吳晶晶張敏鳴

帕金森?。≒arkinson disease,PD）常不對稱起病[1-2]，且這種不對稱特點在病程中持續(xù)存在[3]。這也是區(qū)分PD和非典型PD綜合征的重要依據(jù)，并被列為PD診斷標準之一[4-5]。既往研究發(fā)現(xiàn)起病側不同，或受累較重側不同的PD患者具有不同的臨床特征[5-11]，提示雙側大腦半球的退行性改變模式可能存在差異。神經(jīng)影像可從結構、功能及代謝等多角度檢測腦改變，具有無創(chuàng)、便于大規(guī)模普查的優(yōu)點，為探索PD的腦內(nèi)退變機制提供了很好的技術手段。因此，本文主要綜述運動不對稱受累PD患者的影像特征，探討可能導致該特征的因素，揭示PD運動不對稱受累的機制。

1 PD運動不對稱受累的影像學特征

1.1 腦結構特征

1.1.1 宏觀結構特征 大腦宏觀結構特征包括皮質(zhì)厚度、體積及結構網(wǎng)絡等。PD患者通常以單側肢體受累起病，僅單側肢體受累的早期階段（Hoehn-Yahr分期1-1.5期）被稱作偏側PD[12]。研究發(fā)現(xiàn)偏側PD患者未受累側大腦半球亦存在損傷，XU等[13]發(fā)現(xiàn)偏側PD雙側顳頂區(qū)域均存在萎縮和結構網(wǎng)絡的重塑。而受累側不同的PD患者大腦結構改變不同：與右側發(fā)病者相比，左側發(fā)病者對應大腦半球的皮質(zhì)及黑質(zhì)萎縮得更重[14-16]。而在出現(xiàn)主觀認知功能下降的PD患者中發(fā)現(xiàn)，右側運動癥狀較重者的左側丘腦體積減低較左側運動癥狀較重者更為明顯[17]。也有研究表明，不論PD患者的起病側，其灰質(zhì)萎縮均以左側大腦半球為主[18]。

1.1.2 纖維結構特征 既往研究[19]發(fā)現(xiàn)，右側癥狀為主PD患者的彌散加權成像（diffusion tensor imaging,DTI）顯示雙側白質(zhì)區(qū)域存在廣泛損傷，而左側癥狀為主者白質(zhì)未發(fā)現(xiàn)廣泛損傷。此外，PD患者雙側大腦半球纖維結構存在區(qū)域性的不對稱受累，包括：①前嗅結構不對稱受累，早期PD患者僅表現(xiàn)出右側前嗅結構損傷[20]；②黑質(zhì)（substantia nigra,SN）不對稱受累，針對連續(xù)時間隨機游走、表觀彌散系數(shù)及空間彌散異質(zhì)性指數(shù)等的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者僅左側SN受損[21]。有研究使用各項異性分數(shù)（fractional anisotropy,FA）及平均彌散率（mean diffusivity,MD）評估，并未發(fā)現(xiàn)雙側SN的結構差異[20]。結果的不一致可能與納入人群的疾病嚴重程度差異有關，前者以進展期患者為主，而后者以早期為主，提示SN的不對稱受累可能于疾病后期展現(xiàn)。同時，也可能與彌散指標的敏感性有關。

1.2 腦功能特征功能MRI（functional MRI,fMRI）發(fā)現(xiàn)偏側PD患者的雙側大腦半球均存在損傷[22]。AGOSTA等[12]發(fā)現(xiàn)偏側PD患者未受累側皮質(zhì)-紋狀體-丘腦環(huán)路的功能異常，提示該環(huán)路功能改變要先于對側肢體癥狀的出現(xiàn)。這可能是PD重要環(huán)路——皮質(zhì)-紋狀體-丘腦的功能損傷早于運動癥狀出現(xiàn)的直接效應，或是因為PD狀態(tài)下大腦半球間的交流受損，而間接導致未受累側大腦功能受到波及。既往報道大腦半球間的交流作用，包括優(yōu)勢半球模式及半球間協(xié)同作用模式，在PD中均受損[23-24]。并且，在單側PD大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，僅刺激左側或右側前掌時，受累側和未受累側半球的活動沒有差異，雙側均表現(xiàn)為感覺運動皮質(zhì)顯著過激活[25]，進一步提示雙側大腦半球間交流受損是PD的重要病理生理特征之一。

此外，fMRI提示不同發(fā)病側PD患者腦功能存在差異。HUANG等[26]發(fā)現(xiàn)左側發(fā)病者較右側發(fā)病者或正常對照（normal control,NC），在獲得學習上表現(xiàn)得更差，而習得性錯誤率與右背喙部殼核的局部一致性負相關。LI等[27]發(fā)現(xiàn)，左側發(fā)病者左側顳下回的低頻振幅（amplitude of lowfrequency fluctuation,ALFF）增加，雙側丘腦、小腦前葉的ALFF減低，而右側發(fā)病者未表現(xiàn)出ALFF的改變。但是，TANG等[28]發(fā)現(xiàn)與左側發(fā)病者相比，右側發(fā)病者左側大腦半球軀體感覺和運動網(wǎng)絡的功能異常顯著地升高。綜上所述，不同發(fā)病側PD患者有著顯著不同的腦功能特征。

