魏偉 魏良豪 狄晴

LEVITE[1]在2002年初次提出使用“自身免疫性癲癇（autoimmune epilepsy，AE）”指代一系列免疫細(xì)胞或自身抗體介導(dǎo)的癲癇。癲癇患者血清或腦脊液中檢出神經(jīng)特異性自身抗體（neural specific autoantibodies,NSAbs）是診斷AE的重要指標(biāo)。隨著NSAbs檢測技術(shù)廣泛應(yīng)用，研究者發(fā)現(xiàn)AE在癲癇中占比不低，癲癇的免疫性病因也越來越得到重視。2017年國際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy,ILAE）正式將“免疫性”列為癲癇的病因之一[2]。2020年ILAE自身免疫與炎癥工作組進一步闡明免疫和癲癇的關(guān)系，為避免免疫性癲癇等概念的誤用，提出“自身免疫相關(guān)性癲癇（autoimmune-associated epilepsy，AAE）”的概念[3]。本文將從AAE和NSAbs陽性的不明原因癲癇兩個方面闡述免疫性癲癇的研究進展，供臨床醫(yī)生參考。

1 自身免疫相關(guān)性癲癇

1.1 AAE的定義2020年ILAE為規(guī)范免疫與癲癇相關(guān)概念，推薦使用AAE術(shù)語替代AE，并給出了AAE的概念性定義：繼發(fā)于自身免疫性腦病的慢性癲癇[3]。自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AIE）是常見的中樞免疫炎性疾病，急性期多數(shù)患者有癲癇發(fā)作，大部分患者經(jīng)免疫治療和抗癲癇藥物（anti-seizure medications，ASMs）治療后可以達到癲癇無發(fā)作，但仍有小部分患者在急性期后遺留慢性、非誘發(fā)性癲癇發(fā)作，即AAE。但AIE“急性期”尚沒有明確界定。有研究者認(rèn)為，對于AIE的隨訪應(yīng)至少持續(xù)1年，方可將癲癇發(fā)作界定為AAE[4]。然而對于那些癥狀重，急性期持續(xù)時間長的AIE患者，簡單地將急性期界定為1年并不合適。ILAE也指出“AIE的急性期可能根據(jù)抗體類型的不同而不同”，故AIE急性期的界定尚需更全面的臨床研究加以闡述。

1.2 AAE的發(fā)生率NSAbs種類不同，AAE的發(fā)生率有所不同。神經(jīng)元表面抗體陽性AIE患者中，抗γ-氨基丁酸B受體（γ-aminobutyric acid B receptor，GABAbR）抗體陽性者的AAE發(fā)生率最高，約20%～30%?？垢缓涟彼岬哪z質(zhì)瘤失活蛋白 1（leucine-rich glioma inactivated protein 1，LGI 1）抗體陽性次之，約15%?？笴ASPR2和mGluR5抗體陽性為分別小于10%和5%?？筃MDAR、γ-氨基丁酸A受體（γ-aminobutyric acid A receptor，GABAaR）和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）抗體陽性發(fā)生率最低，均＜5%。神經(jīng)元胞內(nèi)抗體陽性AIE患者AAE發(fā)生率較表面抗體陽性患者高，抗副腫瘤抗原Ma2和神經(jīng)元核1型（antineuronal nuclear antibody type1，ANNA-1/Hu）抗體陽性發(fā)生率均大于60%?？构劝彼崦擊让?5（glutamic acid decarboxylase 65，GAD 65）抗體陽性發(fā)生率最高，大于80%[5]。

目前缺少對AIE“急性期”的定義，不同研究的隨訪時間也不同，這是研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚的主要原因。部分研究顯示，AIE發(fā)生1年后，約有20%患者遺留癲癇發(fā)作[6-7]，但隨著隨訪時間延長該比例會降低。YAO等[8]對113例AIE患者進行至少2年的隨訪，最終有10.6%患者遺留慢性癲癇發(fā)作。DE BRUIJN等[9]觀察了153例AIE患者，72%患者出現(xiàn)急性癥狀性發(fā)作，而在隨訪了2年后，僅有1例患者遺留慢性癲癇。由此可見，AAE發(fā)生率需在明確“AIE急性期”定義后進行長時程觀察研究。

