劉培，陳丹丹

(許昌市立醫(yī)院 新生兒科，河南 許昌 461000)

早產(chǎn)兒是指胎齡不足37 周的活產(chǎn)嬰兒，隨著醫(yī)療水平和醫(yī)療環(huán)境的改善，該類(lèi)嬰兒的存在較以往也有大幅度提高，但鑒于早產(chǎn)兒的發(fā)育并不成熟，肺泡表面活性物質(zhì)缺乏，使其更易出現(xiàn)呼吸暫停(AOP)的癥狀。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，出生體重低于1.5 kg 的極低出生體重早產(chǎn)兒發(fā)生AOP 的概率在70% 以上，每日發(fā)作次數(shù)最多可高達(dá)40 次，若未能及時(shí)給予有效糾正則對(duì)患兒的生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅，即使有幸存活下來(lái)也會(huì)因長(zhǎng)時(shí)間缺乏氧氣而導(dǎo)致一系列的后遺癥，影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育。目前，臨床對(duì)于AOP 多以藥物治療為主，其中以氨茶堿和枸櫞酸咖啡因?yàn)榇淼募谆S嘌呤類(lèi)藥物在臨床應(yīng)用最為頻率，療效也較為突出，但前者與后者相比，雖在臨床的應(yīng)用時(shí)間已超過(guò)30年，但其藥物中毒濃度與治療濃度較為接近，有效治療的血藥濃度較窄，因此臨床應(yīng)用相對(duì)有限；而枸櫞酸咖啡因則具有更高的安全性和有效性，長(zhǎng)期以來(lái)一直是AOP 臨床治療的首選藥物。可迄今為止，臨床對(duì)于該藥物的用藥劑量始終存在爭(zhēng)議，即便是在推薦使用的劑量中也存在部分療效不佳和治療效果不理想的患兒，臨床始終缺乏統(tǒng)一規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，增加應(yīng)用難度。本研究為進(jìn)一步探索枸櫞酸咖啡因的最佳使用劑量，選擇2017年6月至2021年5月許昌市立醫(yī)院收治的65 例極低出生體重早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，進(jìn)行前瞻性分組研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2021年5月許昌市立醫(yī)院收治的65 例極低出生體重早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡在28～33 周，出生體重＜1.5 kg；②經(jīng)診斷確診為原發(fā)性AOP：a.呼吸暫停時(shí)間超過(guò)20 s，b.呼吸暫停時(shí)間雖未超過(guò)20 s，但血氧飽和度低于90%、心率低于100 次/min；③采用機(jī)械通氣輔助治療的患兒；④患兒家屬對(duì)研究知情同意，已簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并原發(fā)性肺疾??；②伴有先天畸形或染色體異常的患兒；③合并遺傳性代謝疾??；④繼發(fā)性AOP；⑤中途退出研究或轉(zhuǎn)院治療的患兒。

1.2 方法

根據(jù)枸櫞酸咖啡因維持劑量的不同將研究對(duì)象分為低劑量組(n=21)、中劑量組(n=23)和高劑量組(n=21)，三組資料經(jīng)對(duì)比提示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，有分組比較價(jià)值，見(jiàn)表1。

表1 三組患兒一般資料比較

1.3 方法

所有患兒均放置在暖箱中保溫，給予常規(guī)心電監(jiān)護(hù)和營(yíng)養(yǎng)支持治療，輔以抗感染，糾正電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡癥狀，維持患兒內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；與此同時(shí)，密切監(jiān)測(cè)患兒的呼吸參數(shù)，給予經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓治療，設(shè)定呼吸流量在5～8 L/min，呼氣末正壓4～6 cmHO，并根據(jù)患兒的血氧飽和度調(diào)整呼吸氧濃度，維持其始終在40%以下，血氧飽和度維持在90%～94%范圍內(nèi)。在此基礎(chǔ)上，所有患兒在呼吸暫停發(fā)生24 h 后給予成都苑東生物制藥股份有限公司生產(chǎn)的枸櫞酸咖啡因注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20163401；規(guī)格：1 mL∶20 mg)進(jìn)行治療，首次治療負(fù)荷劑量為20 mg/kg，采用靜脈泵注的方式治療30 min，24 h 再給予枸櫞酸咖啡因維持治療，其中低劑量組維持劑量為5 mg/kg，中劑量組為10 mg/kg，高劑量組為15 mg/kg，三組同樣以靜脈泵注的方式維持治療，每24 h 應(yīng)用1 次，連續(xù)治療7 d 患兒未再出現(xiàn)呼吸暫停癥狀則停藥，藥物最長(zhǎng)應(yīng)用時(shí)間至患兒糾正胎齡34 周。

1.4 觀察指標(biāo)

