非編碼小分子RNA，廣泛參與機體的重要生命過程。最新的研究表明，miRNA在骨關節(jié)炎關節(jié)軟骨細胞增殖及凋亡、細胞外基質降解、軟骨細胞炎癥、軟骨細胞自噬中發(fā)揮重要作用。查閱近幾年相關研究文獻，就miRNA在骨關節(jié)炎軟骨損傷中的作用及潛在性應用展開綜述，為后期骨關節(jié)炎的診治及研究提供新的思路和方向。

【關鍵詞】 骨關節(jié)炎;miRNA;發(fā)病機制;研究進展;綜述

骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種常見的退行性關節(jié)疾病，以關節(jié)軟骨破壞和軟骨下骨改變和骨重塑為特征，其主要好發(fā)于機體負重關節(jié)，是導致關節(jié)疼痛和功能障礙的主要原因之一[1]。隨著我國老齡化社會的到來，OA患者將顯著增加，不僅嚴重影響患者的生活質量，也給社會醫(yī)療資源帶來巨大壓力。miRNA是來源于內源性染色體具有高度保守性的非編碼單鏈RNA，研究表明，miRNA在OA中存在異常表達并與OA軟骨損傷緊密關聯(lián)[2]。通過研究OA病程中miRNA的表達差異性，篩選出與OA病情正相關的miRNA，進而標記并抑制其表達水平停止或逆轉OA的發(fā)生、發(fā)展，對OA的診療有巨大意義。本文就有關miRNA在OA軟骨損傷中的作用及潛在性應用展開綜述，以期為OA的診治及研究帶來新的思路及方向。

1 miRNA在OA中的差異性表達

隨著有關OA發(fā)病機制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)越來越多的miRNA在OA患者病程中存在差異性表達。ILIOPOULOS等[3]對365種miRNA分析發(fā)現(xiàn)，OA患者關節(jié)軟骨中16個miRNA表達異常，其中miR-103、miR-483、miR-16、miR-30b、miR-509表達上調，miR-337、miR-29a、miR-140、miR-26a、miR-25、miR-373、miR-210表達下調。D?AZ-PRADO等[4]發(fā)現(xiàn)，7種miRNA（miR-483-5p、miR-149*、miR-582-3p、miR-1227、miR-634、miR-576-5p、miR-641）在OA患者和健康對照組軟骨細胞中存在顯著表達差異，其中miR-483-5p在OA軟骨細胞中明顯上調。NTOUMOU等[5]抽取OA患者和健康組血清并鑒定發(fā)現(xiàn)，OA患者血清中有279個miRNA存在差異表達，205個表達上調，74個表達下調，其中miR-140-3p和miR-671-3p在OA病程中表達水平持續(xù)下調。ZHANG等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在OA關節(jié)軟骨中表達上調的有miR-193b、miR-199a-3p/miR-199b-3p、miR-92a、miR-320c和miR-136，表達下調的有miR-490-5p、miR-4287、miR-BART8*和miR-US25-1*。趙麗珂等[7]檢測20例OA患者及15例健康對照者血漿發(fā)現(xiàn)，OA患者血漿中共有74個miRNA存在差異表達，其中45個表達上調，29個表達下調。CUADRA等[8]通過研究384個miRNA在OA患者血清和健康血漿中的表達發(fā)現(xiàn)，OA患者血漿中miR-16、miR-345、miR-195、miR-20b、miR-29c、miR-93、miR-186、miR-184、miR-30b、miR-146a、miR-126、miR-885-5p表達增加。此外，在OA軟骨細胞中表達上調的miRNA還有miR-127、miR-15b、miR-34a、miR-210、miR-373、miR-302b、miR-193b、miR-200b-3p、miR-20、miR-30a-5p、miR-29b-3p、miR-98等，表達下調的有miR-27b-3p、miR-4287、miR-502-5p、miR-125b、miR-222、miR-142-5P、miR-335-5p、miR-641、miR-675等[9]。

