袁娟 赫英龍

【摘要】 目的：分析他克莫司治療急進性腎小球腎炎的效果及對患者炎癥因子水平的影響。方法：選取2017年8月-2018年9月佳木斯市中心醫(yī)院收治的60例急進性腎小球腎炎患者，均使用他克莫司治療。比較患者治療前后24 h尿蛋白量、尿紅細胞計數、血清白蛋白含量、血清抗腎小球基底膜抗體（抗-GBM）、抗髓過氧化物酶抗體（ANCA-MPO）水平的變化，觀察患者治療期間不良反應發(fā)生情況。結果：治療后，患者24 h尿蛋白量、尿紅細胞計數、血清白蛋白含量均優(yōu)于治療前（P<0.05）;治療后，患者抗-GBM、ANCA-MPO水平均低于治療前（P<0.05）;患者治療后出現1例心包積液、1例一過性高血壓;治療后，患者IL-10、IL-13水平均顯著低于治療前（P<0.05）。結論：采用他克莫司治療急進性腎小球腎炎，效果顯著，可降低炎癥因子的水平，具有較高的安全性，值得在臨床中推廣應用。

【關鍵詞】 他克莫司 急進性腎小球腎炎 炎癥因子

Effect of Tacrolimus in the Treatment of Rapidly Progressive Glomerulonephritis and Its Effect on the Level of Inflammatory Factors/YUAN Juan， HE Yinglong. //Medical Innovation of China， 2022， 19（10）： -162

[Abstract] Objective： To analyze the effect of Tacrolimus in the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis and its effect on the level of inflammatory factors. Method： A total of 60 patients with acute glomerulonephritis admitted to Jiamusi Central Hospital from August 2017 to September 2018 were selected and treated with Tacrolimus. The changes of 24 h urinary protein， urinary red blood cell count， serum albumin content， serum anti glomerular basement membrane antibody （anti-GBM） and anti myeloperoxidase antibody （ANCA-MPO） before and after treatment were compared， the incidence of adverse reactions during treatment was observed. Result： After treatment， 24 h urine protein， urine red blood cell count and serum albumin content of patients were better than those before treatment （P<0.05）; after treatment， anti-GBM and ANCA-MPO levels were lower than those before treatment （P<0.05）; pericardial effusion and transient hypertension occurred in 1 patient after treatment. After treatment， IL-10 and IL-13 levels were significantly lower than those before treatment （P<0.05）. Conclusion： Tacrolimus is effective in the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis， can reduce the level of inflammatory factors， has high safety， and is worthy of clinical application.

[Key words] Tacrolimus Rapidly progressive glomerulonephritis Inflammatory factor

First-authors address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.10.038

引發(fā)急進性腎小球腎炎的因素較多，繼發(fā)性急進性腎炎是可以明確發(fā)病原因的，原發(fā)性急進性腎炎難以明確發(fā)病原因[1]。在臨床上，多采用甲潑尼龍治療急進性腎小球腎炎，治療效果良好，但會由于其他因素的影響，導致患者預后較差。他克莫司（TAC）屬于新型免疫抑制劑，臨床上常用于減輕排異反應，取得良好的效果，隨著對此藥研究的不斷深入，將其用于難治性腎病綜合征，對改善患者的蛋白尿起到顯著作用，且引起的不良反應較少[2]。本院選取60例急進性腎小球腎炎患者采用他克莫司治療，探究他克莫司治療急進性腎小球腎炎的安全性及對患者炎癥因子水平的影響，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月-2018年9月佳木斯市中心醫(yī)院收治的60例急進性腎小球腎炎患者，其中Ⅰ型[抗腎小球基底膜抗體（抗-GBM）陽性]23例，Ⅱ型21例，Ⅲ型[抗髓過氧化物酶抗體（ANCA-MPO）陽性]16例。男33例，女27例，年齡23～77歲，平均（41.6±4.9）歲。（1）納入標準：①符合臨床中對急進性腎小球腎炎的診斷;②患者試驗前4周未服用過本研究使用的藥物[3]。（2）排除標準：①患有惡性腫瘤;②嚴重心腦血管疾病;③患有較為嚴重的慢性疾病?；颊吡私庋芯績热菖c目的，并簽署知情同意書，本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審核。

1.2 方法 口服他克莫司（生產廠家：杭州中美華東制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20094027，規(guī)格：0.5 mg），每日早晚共服用2次，0.5 mg/次，應注意在空腹或餐后1 h的狀態(tài)下服用，當患者的全血谷值為5.0～8.0 μg/L，應將他克莫司的用量維持在0.03 mg/（kg·d），以20 d為1個療程，觀察患者康復情況。