1.3 AIE后發(fā)生AAE的危險因素及預(yù)防措施AIE早期或治療后出現(xiàn)不可逆的額顳葉病變、海馬硬化是發(fā)生AAE的重要危險因素[10]。SHEN等[6，11]研究發(fā)現(xiàn)，高齡、病程中出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）、腦脊液蛋白水平增高、發(fā)作間期腦電圖癇性放電和免疫治療不及時的AIE患者更易出現(xiàn)AAE。NSAbs滴度對AIE患者發(fā)生AAE的影響尚不明確，但有研究表明，血清或腦脊液中抗NMDAR抗體滴度越高，AIE患者的預(yù)后越差[12]。

對于AIE患者，早期進行包括大劑量激素沖擊治療、靜脈使用丙種球蛋白、免疫抑制劑治療和ASMs治療，既可以有效控制急性期癥狀性發(fā)作，也是阻止AIE向AAE轉(zhuǎn)化最有效的預(yù)防措施[13]。

2 NSAbs陽性的不明原因癲癇

2.1 NSAbs陽性不明原因癲癇的定義NSAbs陽性不明原因癲癇指沒有精神癥狀、認(rèn)知損害等腦炎癥狀的不明原因慢性癲癇患者血清或腦脊液中檢出NSAbs，這提示這類癲癇患者存在免疫性病因。此類患者抗體種類和AIE相關(guān)自身抗體并無明顯差別。主要包括有：①抗神經(jīng)元細(xì)胞表面 抗 體，如 NMDAR、CASPR2、LGI1、AMPAR、GABAaR、GABAbR等；②抗神經(jīng)元細(xì)胞胞內(nèi)抗體，主要包括GAD65、Ma2、Hu/ANNA-1等[14]。隨著神經(jīng)元抗體檢測技術(shù)的發(fā)展，許多新型抗體，如DPPX、GFAPα等，也逐漸在不明原因癲癇患者中被發(fā)現(xiàn)[15]。

2.2 NSAbs陽性不明原因癲癇的發(fā)生率不同研究顯示不明原因癲癇患者中NSAbs的檢出率在11%～34.8%不等，這可能與抗體檢測手段、檢測抗體種類和滴度、檢測人群不同相關(guān)[16-17]。最新一項meta分析顯示：在排除不具特異性的抗體后，不明原因癲癇患者NSAbs陽性率大約在7.6%[18]。

不同癲癇人群的NSAbs陽性率也有不同。多項研究顯示耐藥性癲癇（drug resistant epilepsy，DRE）患者的NSAbs陽性率較高，約為22%～30%，這可能說明部分DRE患者的免疫性病因?qū)е铝似鋵SMs耐藥[19-20]。局灶性癲癇患者也容易合并NSAbs陽性。在一項納入81例伴有海馬硬化或不明原因的局灶性發(fā)作癲癇患者的研究中，16.1%患者檢出NSAbs[21]。新發(fā)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（new-onset refractory status epilepticus，NORSE）指既往無癲癇病史的患者初次發(fā)作即表現(xiàn)為難治性SE，并除外結(jié)構(gòu)性、代謝性和中毒性病因。約有一半NORSE患者病因不明，在已知病因中以免疫性占比最高。一項納入130例NORSE患者的研究顯示，48例（37.5%）患者檢出自身抗體，其中23例為高滴度NSAbs[22]。

2.3 NSAbs陽性不明原因癲癇的特點DUBEY等[23]前瞻性納入127例原因不明癲癇患者進行血清NSAbs檢測，發(fā)現(xiàn)抗體陽性的癲癇患者更容易出現(xiàn)：①神經(jīng)心理改變；②自主神經(jīng)功能受損癥狀；③前驅(qū)病毒感染癥狀；④面肱肌張力障礙發(fā)作或面肌運動障礙；⑤良性結(jié)局。多項研究顯示，NSAbs陽性的癲癇患者對ASMs的反應(yīng)性差，容易發(fā)展成為DRE。除此之外，女性癲癇患者更容易合并NSAbs陽性，抗體陽性患者更容易出現(xiàn)局灶性發(fā)作，且癲癇發(fā)作更加頻繁[20,24-25]。在輔助檢查方面，抗體陽性癲癇患者：①腦脊液檢查更可能顯示出炎性征象，寡克隆帶陽性及IgG指數(shù)＞0.7；②頭顱磁共振更易出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)FLAIR/T2像高信號改變[17,26]。