2 miRNA與OA軟骨損傷

2.1 miRNA與軟骨細胞增殖及凋亡 軟骨細胞損傷與OA的發(fā)生、發(fā)展密切相關，當軟骨細胞的增殖能力受到損害或軟骨細胞發(fā)生凋亡時將導致OA的發(fā)生。CAO等[10]研究發(fā)現(xiàn)，miR-15b可通過胰島素樣生長因子和胰島素樣生長因子受體對軟骨細胞的增殖起到抑制作用。SHEN等[11]發(fā)現(xiàn)，miR-30a-5p可通過靶向AKT基因阻斷G0/G1期軟骨細胞，誘導軟骨細胞的凋亡。MIN等[12]研究發(fā)現(xiàn)，上調miR-127-5p的表達可抑制軟骨細胞的增殖，進而對OA的發(fā)展起到促進作用。JIAN等[13]研究發(fā)現(xiàn)，miR-200b-3p通過抑制DNA甲基轉移酶3α的表達抑制基質金屬蛋白酶（MMPs）的分泌，促進Ⅱ型膠原的合成，進而促進OA軟骨細胞的生長和增殖。另有研究發(fā)現(xiàn)，miR-34a可通過抑制δ樣蛋白1 mRNA誘導軟骨細胞發(fā)生凋亡，而抑制miR-34a的表達可促進軟骨細胞的增殖，從而對關節(jié)軟骨起到保護作用。CHEN等[14]也有類似發(fā)現(xiàn)，miR-29b-3p可通過顆粒體蛋白前體加速軟骨細胞凋亡，注射miR-29b-3p拮抗劑可延緩該過程起到保護關節(jié)軟骨的作用。竇越超等[15]在探討miR-31對OA軟骨細胞增殖、凋亡及分子機制時發(fā)現(xiàn)，miR-31通過靶向白細胞介素（IL）-34可促進OA軟骨細胞增殖，抑制細胞凋亡。阿布都艾尼·熱吾提等[16]發(fā)現(xiàn)，miR-145在腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導的人關節(jié)軟骨細胞中呈劑量依賴性下調，過表達miR-145抑制TNF-α誘導的人關節(jié)軟骨細胞增殖，促進凋亡及炎癥反應，促進OA發(fā)展。PENG等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在OA軟骨中低表達的miR-520c-3p可促進OA軟骨細胞增殖，抑制其凋亡和炎癥反應，進一步發(fā)現(xiàn)miR-520c-3p可能通過調節(jié)生長停滯特異性蛋白2（GAS2）抑制OA的進展。ZHOU等[18]發(fā)現(xiàn)，在OA患者軟骨細胞中，miR-485-3p表達較低，過表達miR-485-3p后，可抑制Notch2和核轉錄因子-κB（NF-κB）通路，進而促進OA軟骨細胞增殖，抑制其凋亡。

2.2 miRNA與軟骨細胞外基質降解 OA的發(fā)生與關節(jié)軟骨細胞外基質（ECM）的合成和降解不平衡緊密關聯(lián)。在分子水平上，ECM以MMP-13和聚蛋白多糖酶-5（ADAMTS-5）兩種主要降解酶降解，miRNA可影響MMP-13和ADAMTS-5的表達水平參與OA發(fā)病[19]。最新研究發(fā)現(xiàn)，miR-27a-3p與ADAMTS-5呈負相關，miR-27a-3p的下調會導致ADAMTS-5的表達增加促進ECM降解導致OA的發(fā)生[20]。JI等[21]發(fā)現(xiàn)，通過上調miR-30a的表達可抑制ADAMTS-5降解關節(jié)軟骨ECM從而減緩OA的發(fā)展。ZHANG等[22]研究表明，OA軟骨組織中miR-9表達水平被抑制，MMP-13表達水平被上調;在OA大鼠模型膝關節(jié)注射miR-9激動劑可顯著降低OA大鼠模型軟骨組織中MMP-13表達水平。由此表明，miR-9可抑制MMP-13的表達水平，從而保護軟骨ECM的水解，有助于拮抗OA。SI等[23]研究發(fā)現(xiàn)，人軟骨細胞中過表達miR-140可促進Ⅱ型膠原的表達，抑制MMP-13和ADAMTS-5的表達，而miR-140水平在OA軟骨細胞內顯著降低。通過給大鼠OA模型注射miR-140激動劑發(fā)現(xiàn)，大鼠OA癥狀有所改善，表明關節(jié)內注射miR-140可以通過調節(jié)大鼠ECM穩(wěn)態(tài)緩解OA進展。WANG等[24]研究發(fā)現(xiàn)，miR-411是軟骨細胞中MMP-13的重要調節(jié)因子，過表達的miR-411可通過抑制MMP-13的表達減緩ECM降解。

