劉桃桃 劉曉黎 曹立

1 臨床資料

患者，男，29歲，因“記憶力減退10個月余”，于2018年6月28日就診于上海市第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診。

2017年8月，患者被同事發(fā)現(xiàn)有記憶力下降，以近事記憶障礙為主，主要表現(xiàn)為日常工作需反復(fù)提醒。上述記憶力減退癥狀進行性發(fā)展，至2018年2月時明顯加重，表現(xiàn)為經(jīng)常反復(fù)詢問同一件事情，在熟悉的地方迷路。2018年5月，患者至外院就診，當(dāng)時頭顱MRI顯示雙側(cè)側(cè)腦室周圍白質(zhì)、橋腦背側(cè)、雙側(cè)大腦腳、內(nèi)囊后肢、胼胝體多發(fā)異常信號，考慮腦白質(zhì)脫髓鞘病變。血皮質(zhì)醇略低，ACTH正常。腰椎穿刺：腦脊液蛋白1 g/L（正常值：0.15～0.45 g/L），細(xì)胞數(shù)、氯化物和糖均正常?？棺陨砻庖咝阅X炎的抗體檢測發(fā)現(xiàn)抗谷氨酸受體（NMDAR型）抗體陽性（1∶1）。外院診斷為“自身免疫性腦炎”，予甲強龍0.5 g/d及丙球20 g/d沖擊治療5 d后，患者出現(xiàn)肝功能損傷，認(rèn)知障礙無改善。2018年7月因記憶力減退癥狀加重入我院。病程中，患者飲食睡眠可，大小便無異常，體重?zé)o明顯變化。

既往史與家族史：出生史及既往史均無特殊，否認(rèn)各類毒物及有害物質(zhì)的接觸史，家族內(nèi)無類似病史。吸煙史4年，約20支/d，未戒煙，偶有少量飲酒。

體格檢查：神志清晰，言語流利，構(gòu)音清晰，對答切題，近記憶減退，時間定向減退，計算尚可。頭發(fā)稍稀疏，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對稱，懸雍垂居中，雙側(cè)軟腭上抬有力，咽反射存在，伸舌居中。四肢肌張力、肌力、感覺、深反射均正常，踝陣攣（-），共濟運動正常。雙側(cè)病理征陰性，腦膜刺激征陰性。簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）21分；蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA）17分。

輔助檢查：復(fù)查腰椎穿刺：蛋白511.6 mg/L；有核細(xì)胞數(shù) 1.0×106/L（正常值：0～5×106/L）；氯化物 132 mmol/L（正常值：120～130 mmol/L）；葡萄糖 3.8 mmo/L（正常值：2.5～4.4mmo/L）。8AM：皮質(zhì)醇11.9μg/dL（正常值：6.7～22.6μg/dL）；ACTH 218.99 pg/mL（正常值：7.0～65.0 pg/mL）。4PM：皮質(zhì)醇4.87 μg/dL（正常值：2.9～17.3 μg/dL）；ACTH 146.86 pg/mL（正常值：3.5～32.5 pg/mL）。入院后復(fù)查頭顱MRI：雙側(cè)側(cè)腦室周圍白質(zhì)、橋腦背側(cè)、雙側(cè)大腦腳、內(nèi)囊后肢、胼胝體多發(fā)異常信號，病灶范圍較前有擴大，部分強化（圖1）。腦電圖及腦地形圖正常。雙側(cè)腎上腺CT增強掃描：左側(cè)腎上腺內(nèi)側(cè)肢略粗。腦組織立體定向活檢顯示，主要為大腦白質(zhì)，水腫變性明顯，可見較多泡沫樣組織，個別血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤。極長鏈脂肪酸（very long chain fatty acid,VLCFA）檢測，C26為5.71 nmol/mL（正常值：≤1.30 nmol/mL）；C24/C22為1.89（正常值：≤1.39）；C26/C22為0.13（正常值：≤0.023）。基因檢查：高通量測序并經(jīng)一代測序驗證ABCD1基因c.1817C＞T（p.Ser606Leu）半合子變異，Mutation taster預(yù)測此變異為有害突變，與腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（adrenoleukodystrophy）相關(guān)?；颊哂幸粋€姐姐和一個哥哥，哥哥32歲無癥狀，因缺少母親和哥哥血樣標(biāo)本，只對其姐姐進行家系共分離驗證，未發(fā)現(xiàn)攜帶該變異（圖2）。

診斷腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良明確后，給與口服氫化可的松及飲食中控制極長鏈脂肪酸的攝入等對癥支持治療。患者出院后認(rèn)知功能持續(xù)惡化，至2019年1月出現(xiàn)視力、聽力下降，并伴有頭部不自主晃動，6月出現(xiàn)意識不清，吞咽困難，大小便失禁，10月去世。

表1 MRI嚴(yán)重程度評分（LOES等[18]）

2 討論

腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（adrenoleukodystrophy，ALD）是一種常見的過氧化物酶體病，發(fā)病率約為1：21000，無明顯種族差異性，主要累及腦白質(zhì)、腎上腺皮質(zhì)和睪丸[1]。其致病基因ABCD1（ATP-Binding Cassette sub-family D，Member l）位于Xq28，由10個外顯子和9個內(nèi)含子組成，編碼腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良蛋白（adrenoleukodystrophy protein，ALDP），該蛋白位于過氧化物酶體膜上，參與超長鏈脂肪酸（VLCFA；≥C22）的跨膜運輸，其功能障礙會導(dǎo)致氧化功能受損，引起飽和VLCFA在細(xì)胞內(nèi)積聚，特別是二十六烷酸（C26∶0）。