2.4 NSAbs檢測AE早期診斷意味著早期治療，而早期免疫治療在多項研究中被證實與AE良好預(yù)后有關(guān)[13]。目前NSAbs檢測所需費用仍較高，且抽取腦脊液為有創(chuàng)操作，并不適合作為不明原因癲癇患者的普查手段，明確何種患者需要進行檢測具有重要意義。

2.4.1 不明原因癲癇患者自身抗體評分（antibody prevalence in epilepsy of unknown etiology score，APE score） APE 評分是DUBEY等[27]于2017年提出的預(yù)測不明原因癲癇患者NSAbs陽性的量表。研究證實當(dāng)APE評分≥4分時，預(yù)測NSAbs的敏感性和特異性分別為97.7%和77.9%。2018年，他在APE評分基礎(chǔ)上提高面肱肌張力障礙發(fā)作和頭顱影像學(xué)異常的權(quán)重提出APE2評分，使該評分在≥4分時敏感性和特異性分別提高到了99%和93%[28]。DUBEY等[29]指出，APE2評分≥4分的不明原因癲癇患者均應(yīng)進行NSAbs檢測，如果抗體檢測結(jié)果為陽性即可診斷為AE，若抗體檢測為陰性，則應(yīng)根據(jù)評分和診斷性免疫治療結(jié)果綜合評定。LIU等[30]基于該評分表提出APE2-CNH評分表，并應(yīng)用于中國癲癇患者，在一項納入191例患者的回顧性研究中驗證了該評分在截斷值為5時，敏感性和特異性分別為85.5%和58.9%。

應(yīng)當(dāng)注意的的是，由于APE2評分中包含許多AIE癥狀，且有研究表明其在預(yù)測病程＞1年的癲癇患者時效果并不理想，所以學(xué)界傾向于將APE2評分≥4分的新發(fā)癇性發(fā)作患者界定為AIE[31]。

2.4.2 自身抗體致局灶性癲癇癥狀和體征評分（antibodies contributing to focal epilepsy signs and symptoms score，ACES）DE BRUIJN等[32]為了預(yù)測局灶性癲癇患者合并NSAbs制定了ACES評分，一項128例顳葉癲癇患者的前瞻性隊列研究，驗證了當(dāng)ACES≥2分時，局灶性癲癇患者NSAbs陽性的敏感性為100%，特異性為84.9%。該研究還對比了APE2和ACES的預(yù)測能力，認(rèn)為對于病程＞1年的局灶性癲癇患者，ACES評分更具有優(yōu)勢。

雖然目前指導(dǎo)臨床醫(yī)生進行抗體檢測的評分工具較多，但在臨床上尚未大規(guī)模使用，其有效性也需要在未來的研究中進一步驗證。

3 總結(jié)與展望

2020年ILAE提出新術(shù)語AAE指代AIE患者急性期后遺留的慢性、非誘發(fā)性癲癇發(fā)作。不同NSabs陽性的AIE患者AAE的發(fā)生率不同，臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合相關(guān)危險因素及早干預(yù)，避免患者向AAE轉(zhuǎn)化。在不明原因慢性癲癇患者中檢出NSAbs提示存在自身免疫性病因，此類患者常表現(xiàn)出發(fā)作頻繁、ASMs耐藥等特點。臨床工作中應(yīng)合理使用APE2、ACES等量表，重視癲癇患者免疫性病因的篩查，務(wù)求早診斷、早治療。隨著診斷率提高，免疫性病因在癲癇病因中的占比越來越高，免疫反應(yīng)可能是某些類型癲癇或癲癇綜合征發(fā)生、發(fā)展的重要危險因素。更早識別癲癇免疫性病因意味著更早進行病因治療及更好的預(yù)后，臨床醫(yī)生須在工作中更加重視癲癇的免疫性病因。