李影 張玲 徐紅 姜琴

部分孤獨(dú)癥譜系障礙（autistic spectrum disorder，ASD）患兒會伴發(fā)一定的情緒障礙，其中抑郁情緒最為常見[1-2]。ASD的發(fā)生與兒童大腦一系列區(qū)域功能紊亂以及白質(zhì)與灰質(zhì)結(jié)構(gòu)損害相關(guān)，而抑郁等情緒障礙性疾病的發(fā)生同樣涉及相關(guān)腦區(qū)功能與結(jié)構(gòu)的異常[3-4]。但目前伴發(fā)抑郁情緒ASD患兒的腦功能變化情況未得到深入研究。因此，本研究提出假設(shè)“伴抑郁情緒ASD患兒大腦功能可能存在廣泛區(qū)域功能下降，并與其臨床特征存在一定的相關(guān)性”，收集伴與不伴抑郁情緒的ASD患兒靜息態(tài)功能磁共振（resting-state functional magnetic resonance,rs-fMRI）數(shù)據(jù)，分析不同腦區(qū)的局部一致性（regional homogeneity,ReHo）值組間差異及其與ASD和抑郁癥狀的相關(guān)性，以尋找與ASD抑郁情緒發(fā)生相關(guān)的神經(jīng)機(jī)制。

1 對象與方法

1.1 研究對象前瞻性納入2018年1月至2021年9月在南京市江寧區(qū)第二人民醫(yī)院就診的ASD患兒。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition,DSM-5）中 ASD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②漢族；③右利手；④年齡6～8歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法配合完成量表評估及MRI掃描；②患有其他精神疾??；③患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其他嚴(yán)重軀體疾病，有腦外傷、昏迷史；④頭顱結(jié)構(gòu)相MRI異常；⑤存在MRI掃描禁忌證。

同期招募正常發(fā)育（typical development,TD）兒童作為對照組。入組標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)育正常，無神經(jīng)精神疾??；②漢族；③右利手；④年齡6～8歲，年齡及性別與ASD患兒相匹配。排除標(biāo)準(zhǔn)同ASD患兒。

本研究得到南京市江寧區(qū)第二人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患兒法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床評估 由具有資質(zhì)的1位專科醫(yī)師使用兒童孤獨(dú)癥評定量表（childhood autism rating scale,CARS）[6]對所有被試的ASD癥狀進(jìn)行評估，使用兒童抑郁量表（children's depression inventory,CDI）[7]對所有被試的抑郁情緒進(jìn)行評估。根據(jù)CDI總分將ASD患兒分為伴抑郁ASD組和不伴抑郁ASD組：患兒CDI總分≥19分，提示伴有抑郁情緒；CDI總分＜19分，提示不伴有抑郁情緒[7]。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)采集 所有被試經(jīng)10%水合氯醛灌腸鎮(zhèn)靜后，在飛利浦3.0 T磁共振成像儀完成大腦T1結(jié)構(gòu)像掃描及rs-fMRI數(shù)據(jù)掃描。T1結(jié)構(gòu)像掃描參數(shù)：脈沖重復(fù)時(shí)間（repetition time,TR）/回波時(shí)間（echo time,TE）為7.9 ms/3.5 ms，翻轉(zhuǎn)角度（flip angle,FA）為7.8°，掃描矩陣（matrix）為200×200，視野（field of view,FOV）為200 mm×200 mm，層厚為1 mm。rs-fMRI掃描參數(shù)：TR/TE為2000 ms/30 ms，F(xiàn)A=90°，matrix為 62×62，F(xiàn)OV為192 mm×192 mm，層厚為3 mm。

1.2.3 MRI數(shù)據(jù)處理 基于MATLAB平臺使用DPASF軟件對被試MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，其流程包括：去除前6個(gè)掃描時(shí)間點(diǎn)，掃描層間時(shí)間校正、頭動校正（頭動＞2 mm或＞2°被試被排除），灰質(zhì)分割，空間標(biāo)準(zhǔn)化，濾波（0.01～0.1 Hz），去線性漂移，去除協(xié)變量（包括腦脊液信號、腦白質(zhì)信號、全腦平均信號和頭部運(yùn)動參數(shù)）。計(jì)算大腦內(nèi)每個(gè)體素與其周圍相鄰體素在時(shí)間序列上的一致性，得出該體素的肯德爾和諧系數(shù)，即ReHo值，最后計(jì)算自動解剖標(biāo)記（automated antomical labeling，AAL）模板中90個(gè)腦區(qū)的ReHo值，即局部腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)元活動同步性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 20.0對組間年齡、量表評分等資料進(jìn)行方差分析，兩兩比較采用LSD法。使用REST軟件對三組各腦區(qū)ReHo值進(jìn)行方差分析與兩兩組間雙樣本t檢驗(yàn)，AlphaSim方法進(jìn)行多重比較校正，檢驗(yàn)閾值設(shè)定為P＜0.001。使用Pearson相關(guān)分析伴抑郁ASD組差異腦區(qū)的ReHo值與癥狀量表評分的相關(guān)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般人口學(xué)與臨床資料本研究共入組45例ASD患兒，其中伴抑郁ASD患兒20例，不伴抑郁ASD患兒25例。TD組入組25名兒童。三組間年齡（F=0.403，P=0.670）、性別（χ2=0.421，P=0.810）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三組CARS量表總分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=220.524，P＜0.001），其中兩組 ASD 患兒高于TD組（P＜0.01），伴抑郁ASD組高于不伴抑郁ASD組（P＜0.01）。三組CDI量表總分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=129.334，P＜0.001），伴抑郁 ASD組高于不伴抑郁ASD組和TD組（P＜0.01），不伴抑郁ASD組和TD組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1 三組一般人口學(xué)與臨床資料