2.3 miRNA與軟骨細胞炎癥 軟骨細胞炎癥在OA病程中起的關鍵作用已被組織病理學研究證實，miRNA與軟骨細胞炎癥密切有關。DING等[25]研究發(fā)現(xiàn)，過表達的miR-93可通過抑制TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎細胞因子的表達抑制軟骨細胞炎癥反應，而抑制miR-93的表達可使炎癥反應加劇。ZHANG等[26]發(fā)現(xiàn)，miR-502-5p過表達可抑制IL-1β誘導的促炎細胞因子的產生，提示miR-502-5p可能在軟骨細胞炎癥中發(fā)揮保護作用。先前的研究報道，miR-142-3p是一種新型的炎癥信號通路中介。WANG等[27]進一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-142-3p的靶點高遷移率族蛋白1是OA的重要炎癥介質，過表達的miR-142-3p顯著抑制其介導的NF-κB信號通路和IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎細胞因子的產生，從而減緩OA軟骨細胞的炎癥反應。YANG等[28]研究發(fā)現(xiàn)，miR-365是OA軟骨細胞炎癥反應的關鍵調節(jié)因子，miR-365的上調可促進炎癥因子的表達導致OA癥狀加重。另有研究發(fā)現(xiàn)，miR-146a經脂多糖誘導在OA組織中的過表達，進而刺激炎癥細胞的增加，加重軟骨細胞的炎癥反應。

2.4 miRNA與軟骨細胞自噬 自噬是機體自我保護和維持平衡的機制，其在維持機體細胞和組織的穩(wěn)態(tài)方面有重要作用。研究表明，自噬與OA的發(fā)生、發(fā)展過程密切相關，miRNA在自噬中發(fā)揮著關鍵作用[29]。LI等[30]研究發(fā)現(xiàn)，OA小鼠模型中miR-17-5p表達顯著降低，且在OA小鼠的膝關節(jié)中自噬被抑制;進一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-17-5p可能通過抑制其靶基因p62的表達誘導自噬，從而促進OA的發(fā)展。WANG等[31]通過建立軟骨細胞損傷模型發(fā)現(xiàn)，miR-590-5p表達顯著增加，而其直接靶點轉化生長因子-β1（TGF-β1）表達降低，當敲除TGF-β1后發(fā)現(xiàn)軟骨細胞的凋亡和自噬明顯增加，表明miR-590-5p可能通過靶向TGF-β1促進軟骨細胞凋亡和自噬促進OA的發(fā)病。SUN等[32]研究發(fā)現(xiàn)，過表達的miR-4262可能通過SIRT1介導的PI3K/AKT-mTOR信號通路調節(jié)細胞凋亡、細胞自噬等途徑促進OA的發(fā)生、發(fā)展。YU等[33]研究發(fā)現(xiàn)，miR-206可通過激活胰島素樣生長因子-1介導的PI3K/AKT-mTOR信號通路對OA關節(jié)軟骨自噬和凋亡起到抑制作用，進而緩解OA的發(fā)展。D'ADAMO等[34]發(fā)現(xiàn)，miR-155可通過抑制關鍵自噬蛋白如ATG3、ATG5、ATG14等的表達進而抑制軟骨細胞的自噬，具有拮抗OA發(fā)展的作用。

3 miRNA與OA診斷

miRNA與OA發(fā)病密切相關，且其表達水平的異?？商崾綩A病情的轉歸，因此，監(jiān)測與OA病情發(fā)展有關的miRNA可作為生物標志物用于OA的診斷。SKRZYPA等[35]發(fā)現(xiàn)，OA患者miR-146a-5p的表達明顯上調且血清中的表達水平與軟骨中的表達呈正相關，說明miR-146a-5p可作為非侵入性生物標志物進行OA的早期診斷。CHEN等[36]采用qPCR方法檢測OA患者外周血單個核細胞和關節(jié)液中miR-29b-3p的表達，并分析miR-29b-3p與年齡、體質量及Kellgren-Lawrence X線分級的相關性，結果發(fā)現(xiàn)，miR-29b-3p含量明顯高于健康對照組，同時其表達與年齡、體質量、Kellgren-Lawrence X線分級呈正相關，表明miR-29b-3p可能是OA的一個潛在生物標志物。BEYER等[37]對OA關節(jié)置換術后的患者和健康人群血清miRNA的表達水平追蹤研究15年發(fā)現(xiàn)，miRNA let-7e與OA的發(fā)展密切相關，可以作為診斷和評估OA嚴重程度的潛在指標。此外，miR-155、miR-223、miR-4284和miR-1282在OA患者血清中的表達明顯高于健康個體，均可作為生物標志物用于OA的早期診斷。