1.3 觀察指標 （1）比較患者治療前后24 h尿蛋白量、尿紅細胞計數、血清白蛋白含量的變化情況。（2）比較患者治療前后血清抗-GBM、ANCA-MPO水平的變化。（3）觀察患者治療期間出現心包積液、心絞痛、一過性血壓升高等不良反應的發(fā)生情況。（4）比較患者治療前后的相關炎癥因子水平變化。在患者接受治療前及出院前抽取靜脈空腹樣本血液約4 mL，使用生化分析儀測定白介素-10（IL-10）、白介素-13（IL-13）。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 26.0軟件對所得數據進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者治療前后24 h尿蛋白量、尿紅細胞計數、血清白蛋白含量比較 治療后，患者24 h尿蛋白量、尿紅細胞計數、血清白蛋白含量均優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 患者治療前后抗體水平的對比 治療后，患者抗-GBM、ANCA-MPO水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 患者治療后不良反應發(fā)生情況 患者治療后出現1例心包積液、1例一過性高血壓。

2.4 患者治療前后血清抗炎細胞因子水平對比 治療后患者IL-10、IL-13水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

急進性腎小球腎炎主要的臨床癥狀表現為患者出現血尿、蛋白尿，以及腎功能快速減退，屬于較為嚴重的腎小球腎炎之一[4]。該病的腎活檢病理表現為新月體腎炎，急進性腎小球腎炎的發(fā)病率較少見，屬于少見的腎臟科疾病，發(fā)病較急，多數患者在發(fā)熱、上呼吸道感染后，會立即出現尿少、血尿的情況，且該病的發(fā)展速度快，患者發(fā)病后表現為疲乏、無力、發(fā)熱、腹痛等癥狀，很快會發(fā)展為少尿等。如果不能給予患者實施及時有效的治療，患者的預后較差。因此治療急進性腎小球腎炎的關鍵在于早期明確診斷腎臟病理與早期強化治療，找出患者的病因，采取針對性的治療措施，以取得良好的治療效果。若患者的檢測結果新月體在70%以上，血肌酐濃度高于5 mg/dL，則腎功能難以恢復[5]。急進性腎小球腎炎的病因多樣，繼發(fā)性急進性腎炎患者的發(fā)病一般在過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等病后，較為少見的情況是繼發(fā)于如系膜毛細血管性腎炎等原發(fā)性腎小球疾病之后，約半數以上原發(fā)性急進性腎炎的患者有上呼吸道前驅感染史。急進性腎小球腎炎的常見發(fā)病人群為青年、老年人，且以男性居多[6-7]。本研究結果顯示，治療后患者抗-GBM、ANCA-MPO水平均低于治療前（P<0.05）。

急進性腎小球腎炎患者的尿液中常會出現血尿、蛋白尿，且尿中的蛋白量不固定，可多可少，且有研究結果表明，患者50%腎小球存在新月體形成[8-10]。急進性腎小球腎炎的病因不同，應根據患者的臨床癥狀，以及患者腎活檢病理、實驗室檢查結果，確定患者的病因，提出具有針對性的治療方案[11-12]。傳統(tǒng)的觀點認為急進性腎小球腎炎屬于預后效果較差的腎臟疾病。近年來，隨著醫(yī)療水平的不斷提高，對急進性腎小球腎炎認識逐漸加深，治療方式多樣，特別是采用甲潑尼龍、環(huán)磷酰胺沖擊治療、血漿置換等方式，該病的預后取得良好的效果。

他克莫司的化學本質為發(fā)酵產物，在鏈霉菌屬中分離出來。該藥屬于新型免疫抑制劑，起作用的方式為通過抑制白介素-2（IL-2）的釋放，對T淋巴細胞的作用產生抑制，起作用的效果顯著強于環(huán)孢素。目前，他克莫司在臨床上主要用于肝、腎的移植，在抑制排斥反應上起到很好的效果，同時可以治療特應性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病[13-15]。本研究結果顯示，治療后患者24 h尿蛋白量、尿紅細胞計數、血清白蛋白含量均顯著優(yōu)于治療前（P<0.05），這提示，采用他克莫司治療急進性腎小球腎炎患者，可改善其腎臟功能。

該藥物具體使用劑量應當依據患者的情況，由主治醫(yī)師確定起始劑量，在治療過程中，注意觀察患者的病情，監(jiān)測他克莫司血藥濃度，調整藥物劑量[16-17]。若患者選擇口服的方式，每日服用兩次，最好在空腹或至少進食前1 h或進食后2～3 h服用，保證藥物發(fā)揮最大的作用?；颊咧委熀蟪霈F1例心包積液、1例一過性高血壓。

若在增加藥物的計量后，患者出現明顯的中毒，或明顯的不良反應，需適當調整本藥劑量[18]。將他克莫司與激素聯合使用時，可以適當減低激素用量，也可以采用單一的治療方式[19]。依據藥物動力學理論，若患者的腎功能不全，其他克莫司的腎清除率較低，不需要調整用藥劑量，但應注意他克莫司的潛在腎毒性，應當由專門的護理人員持續(xù)監(jiān)測患者的腎功能指標，主要包括血肌酐、肌酐清除率、排尿量等。若患者需要進行透析，他克莫司的血中濃度不會發(fā)生降低，且老年病患的藥物使用劑量應當與成年患者一致。由于此藥物的用藥者大多患有其他嚴重疾病，在此藥物與其他藥物同時服用的情況下，其產生的不良反應難以確定，但若此藥物的劑量降低，其不良反應可以等得到改善，且與靜脈給藥相比，口服給藥的不良反應較少[20]。本研究顯示，治療后患者IL-10、IL-13水平均顯著低于治療前（P<0.05）。

綜上所述，采用他克莫司治療急進性腎小球腎炎，效果顯著，可降低炎癥因子的水平，具有較高的安全性，值得在臨床中推廣應用。

參考文獻

[1]程閏夏，楊琳琳，林云，等.p38MAPK信號通路與腎小球疾病關系的研究進展[J].山東醫(yī)藥，2018，87（14）：985-992.