2.2 三組ReHo值比較三組間90個(gè)腦區(qū)的ReHo值比較，結(jié)果顯示額葉、顳葉、頂葉、枕葉及皮層下結(jié)構(gòu)均出現(xiàn)ReHo值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)（P＜0.001，經(jīng)AlphaSim校正）。其中額葉ReHo值差異區(qū)域主要分布于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)、感覺運(yùn)動區(qū)域、注意網(wǎng)絡(luò)；顳葉ReHo值差異區(qū)域主要分布于聽覺網(wǎng)絡(luò)和皮層下結(jié)構(gòu)；頂葉ReHo值差異區(qū)域主要分布于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、感覺運(yùn)動區(qū)域、注意網(wǎng)絡(luò)；枕葉ReHo值差異區(qū)域主要分布于視覺識別網(wǎng)絡(luò)；皮層下ReHo值差異區(qū)域主要分布于丘腦、殼核、尾狀核。見表2。

表2 三組ReHo值存在差異的腦區(qū)

2.3 兩兩組間ReHo值比較與TD組相比，伴抑郁ASD組額葉、顳葉、頂葉存在ReHo值有差異的腦區(qū)（P＜0.001，經(jīng)AlphaSim校正）。其中額葉ReHo值差異區(qū)域主要分布于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)、感覺運(yùn)動區(qū)域、注意網(wǎng)絡(luò)；顳葉ReHo值差異區(qū)域主要分布于聽覺網(wǎng)絡(luò)；頂葉ReHo值差異區(qū)域主要分布于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、感覺運(yùn)動區(qū)域。見表3。

表3 伴抑郁ASD組與TD組ReHo值存在差異的腦區(qū)

與TD組相比，不伴抑郁ASD組額葉、頂葉存在ReHo值有差異的腦區(qū)（P＜0.001，經(jīng) AlphaSim 校正）。其中額葉ReHo值差異區(qū)域主要分布于聽覺網(wǎng)絡(luò)；頂葉ReHo值差異區(qū)域主要分布于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、注意網(wǎng)絡(luò)。見表4。

表4 不伴抑郁ASD組與TD組ReHo值存在差異的腦區(qū)

與不伴抑郁ASD組相比，伴抑郁ASD組額葉出現(xiàn)ReHo值差異的腦區(qū)，主要分布于感覺運(yùn)動區(qū)域、注意網(wǎng)絡(luò)（P＜0.001，經(jīng)AlphaSim校正）。見表5。

表5 伴抑郁ASD組與不伴抑郁ASD組ReHo值存在差異的腦區(qū)

2.4 伴抑郁ASD組差異腦區(qū)ReHo值與臨床特征相關(guān)性伴抑郁ASD組右側(cè)額中回（眶部）ReHo值與CARS量表總分（r=0.631，P=0.003）和CDI量表總分（r=0.656，P=0.002）呈正相關(guān)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，ASD患兒大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)、感覺運(yùn)動區(qū)域、注意網(wǎng)絡(luò)功能發(fā)生改變，其中伴抑郁ASD患兒主要表現(xiàn)為大腦感覺運(yùn)動區(qū)域、注意網(wǎng)絡(luò)功能下降，且注意網(wǎng)絡(luò)中右側(cè)額中回（眶部）功能的改變與ASD癥狀及抑郁情緒評分存在相關(guān)性。因此，推測ASD患兒大腦中存在多個(gè)網(wǎng)絡(luò)功能的改變，并且其伴發(fā)抑郁情緒的機(jī)制主要與大腦感覺運(yùn)動區(qū)域、注意網(wǎng)絡(luò)功能下降相關(guān)。本研究為理解ASD伴發(fā)抑郁情緒的病理機(jī)制提供了新的視角。