4 miRNA與OA治療

抑制具有促進OA病程發(fā)展作用的miRNA表達，或開發(fā)應用與病程負相關的miRNA，可對OA起到治療作用。miR-1可抑制Wnt通路下調使卷曲蛋白跨膜受體7的表達，進而抑制軟骨細胞的退化起到延緩OA發(fā)展的作用[38]。miR-26a-5p可通過激活NF-κB信號通路下調誘導型一氧化氮合酶的表達，從而抑制軟骨細胞的凋亡，進而起到減緩OA發(fā)展的作用[39]。LIAN等[40]研究發(fā)現(xiàn)，miR-128a在OA中的過表達是導致OA軟骨基質降解等病理過程的重要因素，通過給關節(jié)內注射miR-128a反義寡核苷酸可穩(wěn)定軟骨細胞自噬，減緩軟骨侵蝕、骨贅形成等關節(jié)組織的破壞，說明通過抑制miR-128a表達具有治療OA的潛力。BAEK等[41]在OA動物模型關節(jié)腔注射miR-449a抑制劑發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，注射組軟骨結構相對完整，基質周圍有分化良好的軟骨細胞，表明抑制miR-449a具有促進軟骨再生和防止軟骨破壞的作用。CUI等[42]研究發(fā)現(xiàn)，miR-634可以通過靶向PIK3R1基因抑制OA軟骨細胞的存活和基質合成，而應用miR-634抑制劑可逆轉此過程緩解OA的發(fā)展。另有研究發(fā)現(xiàn)，miR-34a在OA中有促使軟骨細胞發(fā)生凋亡的作用，而抑制miR-34a的表達可促進軟骨細胞的增殖，從而對關節(jié)軟骨起到保護作用，表明miR-34a抑制劑有望成為治療OA的潛在藥物[43]。

5 小結與展望

OA發(fā)病機制復雜，關節(jié)軟骨損傷是其主要的病理表現(xiàn)。miRNA在OA關節(jié)軟骨細胞增殖及凋亡、細胞外基質降解、軟骨細胞炎癥、軟骨細胞自噬中發(fā)揮重要作用，其表達水平的異?？商崾綩A病情的轉歸，監(jiān)測與OA病情發(fā)展有關的miRNA可作為生物標志物用于OA的診斷，抑制具有促進OA病程發(fā)展作用的miRNA表達，可以對OA起到治療作用。但目前，將miRNA用作OA治療靶點的研究還局限于體外動物實驗水平或機制研究層面，將其應用于臨床還未取得突破性進展。因此，在以后的研究中進一步闡明miRNA參與OA軟骨損傷的機制，研制出靶向治療藥物并應用于臨床將對OA具有重要意義。相信在不遠的未來，miRNA將會開啟診治OA的新局面。

參考文獻

[1] PANAGOPOULOS PK，LAMBROU GI.The involvement of microRNAs in osteoarthritis and recent developments：a narrative review[J].Mediterr J Rheumatol，2018，29（2）：67-79.

[2] 何曉娟，李慧，許麗梅，等.microRNA調控骨關節(jié)炎軟骨基質穩(wěn)態(tài)失衡的機制探討[J].風濕病與關節(jié)炎，2018，7（1）：53-57.

[3] ILIOPOULOS D，MALIZOS KN，OIKONOMOU P，et al.Integrative microRNA and proteomic approaches identify novel osteoarthritis genes and their collaborative metabolic and inflammatory networks[J].PLoS One，2008，3（11）：e3740-e3749.

[4] D?AZ-PRADO S，CICIONE C ，MUI?OS-L?PEZ E，et al.Characterization of microRNA expression profiles in normal and osteoarthritic human chondrocytes[J].BMC Musculoskeletal Disord，2012，13（1）：144-170.

[5] NTOUMOU E，TZETIS M，BRAOUDAKI M，et al.Serum microRNA array analysis identifies miR-140-3p，miR-33b-3p and miR-671-3p as potential osteoarthritis biomarkers involved in metabolic processes[J].Clin Epigenetics，2017，12（9）：127-141.

[6] ZHANG Z，KANG Y，ZHANG Z，et al.Expression of microRNAs during chondrogenesis of human adipose-derived stem cells[J].Osteoarthritis Cartilage，2012，20（12）：1638-1646.

[7] 趙麗珂，周榮偉，張春媚，等.血漿微RNA在骨關節(jié)炎患者中的表達譜特征及生物信息學分析[J].中華風濕病學雜志，2020，24（3）：180-185，c2-c3.