1.3 腦鐵沉積特征過度的鐵沉積及其相關的氧化應激損傷和Lewy體沉積與不可逆的神經(jīng)退行性變密切相關，被認為是PD的主要病因之一。腦鐵磁共振成像可檢測鐵含量[29]，故可用于探究PD患者的腦鐵沉積變化情況。SN是PD的核心受累結構，但是雙側SN的鐵含量變化在PD中趨于不對稱，表現(xiàn)為受累重側的對側半球鐵沉積更明顯[30-31]。此外，PRASAD等[32]發(fā)現(xiàn)PD患者的運動不對稱與SN黑色素的不對稱吻合度有61.36%，神經(jīng)黑色素通常以神經(jīng)黑色素-鐵絡合物的形式存在于神經(jīng)元內(nèi)，故再次反映了SN的鐵沉積與運動的不對稱相關。同時，腦鐵不對稱分布與非運動癥狀也存在關聯(lián)：如伴嗅覺減退的PD患者的左側丘腦磁化率顯著升高，而右側丘腦的磁化率顯著減低。這提示鐵在雙側丘腦的不對稱分布與PD的嗅覺減退相關[33]。

1.4 放射性核素成像特征PD核心病理改變是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的異常放電或死亡，故而，臨床上將多巴胺能系統(tǒng)的正常表現(xiàn)作為PD的排除標準之一[34]。放射性核素成像可檢測腦內(nèi)的多巴胺能受體及轉(zhuǎn)運體以探究PD多巴胺能系統(tǒng)的偏側性改變。

在偏側PD患者中發(fā)現(xiàn)，雙側紋狀體的多巴胺轉(zhuǎn)運體（dopamine transporter,DAT）攝取均減低[35]，說明黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)受累要先于運動癥狀的出現(xiàn)。此外，偏側PD患者在使用受累側肢體動作時，同側腦初級運動皮質(zhì)會被額外激活，這不同于未受累側肢體動作僅引起對側運動皮質(zhì)的激活，說明初級運動皮質(zhì)過激活是不對稱的，進一步提示PD存在優(yōu)勢半球模式損傷[36]。以上研究表明在PD偏側受累時期，未受累側大腦半球及雙側半球間交流作用均存在損傷。

而雙側黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)具有不同的易損性。有研究在14例非腫瘤PD患者中發(fā)現(xiàn)，右側紋狀體的多巴胺受體（D2類）結合率要高于左側[37]。而在雙側SN分別注射6-羥基多巴胺以制造PD動物模型時發(fā)現(xiàn)，單側SN的多巴胺破壞后，同側紋狀體D2受體的結合率升高，但右側紋狀體的改變率要明顯高于左側[38]。這提示雙側紋狀體D2受體的分布，以及對多巴胺耗竭的反應均不對稱，這可能是雙側黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)在PD中不對稱受累的原因。此外，雖然NC的尾狀核及殼核具有對稱的DAT攝取，但PD患者左側殼核的DAT攝取率要低于右側，表明左側黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)更易受PD病理影響[39]。但是，SCHERFLER等[40]在以右側癥狀為主的PD患者中發(fā)現(xiàn)，右側DAT攝取反而減低得更明顯，這說明DAT的不對稱分布不是導致運動不對稱受累的唯一因素。

1.5 多模態(tài)磁共振特征多模態(tài)磁共振數(shù)據(jù)可通過相互補充及相互驗證，獲取多角度的腦變化信息。WANG等[41]在偏側PD患者中發(fā)現(xiàn)，受累肢體對側SN的R2*升高，殼核的FA減低，MD升高，此研究結合兩項技術檢測不同核團的變化以達到補充。而一些多模態(tài)研究就大腦半球間的不對稱達成了一致的結論。KNOSSALLA等[42]發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)紋狀體DAT顯示為不對稱攝取的PD患者亦表現(xiàn)出背側SN纖維結構的不對稱改變。此外，IRANZO等[43]發(fā)現(xiàn)雖然在NC中左右側紋狀體的DAT攝取率及SN回波區(qū)域大小相同，但是在無PD癥狀的散發(fā)型快速眼球運動睡眠期行為障礙（rapideye-movement sleep behavior disorder,RBD）患者中，左側紋狀體及左側尾狀核的攝取率均較右側低，且左側黑質(zhì)的高回聲區(qū)域較右側大，表明散發(fā)型RBD有著左側黑質(zhì)紋狀體更易受累的傾向。而RBD癥狀是PD最高危前驅(qū)因素[44]，這在一定程度上再次表明PD具有左側大腦半球易損性。