目前關(guān)于ASD的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理機(jī)制并不完全明確，ASD患兒默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)、核心網(wǎng)絡(luò)、視覺網(wǎng)絡(luò)、自我參照網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)、軀體運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)的功能連接均可出現(xiàn)異常，并且這些異常網(wǎng)絡(luò)可能均參與ASD的發(fā)生[8]。臨床上，ASD患兒普遍存在注意障礙，因此有研究認(rèn)為ASD患兒早期不典型的注意障礙癥狀在一定程度上可能是后期更多社會交際障礙的影響因素之一[9-10]。已有研究證實(shí)ASD患兒大腦中存在注意網(wǎng)絡(luò)功能的改變[11-12]。高功能ASD患兒大腦中背側(cè)和腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)與大腦其它皮層區(qū)域之間連通性均降低[13]。ASD患兒大腦中部分區(qū)域，尤其是參與感覺運(yùn)動加工與注意力調(diào)控的區(qū)域，其間交互聯(lián)系增多，ASD患兒大腦中部分區(qū)域間聯(lián)系增加與自我調(diào)節(jié)能力受損相關(guān)，主要涉及參與主動注意過程的區(qū)域（背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)）[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，與TD兒童相比較，伴抑郁ASD患兒默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)、感覺運(yùn)動區(qū)域、注意網(wǎng)絡(luò)ReHo值降低，即功能出現(xiàn)異常（局部腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)元活動同步性出現(xiàn)差異），不伴抑郁ASD患兒聽覺網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、注意網(wǎng)絡(luò)功能出現(xiàn)異常，另外伴抑郁ASD患兒感覺運(yùn)動區(qū)域、注意網(wǎng)絡(luò)功能下降。這些異常網(wǎng)絡(luò)的分布與既往研究結(jié)果類似，因此推測ASD患兒注意網(wǎng)絡(luò)功能的下降，可能導(dǎo)致其無法與外界進(jìn)行正常的溝通，無法產(chǎn)生相應(yīng)的情感反應(yīng)，因此與其ASD癥狀和抑郁情緒的發(fā)生均相關(guān)。

大多數(shù)ASD患兒的運(yùn)動系統(tǒng)發(fā)育存在異常，并且運(yùn)動功能障礙的發(fā)生可能先于社交和溝通障礙的出現(xiàn)，這提示感覺運(yùn)動障礙同樣是ASD的重要特征[15-16]。ASD的早期跡象可能首先出現(xiàn)在運(yùn)動系統(tǒng)中，表現(xiàn)為運(yùn)動延遲，感覺和運(yùn)動處理過程的缺陷可能進(jìn)一步影響更高級功能的發(fā)展[17-19]。另外，與ASD核心癥狀相關(guān)的感覺運(yùn)動缺陷對高級功能（如社交、交流和情感發(fā)展）具有級聯(lián)效應(yīng)[18]。同時(shí)，感覺運(yùn)動技能與ASD癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，感覺知覺降低與ASD癥狀更多相關(guān)[20-21]。本研究中，伴抑郁ASD患兒感覺運(yùn)動區(qū)域功能下降，而不伴抑郁ASD患兒未出現(xiàn)感覺運(yùn)動區(qū)域功能下降，結(jié)合既往研究結(jié)果推測，感覺運(yùn)動區(qū)域除了參與ASD的發(fā)生，還是患兒情緒調(diào)節(jié)失常的特征性標(biāo)志。本研究與既往研究結(jié)果相似，既往研究同樣發(fā)現(xiàn)ASD患兒大腦部分區(qū)域ReHo值異常，表現(xiàn)為ASD患兒右額上回局部ReHo值高于正常兒童，而右距狀溝、左內(nèi)側(cè)額葉皮層區(qū)域ReHo值低于正常兒童[22]。同時(shí)，相較于正常對照者，ASD患兒還表現(xiàn)出左側(cè)中央前回及左側(cè)楔前葉ReHo值升高，以及右側(cè)小腦后葉ReHo值降低[23]。本研究與既往研究相比較，相似之處為發(fā)現(xiàn)了ASD患兒大腦額葉和楔前葉的功能變化，不同之處為其他腦區(qū)變化存在一定的差異。這些差異可能與研究對象的篩選方法不同相關(guān)，本研究將研究對象區(qū)分為伴與不伴抑郁情緒，使得結(jié)果更能夠解釋患兒發(fā)病及情緒異常的機(jī)制。

綜上所述，ASD患兒大腦存在多個(gè)功能網(wǎng)絡(luò)的異常，主要表現(xiàn)為感覺運(yùn)動區(qū)域、注意網(wǎng)絡(luò)功能的改變，而感覺運(yùn)動區(qū)域功能下降可能與患兒抑郁情緒的產(chǎn)生相關(guān)。本研究樣本量偏小，屬于橫斷面研究，因此存在一定的局限性。未來需要對不同亞型ASD患兒進(jìn)行大樣本、多中心的隨訪研究，以進(jìn)一步明確其各種臨床癥狀的病理機(jī)制。