[8] CUADRA VMB，GONZ?LEZ-HUERTA NC，ROMERO-C?RDOBA S，et al.Altered expression of circulating microRNA in plasma of patients with primary osteoarthritis and in silico analysis of their pathways[J].PLoS One，2014，9（6）：e97690-e97697.

[9] 王繼成，易智.miRNA與骨關節(jié)炎病理發(fā)展過程的相關性[J].中國組織工程研究，2019，23（24）：3875-3881.

[10] CAO P，F(xiàn)ENG Y，DENG M，et al.MiR-15b is a key regulator of proliferation and apoptosis of chondrocytes from patients with condylar hyperplasia by targeting IGF1，IGF1R and BCL2[J].Osteoarthritis Cartilage，2019，27（2）：336-346.

[11] SHEN PF，QU YX，WANG B，et al.MiR-30a-5p promotes the apoptosis of chondrocytes in patients with osteoarthritis by targeting protein kinase B[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2017，97（39）：3079-3084.

[12] MIN T，LI Y，CHAO Z，et al.MicroRNA-127-5p regulates osteopontin expression and osteopontin-mediated proliferation of human chondrocytes[J].Sci Rep，2016，29（6）：25032-25046.

[13] JIAN W，TAO Y，SHANG A，et al.Effect of the interaction between miR-200b-3p and DNMT3A on cartilage cells of osteoarthritis patients[J].J Cell Mol Med，2017，21（10）：2308-2316.

[14] CHEN L，LI Q，WANG J，et al.MiR-29b-3p promotes chondrocyte apoptosis and facilitates the occurrence and development of osteoarthritis by targeting PGRN[J].J Cell Mol Med，2017，21（12）：3347-3359.

[15] 竇越超，張亞奎.miR-31對骨關節(jié)炎軟骨細胞增殖、凋亡及炎癥因子表達的影響[J].中國免疫學雜志，2021，37（6）：666-671.

[16] 阿布都艾尼·熱吾提，肖偉，周文正，等.miR-145對TNF-α誘導人關節(jié)軟骨細胞增殖、凋亡及炎癥反應的影響[J].中國骨與關節(jié)雜志，2021，10（7）：521-526.

[17] PENG L，DENG M，MA Y，et al.MiR-520c-3p regulates IL-1β-stimulated human chondrocyte apoptosis and cartilage degradation by targeting GAS2[J].J Orthop Surg Res，2021，16（1）：347-360.

[18] ZHOU Y，ZHAO Z，YAN L，et al.MiR-485-3p promotes proliferation of osteoarthritis chondrocytes and inhibits apoptosis via Notch2 and the NF-κB pathway[J].Immunopharmacol Immunotoxicol，2021，43（3）：370-379.

[19] LI SH，WU QF.MicroRNAs target on cartilage extracellular matrix degradation of knee osteoarthritis[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2021，25（3）：1185-1197.

[20] LI X，HE P，LI Z，et al.Interleukin?1β?mediated suppression of microRNA?27a?3p activity in human cartilage via MAPK and NF?κB pathways：a potential mechanism of osteoarthritis pathogenesis[J].Mol Med Rep，2018，18（1）：541-549.

[21] JI Q，XU X，ZHANG Q，et al.The IL-1β/AP-1/miR-30a/ADAMTS-5 axis regulates cartilage matrix degradation in human osteoarthritis[J].J Molecular Med，2016，94（7）：771-785.

[22] ZHANG H，SONG B，PAN Z.Downregulation of microRNA-9 increases matrix metalloproteinase-13 expression levels and facilitates osteoarthritis onset[J].Mol Med Rep，201，17（3）：3708-3714.

[23] SI HB，ZENG Y，LIU SY，et al.Intra-articular injection of microRNA-140（miRNA-140）alleviates osteoarthritis （OA） progression by modulating extracellular matrix（ECM）homeostasis in rats[J].Osteoarthritis Cartilage，2017，25（10）：1698-1707.

[24] WANG G，ZHANG Y，ZHAO X，et al.MicroRNA-411 inhibited matrix metalloproteinase 13 expression in human chondrocytes[J].Am J Transl Res，2015，7（10）：2000-2006.

[25] DING Y，WANG L，ZHAO Q，et al.MicroRNA?93 inhibits chondrocyte apoptosis and inflammation in osteoarthritis by targeting the TLR4/NF?κB signaling?pathway[J].Int J Mol Med，2019，43（2）：779-790.