1.6 療效不對稱特征目前，PD仍是以藥物治療為主，在藥物控制欠佳時，可考慮手術治療，如深部腦電刺激術（deep brain stimulation，DBS）等。既往文獻報道服用多巴胺前后，雙側運動皮質(zhì)紋狀體網(wǎng)絡的激活在受累重側肢體運動時的差異更大，說明多巴胺對皮質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的作用是不對稱的，對受累重側的療效更好[45]。而PARK等[46]發(fā)現(xiàn)19例PD患者中有10例在DBS 1年后，運動癥狀的偏側性發(fā)生了變化，而臨床偏側性與DAT攝取率偏側性在術前術后均顯著相關。這可能是雙側大腦半球?qū)BS的反應不同，導致DAT活性在體內(nèi)的改變不同，繼而使患者在隨訪后的運動偏側性發(fā)生了變化。

2 PD運動不對稱受累的機制

2.1 單側肢體受累時期腦改變在偏側PD患者中，未受累側肢體對應的大腦半球已出現(xiàn)腦結構、功能及紋狀體DAT攝取率改變[12-13,35]，這可能與病理物質(zhì)在癥狀尚未出現(xiàn)時即已損傷該側對應的大腦半球有關，而這一階段尚有一定代償能力，未出現(xiàn)臨床癥狀。臨床期PD的標志是α-Synuclein在中腦黑質(zhì)沉積并引起多巴胺能神經(jīng)元死亡，而僅當黑質(zhì)神經(jīng)元丟失超過50%時，患者才出現(xiàn)典型的運動癥狀，說明大腦具有一定的代償能力。如此，研究中發(fā)現(xiàn)的早于運動癥狀出現(xiàn)的腦改變，有望作為PD的早期標記物。

而既往報道PD中半球間交流模式的改變（包括優(yōu)勢半球模式和半球間協(xié)同作用模式）[23-24]可能也是偏側受累時期，未受累側肢體對應大腦半球即已出現(xiàn)改變的原因。未來需進一步研究驗證偏側PD雙側大腦半球的病理改變模式。

2.2 左右側大腦半球的易損側在運動癥狀不對稱起病的PD中，有65.90%表現(xiàn)為右側首發(fā)[32]。這與影像研究所揭示的左側大腦半球更易受損一致。正常狀態(tài)下，左側黑質(zhì)、尾狀核、殼核、蒼白球、丘腦和額部白質(zhì)的鐵含量高于右側[47-48]，而左側紋狀體的D2受體結合率及對多巴胺耗竭的反應性均低于右側大腦半球[37-38]，這在生理上顯示出左側黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的易損性。此外，雖然NC中雙側尾狀核及殼核DAT攝取是對稱的，但無論是散發(fā)型RBD[43]還是PD[39]，均發(fā)現(xiàn)左側紋狀體系統(tǒng)DAT攝取率要低于右側，表明雙側紋狀體DAT在疾病狀態(tài)下受累是不對稱的，有著左側更易受累的傾向。雙側多巴胺能系統(tǒng)在生理上及疾病狀態(tài)下的差異可能是PD雙側大腦半球不對稱受累的重要原因之一。

但是，不可否認的，“左側大腦半球易損”的結論會受到納入人群利手偏倚的影響，即絕大多數(shù)研究納入的被試都是右利手。研究表明PD癥狀更常從利手側出現(xiàn)，而且利手側更重[49]；另一項研究顯示，在右利手PD患者中，59.5%以右側癥狀為主，而在左利手PD患者中，59.2%以左側癥狀為主[50]；更有研究發(fā)現(xiàn)在右利手PD中，左側紋狀體的DAT攝取率要低于右側，而在左利手的PD患者中，表現(xiàn)為右側紋狀體的DAT攝取率低于左側[39]。這提示利手對PD的運動不對稱受累具有重要意義。

人體利手側具有更頻繁的肢體活動，使其對側的紋狀體-丘腦-皮質(zhì)通路活性更強，因而對病理的敏感性更高[17]。但是同時，利手側較頻繁的活動會緩解對側黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的退行性變[51]，對對側運動環(huán)路起到保護作用，使其可以承受更高的病理負荷[52-53]。這些證據(jù)提示，在發(fā)病時，利手側肢體可能更易受累，但是當疾病進展后，利手的頻繁活動反而起到了保護作用。

運動的不對稱受累是PD的重要特征，而不同偏側性患者具有不同的臨床及影像特征，這也是PD異質(zhì)性的表現(xiàn)。無論是雙側多巴胺能系統(tǒng)生理上的不對稱，疾病狀態(tài)下改變模式的不對稱，亦或是利手因素，都是導致PD運動不對稱受累的重要機制。PD的病因復雜而臨床表現(xiàn)多樣，對PD的運動不對稱受累進行全面了解，需認識到PD是個高度異質(zhì)的疾病[54]，未來仍需結合多模態(tài)的大樣本研究進行探索。