①統(tǒng)計(jì)用藥72 h 內(nèi)呼吸暫停次數(shù)、呼吸暫停持續(xù)時(shí)間，記錄患兒枸櫞酸咖啡因使用天數(shù)、機(jī)械通氣時(shí)長(zhǎng)和撤機(jī)成功人數(shù)，比較三組上述呼吸暫停改善相關(guān)指標(biāo)間的差異，其中撤機(jī)成功標(biāo)準(zhǔn)為枸櫞酸咖啡因治療48 h 內(nèi)撤機(jī)，或者是在該藥物治療期間無(wú)需再使用機(jī)械通氣和呼吸中樞興奮劑輔助治療。②分別于治療前和治療7 d后采用麥邦M&B 肺功能儀(京械注準(zhǔn)：20182210193；型號(hào)：MSA99)測(cè)定患兒潮氣量、達(dá)峰時(shí)間比、25% 潮氣量時(shí)呼氣流速和50% 潮氣量時(shí)呼氣流速等呼吸力學(xué)狀態(tài)參數(shù)，比較三組間的差異。③記錄三組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較三組發(fā)生率的差異。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

以患兒藥物治療24 h 內(nèi)呼吸暫停癥狀明顯減輕，48 h內(nèi)癥狀得到顯著控制且在停藥后無(wú)復(fù)發(fā)現(xiàn)象代表顯效；以患兒藥物治療72 h 后呼吸暫停癥狀基本控制，停藥后無(wú)復(fù)發(fā)現(xiàn)象代表有效；以患兒藥物治療5 d 后呼吸暫停癥狀仍反復(fù)發(fā)作，或病情加重、放棄治療、死亡者代表無(wú)效，以顯效和有效人數(shù)占總?cè)藬?shù)的百分比代表有效率，比較三組間的差異。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組呼吸暫停改善相關(guān)指標(biāo)比較

三組呼吸暫停次數(shù)、呼吸暫停持續(xù)時(shí)間、枸櫞酸咖啡因使用天數(shù)和機(jī)械通氣時(shí)長(zhǎng)對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，三組撤機(jī)成功率對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 三組呼吸暫停改善相關(guān)指標(biāo)比較[±s，n(%)]

2.2 三組呼吸力學(xué)狀態(tài)參數(shù)比較

三組治療前呼吸力學(xué)狀態(tài)參數(shù)對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)；治療后，三組潮氣量、達(dá)峰時(shí)間比、25% 潮氣量時(shí)呼氣流速和50% 潮氣量時(shí)呼氣流速水平較本組治療前均有明顯提高，組內(nèi)對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)；且高劑量組治療后潮氣量、達(dá)峰時(shí)間比、25% 潮氣量時(shí)呼氣流速水平高于中劑量組，中劑量水平高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，但三組治療后50% 潮氣量時(shí)呼氣流速水平組間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，見(jiàn)表3。

表3 三組呼吸力學(xué)狀態(tài)參數(shù)比較(±s)

2.3 三組治療效果比較

低劑量組治療有效率57.14%、中劑量組治療有效率86.96%、高劑量組治療有效率90.48%，中劑量和高劑量組有效率明顯高于低劑量組，三組間對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 三組治療效果比較[n(%)]

2.4 三組不良反應(yīng)比較

低劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率14.29%、中劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率21.74%、高劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率47.62%，高劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于低劑量組和中劑量組，三組間對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見(jiàn)表5。

表5 三組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，AOP 好發(fā)于胎齡和體重較小的早產(chǎn)兒，且胎齡越小、體重越輕的早產(chǎn)兒發(fā)病率越高；而當(dāng)AOP 癥狀頻繁發(fā)作時(shí)容易誘發(fā)心動(dòng)過(guò)緩、低氧血癥等并發(fā)癥，導(dǎo)致患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的同時(shí)也增加其病死的風(fēng)險(xiǎn)，因此積極有效的治療尤為重要。目前，甲基黃嘌呤類(lèi)藥物是治療AOP 的首選藥物，而枸櫞酸咖啡因更憑借其較高的安全性和有效性而在臨床廣泛應(yīng)用。經(jīng)研究證實(shí)，氨茶堿和枸櫞酸咖啡因雖同屬于甲基黃嘌呤類(lèi)藥物，且機(jī)制均為提高中樞化學(xué)感受器對(duì)CO的敏感性，但后者的興奮作用更強(qiáng)，藥物半衰期更長(zhǎng)，相較于前者而言，優(yōu)勢(shì)更加突出。然而，臨床對(duì)于枸櫞酸咖啡因的最佳使用劑量始終缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致患者治療有效性和安全性方面存在差異。