[2]廖欣，高巖，楊華彬，等.他克莫司在嬰幼兒激素耐藥型腎病綜合征的臨床應用[J].中華實用兒科臨床雜志，2017，32（2）：124-129.

[3]馬多玲，楊云云，張文文，等.ABCB1多態(tài)性對細胞色素P450 3A5*3/*3腎移植受者他克莫司劑量調整血藥濃度及腎功能的影響[J].中國臨床藥理學雜志，2017，33（19）：1874-1877.

[4]趙富磊，李騫，張峻，等.基因多態(tài)性對腎移植患者他克莫司藥代動力學影響的研究現狀[J].中國臨床藥理學雜志，2017，33（23）：2489-2492.

[5] SUN WOO LIM，LONG JIN，KANG LUO，et al.Ginseng extract reduces tacrolimus-induced oxidative stress by modulating autophagy in pancreatic beta cells[J].Laboratory Investigation，2017，97（11）：1271-1232.

[6]邵鴻家，葛偉，許瑞英，等.他克莫司有效治療兒童激素耐藥型C1q腎病1例報道[J].重慶醫(yī)學，2017，46（5）：719-720.

[7]楊賽琳，許文，林福全，等.他克莫司對γ干擾素刺激HaCaT細胞分泌趨化因子CXCL9和CXCL10的影響及機制研究[J].中華皮膚科雜志，2018，51（5）：375-378.

[8]汪小清，韓燁，陳超陽，等.兒科腎病綜合征患者他克莫司群體藥代動力學模型的外部驗證[J].中國臨床藥理學雜志，2019，98（5）：1849-1851.

[9] EFE C，HAGSTR?M H，YTTING H，et al.Efficacy and Safety of Mycophenolate Mofetil and Tacrolimus as Second-line Therapy for Patients with Autoimmune Hepatitis[J].Clinical Gastroenterology & Hepatology the Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association，2017，15（12）：439-574.

[10]陳峰，王建，張雅敏.他克莫司對大鼠肝臟缺血再灌注后高遷移率族蛋白B1的影響[J].中華實驗外科雜志，2017，34（12）：2147.

[11] ANDREWS L M，LI Y，DE WINTER B C M，et al.

Pharmacokinetic considerations related to therapeutic drug monitoring of tacrolimus in kidney transplant patients[J].Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology，2017，13（12）：1225-1243.

[12] VANHOVE T，HASAN M，ANNAERT P，et al.Pretransplant 4β-hydroxycholesterol does not predict tacrolimus exposure or dose requirements during the first days after kidney transplantation[J].British Journal of Clinical Pharmacology，2017，83（11）：438-543.

[13]姚瑤，王宏宇，徐春.他克莫司聯合人胰高血糖素樣肽-1對肝細胞中胰島素信號通道的活化作用[J].中國臨床藥理學雜志，2019，87（11）：286-296.

[14]蔡衛(wèi)華，張琳，張勱，等.復方五仁醇膠囊、五酯膠囊對他克莫司血藥濃度影響及肝損傷保護作用的比較[J].中成藥，2019，98（6）：1431-1433.

[15] VANHOVE T，ANNAERT P，KUYPERS D R J.Response to： ‘Bodyweight-adjustments introduce significant correlations between CYP3A metrics and tacrolimus clearance[J].British Journal of Clinical Pharmacology，2017，38（6）：870-894.

[16]普文申，陶冶.他克莫司、環(huán)孢素與三唑類抗真菌藥的代謝及藥物相互作用[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2019，76（1）：34-76.

[17]劉琴，鄒和群.免疫抑制方案中他克莫司聯合纈沙坦對慢性移植腎失功患者腎功能、脂代謝的影響及機制研究[J].中國藥房，2019，76（15）：567-875.

[18]秦偉，王曉雪，張相林，等.他克莫司濃度在移植患者全血、血漿與血細胞中的相關性研究[J].中國藥房，2019，87（15）：453-564.

[19]項然，張珊，王麗強.板層角膜移植術聯合他克莫司治療復發(fā)性蠶蝕性角膜潰瘍一例[J].中華眼科雜志，2019，55（2）：141-142.

[20]梁源，劉玲玲，王珊，等.0.03%他克莫司軟膏長期間歇維持治療兒童特應性皮炎的多中心隨機對照臨床研究[J].中華皮膚科雜志，2019，52（8）：519-524.

（收稿日期：2020-07-03） （本文編輯：張爽）