本病從兒童至成年均可發(fā)病，按照發(fā)病年齡及形式，可分為兒童腦型、腎上腺脊髓神經(jīng)病型（adrenomyeloneuropathy，AMN）、成人腦型、單純addison病型、無癥狀女性攜帶者[2]。成年腦型ALD是一種急性炎癥性脫髓鞘疾病，約占2%～5%，發(fā)病年齡多大于21歲，相較于兒童及青少年腦型的快速進展，其發(fā)病相對緩慢，早期很難發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能的下降，隨著疾病的進展，逐漸出現(xiàn)精神、認(rèn)知及行為改變[3]，平均在7.5年達到植物人狀態(tài)和死亡[4-5]。該患者早期癥狀隱匿，出現(xiàn)記憶力下降癥狀后，病情快速進展，在僅僅2個月的時間內(nèi)出現(xiàn)了認(rèn)知功能障礙及影像學(xué)進展，在發(fā)病26個月時去世，其病情發(fā)展明顯快于典型的成人腦型ALD的病程?；颊逜BCD1基因的8號外顯子處發(fā)生了c.1817C＞T錯義突變，在既往的報道中，該突變既可見于快速進展的兒童腦型ALD，也可見于緩慢進展的AMN，即使在攜帶該突變的同一家系中，其表型也不一致[6]，體現(xiàn)了該疾病的基因型-表型異質(zhì)性。

患者血漿VLCFA水平升高，但C26∶0/C22∶0和C24∶0/C22∶0比率與腦病和腎上腺功能不全之間無明確關(guān)系[7]，腎上腺皮質(zhì)功能不全的終生患病率約80%[8]。該例患者在外院檢查時皮質(zhì)醇略低，而ACTH正常，結(jié)合患者的腦脊液自身免疫性腦炎抗體陽性，故認(rèn)為患者不符合腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的診斷。僅僅2個月后復(fù)查ACTH升高。腎上腺功能喪失是漸進的，最初多表現(xiàn)為ACTH升高。對ALD病情進展認(rèn)識的不足是其誤診的原因。此外，患者腦脊液抗NMDAR IgG抗體（1∶1），其滴度很低，根據(jù)2017年提出《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》，該濃度為診斷自身免疫性腦炎的起始濃度，且患者除了認(rèn)知功能障礙外，并無癲癇、肌張力障礙等自身免疫性腦炎的常見其他表現(xiàn)，在經(jīng)過免疫治療后，患者認(rèn)知障礙無改善，基本可以排除自身免疫性腦炎的診斷。

ALD典型的磁共振表現(xiàn)為雙側(cè)腦室三角區(qū)周圍對稱性分布的長T1、T2信號影，累及胼胝體壓部，雙側(cè)病灶相連，部分呈蝴蝶翼樣[9]，病灶常起源于頂枕區(qū)，漸向前累及顳葉、基底節(jié)及額葉，向下擴延累及腦干[10]。MRI T1對比增強與疾病進展呈強相關(guān)[11]。該例患者早期出現(xiàn)認(rèn)知障礙時，磁共振表現(xiàn)為白質(zhì)大片脫髓鞘，2個月后復(fù)查頭顱MRI出現(xiàn)了病變范圍的擴大，且部分病灶存在強化，這提示了疾病處于快速進展和活動期。神經(jīng)炎癥可能源于環(huán)境、遺傳或表觀遺傳因素，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤并產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和趨化因子介質(zhì)[12]，使過氧化物酶體功能喪失，導(dǎo)致VLCFA的更多積累，VLCFA導(dǎo)致快速炎癥性腦疾病的確切機制仍不清楚。本例患者腦組織定向立體活檢腦白質(zhì)水腫變性和血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤，表明患者顱內(nèi)脫髓鞘仍在進展，這也是患者在外院首次檢查腦脊液時蛋白含量升高的原因。

腦型ALD是嚴(yán)重的高致死率疾病，未經(jīng)治療的患者5年存活率不到5%[13]，目前尚無有效的治療方案，在疾病早期進行同種異體造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）能有效阻止腦型ALD的進展，但這不會逆轉(zhuǎn)或修復(fù)已存在的顱內(nèi)病變[14]。在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)前，約80%患者腎上腺皮質(zhì)功能異常[15]，根據(jù)腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患者腎上腺功能不全的臨床實踐指南[16]，當(dāng)基線ACTH＞300 pg/mL，且皮質(zhì)醇＜18 μg/dL時，需皮質(zhì)類固醇替代治療?？诜鍌愖粲停慈退岣视王ズ腿岣视王サ?∶1混合物，并結(jié)合飲食中限制VLCFA的攝入時，可以使患者血漿VLCFA水平正?；痆17]。目前關(guān)于洛倫佐油療效仍存在爭議，經(jīng)過尸檢發(fā)現(xiàn)，洛倫佐油對腦內(nèi)VLCFA濃度的影響遠小于血清，故多數(shù)的觀點認(rèn)為，不應(yīng)把洛倫佐油作為治療和預(yù)防ALD病程進展的常規(guī)治療。

3 點評

成年發(fā)病的腦型ALD是一種罕見的高致死性疾病，在疾病早期部分患者腎上腺皮質(zhì)功能正常，臨床醫(yī)師對其認(rèn)識不充分，易造成疾病誤診。本例患者提示我們，對有進行性認(rèn)知障礙，并伴有顱內(nèi)對稱性脫髓鞘病變的男性患者，雖腎上腺功能正常，仍應(yīng)警惕此病的可能性。當(dāng)檢測到VLCFA濃度升高時，應(yīng)進行確診性ABCD1基因檢測。此病目前尚無確切的治療方法，在疾病早期進行HSCT是目前可能挽救患者生命的唯一方法，這就要求我們臨床醫(yī)生，提高對此病的認(rèn)識，早期診斷，早期干預(yù)。