在本研究中，所有患兒均給予負(fù)荷劑量20 mg/kg 進(jìn)行治療，在維持劑量方面依次給予5 mg/kg、10 mg/kg和15 mg/kg 進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，三組呼吸暫停次數(shù)、呼吸暫停持續(xù)時(shí)間、枸櫞酸咖啡因使用天數(shù)、機(jī)械通氣時(shí)長(zhǎng)和撤機(jī)成功率方面對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，該研究結(jié)果與向紹蓉等研究結(jié)果大致相同，由此可見(jiàn)，高劑量使用枸櫞酸咖啡因治療AOP 患兒更有利于改善其呼吸暫停癥狀。分析其原因可以發(fā)現(xiàn)，該藥物是由等量枸櫞酸和咖啡因共同組成，其中咖啡因在人體內(nèi)主要通過(guò)CYP1A2 完成代謝，但鑒于早產(chǎn)兒細(xì)胞色素P450 系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，對(duì)于咖啡因的代謝和排泄較慢，只能以其原型經(jīng)腎臟排泄，藥物的半衰期長(zhǎng)達(dá)100 h；可隨著胎齡的增長(zhǎng)，新生兒的代謝能力開(kāi)始增強(qiáng)，咖啡因的半衰期也隨之縮短，此時(shí)大劑量使用藥物治療更有利于改善患者的臨床癥狀，達(dá)到理想的治療效果。對(duì)此本研究結(jié)果證實(shí)，中劑量組有效率86.96% 和高劑量組有效率90.48% 高于低劑量組有效率57.14%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，臨床治療效果顯著。除此以外，有研究表明，枸櫞酸咖啡因?qū)儆诜沁x擇性腺苷受體拮抗劑，在其通過(guò)血腦屏障后可以直接與腺苷受體A1、A2、A2a、A2b 和A3 相結(jié)合，從而提高呼吸中樞對(duì)CO的敏感性，發(fā)揮顯著的刺激興奮作用，使得患兒每分鐘通氣量增加，達(dá)到解除呼吸機(jī)抑制的目的，同時(shí)它還可以刺激患兒膈肌的收縮，減輕膈肌的疲勞，改善患兒的呼吸狀態(tài)。對(duì)此，本研究結(jié)果證實(shí)，低劑量組、中劑量組和高劑量組治療后潮氣量、達(dá)峰時(shí)間比、25%潮氣量時(shí)呼氣流速和50% 潮氣量時(shí)呼氣流速水平均高于本組治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，該研究結(jié)果與鮑翠梅等研究結(jié)果一致，由此表明，枸櫞酸咖啡因治療極低出生體重AOP 患兒可以有效改善其呼吸狀態(tài)；同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，在潮氣量、達(dá)峰時(shí)間比、25% 潮氣量時(shí)呼氣流速水平方面高劑量組水平高于中劑量組和低劑量組，中劑量組高于低劑量組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，由此可見(jiàn)，高劑量使用枸櫞酸咖啡因治療可以進(jìn)一步改善患兒的呼吸狀態(tài)，推測(cè)其原因可能與高劑量治療可以延長(zhǎng)藥物治療的半衰期，擴(kuò)大有效血藥濃度范圍有關(guān)。不僅如此，大劑量使用枸櫞酸咖啡因治療還可以有效抑制患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的磷酸二酯酶，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中環(huán)磷酸腺苷含量，改變患兒細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度，使其呼吸中樞的興奮作用增強(qiáng)，從而進(jìn)一步改善患兒的呼吸狀態(tài)。經(jīng)王娟等研究發(fā)現(xiàn)，以10 mg/kg 的維持劑量治療極超低出生體重AOP 患者在不良反應(yīng)發(fā)生率方面與5 mg/kg 相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；可以表明，10 mg/kg 維持劑量與5 mg/kg維持劑量在治療安全性方面較為一致。而在本研究中，高劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率47.62% 高于中劑量組21.74%和低劑量組14.29%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，由此可見(jiàn)，15 mg/kg 的維持劑量在保障患兒治療安全性方面有所欠缺，10 mg/kg 和5 mg/kg 的維持劑量治療安全性較高；但該研究結(jié)果與賈小紅等研究結(jié)果之間存在一定差異，推測(cè)其原因可能與咖啡因過(guò)量以及患兒的個(gè)人體質(zhì)有關(guān)。

此外，本研究納入對(duì)象較少，在病例選擇方面可能存在偏頗，導(dǎo)致研究結(jié)果存在差異。因此在今后的研究中還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本容量，在收集更加完整臨床資料的基礎(chǔ)上開(kāi)展高質(zhì)量、大樣本研究，以期獲得更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因治療極低出生體重AOP 患兒在呼吸力學(xué)狀態(tài)參數(shù)方面效果顯著，其中5 mg/kg 的低劑量治療雖可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，但在治療效果方面略顯不足，而15 mg/kg 的高劑量治療雖可以提高患兒的治療效果，但也易增加不良反應(yīng)的發(fā)生，治療的安全性有待商榷，因此本研究更推崇以10 mg/kg 的中劑量進(jìn)行治療，以此保障患兒治療的安全性和有效性。