[26] ZHANG G，SUN Y，WANG Y，et al.MiR-502-5p inhibits IL-1β-induced chondrocyte injury by targeting?TRAF2[J].Cell Immunol，2016，302（1）：50-57.

[27] WANG X，GUO Y，WANG C，et al.MicroRNA-142-3p inhibits chondrocyte apoptosis and inflammation in osteoarthritis by targeting HMGB1[J].Inflammation，2016，39（5）：1-11.

[28] YANG X，GUAN Y，TIAN S，et al.Mechanical and IL-1β responsive miR-365 contributes to osteoarthritis development by targeting histone deacetylase 4[J].Int J Mol Sci，2016，17（4）：436-456.

[29] 楊飛，王國棟，黃蓉，等.miRNA在骨關節(jié)炎軟骨細胞自噬中的調控作用[J].中國矯形外科雜志，2019，27（19）：1777-1780.

[30] LI H，MIAO D，QI Z，et al.MicroRNA-17-5p contributes to osteoarthritis progression by binding p62/SQSTM1[J].Exp Ther Med，2017，15（2）：1789-1794.

[31] WANG J，ZHANG Y，SONG W，et al.Mechanical and IL-1β responsive miR-365 contributes to osteoarthritis development by targeting histone.microRNA-590-5p targets transforming growth factor β1 to promote chondrocyte apoptosis and autophagy in response to mechanical pressure injury[J].J Cell Biochem，2018，119（12）：9931-9940.

[32] SUN W，LI Y，WEI S.MiR-4262 regulates chondrocyte viability，apoptosis，autophagy by targeting SIRT1 and activating PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in rats with osteoarthritis[J].Exp Ther Med，2018，15（1）：1119-1128.

[33] YU Q，ZHAO B，HE Q，et al.MicroRNA-206 is required for osteoarthritis development through its effect on apoptosis and autophagy of articular chondrocytes via modulating the phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B-mTOR pathway by targeting insulin-like growth factor-1[J].J Cell Biochem，2019，120（4）：5287-5303.

[34] D'ADAMO S，ALVAREZ-GARCIA O，MURAMATSU Y，et al.MicroRNA-155 suppresses autophagy in chondrocytes by modulating expression of autophagy proteins[J].Osteoarthritis Cartilage，2016，24（6）：1082-1091.

[35] SKRZYPA M，SZALA D，GABLO N，et al.MiRNA-146a-5p is upregulated in serum and cartilage samples of patients with osteoarthritis[J].Pol Przegl Chir，2019，91（3）：1-5.

[36] CHEN C，CHEN H.Clinical diagnosis value of miR-29b-3p in peripheral blood mononuclear cells and synovial fluid among osteoarthritis patients[J].Clin Lab，2019，65（8）：190139.

[37] BEYER C，ZAMPETAKI A，LIN NY，et al.Signature of circulating microRNAs in osteoarthritis[J].Ann Rheum Dis，2015，74（3）：e18-e29.

[38] XING D，WANG B，XU Y，et al.Overexpression of microRNA-1 controls the development of osteoarthritis via targeting FZD7 of Wnt/β-catenin signaling[J].Osteoarthritis Cartilage，2016，24（1）：S181-S182.

[39] RASHEED Z，AL-SHOBAILI HA，RASHEED N，et al.MicroRNA-26a-5p regulates the expression of inducible nitric oxide synthase via activation of NF-κB pathway in human osteoarthritis chondrocytes[J].Arch Biochem Biophys，2016，27（15）：61-67.

[40] LIAN WS，KO JY，WU RW，et al.MicroRNA-128a represses chondrocyte autophagy and exacerbates knee osteoarthritis by disrupting Atg12[J].Cell Death Dis，2018，9（9）：919-940.

[41] BAEK D，LEE KM，PARK KW，et al.Inhibition of?miR-449a promotes cartilage regeneration and prevents progression of osteoarthritis in in vivo rat models[J].Mol Ther Nucleic Acids，2018，13（7）：322-333.

[42] CUI X，WANG S，CAI H，et al.Overexpression of microRNA-634 suppresses survival and matrix synthesis of human osteoarthritis chondrocytes by targeting PIK3R1[J].Sci Rep，2016，14（6）：23117-23135.

[43] ENDISHA H，DATTA P，SHARMA A，et al.Micro-RNA-34a-5p promotes joint destruction during osteoarthritis[J].Arthritis Rheumatol，2021，73（3）：426-439.

收稿日期：2022-03-18;修回日期：2022-04-26