周 艷 葉 磊 潘婷婷 張 清 桑彩影 李靜怡 于阿麗 孫明睿 謝玉海

在女性中，乳腺癌的發(fā)病率和死亡率均最高，早期診斷和早期治療是提高乳腺癌生存率及生存質(zhì)量的最佳途徑[1-2]。目前，超聲是臨床上最常用的篩查方法，但其對(duì)乳腺癌診斷的靈敏度和特異度較低[3-5]，且受到醫(yī)師的診斷水平影響較大。影像組學(xué)(Radiomics)于2012年由Lambin等[6]首次提出，2016年被Radiology正式命名，作為一種新興的前沿科學(xué)領(lǐng)域，目前已成為研究的熱點(diǎn)。影像組學(xué)是通過高通量的特征提取，利用大規(guī)模的訓(xùn)練隊(duì)列來闡明圖像特征與疾病狀態(tài)之間的相關(guān)性，從而為臨床診斷提供重要信息。本研究基于乳腺腫瘤灰階超聲的影像組學(xué)特征，采用5種方法構(gòu)建模型，旨在探討各模型間的表現(xiàn)能力及最優(yōu)模型預(yù)測(cè)乳腺腫塊良惡性的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年10月至2020年10月皖南醫(yī)學(xué)院附屬太和縣人民醫(yī)院行乳腺超聲檢查的180位女性患者資料，年齡27～83歲，平均(54.41±13.00)歲；每位患者均有1個(gè)乳腺腫塊納入研究，共180個(gè)乳腺腫塊。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有完整的臨床及超聲影像資料；②超聲檢查前未行任何臨床治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無病理結(jié)果；②超聲圖像不佳，影響興趣區(qū)(region of interest,ROI)勾畫；③超聲檢查與手術(shù)間隔時(shí)間超過14 d者。

1.2 圖像采集 采用三星麥迪遜RS80A超聲診斷儀，配備L3-12A線陣探頭，頻率5～12 MHz。由具有豐富乳腺超聲診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師采集圖像，每幅圖像包含腫瘤的最大橫切面和縱切面，導(dǎo)出原始圖像(DICOM格式)，用于特征提取。

1.3 圖像分割、預(yù)處理和特征提取 由一名高年資主治醫(yī)師(醫(yī)師1)和一名副主任醫(yī)師(醫(yī)師2)在不知病理結(jié)果的情況下，分別使用3D Slicer 4.10.2軟件手動(dòng)完成腫塊ROI的勾畫并進(jìn)行特征提取。見圖1。從形態(tài)、直方圖、紋理和小波4個(gè)方面共提取851個(gè)乳腺腫塊的高通量特征。見表1。為了保證結(jié)果的可重復(fù)性，通過標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)準(zhǔn)化算法對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。

圖1 乳腺腫塊ROI勾畫示意圖

表1 影像組學(xué)特征名稱及數(shù)量

1.4 特征一致性檢驗(yàn) 醫(yī)師1進(jìn)行2次ROI勾畫及特征提取，間隔時(shí)間為2周。醫(yī)師2進(jìn)行1次ROI勾畫及特征提取。采用組內(nèi)和組間相關(guān)系數(shù)(inter and intra correlation coefficient of groups,ICC)評(píng)價(jià)測(cè)量者自身和測(cè)量者之間的一致性。測(cè)量者自身的ICC評(píng)價(jià)使用醫(yī)師1前后2次的測(cè)量結(jié)果進(jìn)行分析，測(cè)量者之間的ICC使用醫(yī)師1和醫(yī)師2的測(cè)量結(jié)果進(jìn)行分析；ICC>0.75認(rèn)為一致性較好[7]。本研究最終采用醫(yī)師2提取的影像組學(xué)特征參數(shù)進(jìn)行降維建模。

1.5 特征降維和建模 在180個(gè)樣本中按照7∶3比例隨機(jī)抽樣分成訓(xùn)練組(n=126)和驗(yàn)證組(n=54)。降維在訓(xùn)練組上進(jìn)行，分兩步，第一步采用單因素方差分析進(jìn)行降維，對(duì)符合正態(tài)分布的參數(shù)行t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的參數(shù)行秩和檢驗(yàn)。第二步采用最小絕對(duì)收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operato，LASSO)篩選最優(yōu)特征用于模型構(gòu)建。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R軟件(Version 3.6.1)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，使用軟件包有psych、pROC、glmnet、rpart、rpart.plot、random forest、e1071、adabag。以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析 180例乳腺腫塊中100例為惡性，均為浸潤(rùn)性乳腺癌；80例為良性，均為纖維腺瘤，其中32例合并有乳腺腺病。訓(xùn)練組126例乳腺腫塊中惡性70例、良性56例，驗(yàn)證組54例乳腺腫塊中惡性30例、良性24例。訓(xùn)練組與驗(yàn)證組中，浸潤(rùn)性乳腺癌與乳腺纖維腺瘤患者的年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 一致性檢驗(yàn) 測(cè)量者自身(見圖2A)和測(cè)量者之間(見圖2B)均具有較高的一致性(P>0.05)。通過一致性檢驗(yàn)ICC=0.75剔除其中27個(gè)特征后，剩余824個(gè)特征用于進(jìn)一步分析。

注：A為觀察者內(nèi)一致性比較；B為觀察者間的一致性比較。

2.3 特征降維 通過單因素方差分析及最小絕對(duì)收縮和選擇算子(Lasso)進(jìn)行降維，從824個(gè)影像組學(xué)特征選取8個(gè)系數(shù)非零的影像組學(xué)特征。見表2、圖3。

2.4 影像組學(xué)模型鑒別價(jià)值 通過兩步降維將篩選出的8個(gè)最優(yōu)特征與其對(duì)應(yīng)的加權(quán)系數(shù)乘積構(gòu)成線性組合形成預(yù)測(cè)患者良惡性模型標(biāo)簽，運(yùn)用邏輯回歸、決策樹、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)和集成算法進(jìn)行模型建立，結(jié)果見表3。在訓(xùn)練組，隨機(jī)森林和支持向量機(jī)模型的表現(xiàn)能力略高于決策樹和邏輯回歸，集成算法最差，但在驗(yàn)證組，隨機(jī)森林和邏輯回歸模型的表現(xiàn)能力最強(qiáng)，而在驗(yàn)證組鑒別乳腺腫塊良惡性的準(zhǔn)確性、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值以邏輯回歸模型最佳，其值分別為83.33%、91.70%、83.33%、85.71%、81.82%。見圖4。

表2 系數(shù)非零的影像組學(xué)特征

注：A為使用10倍交叉驗(yàn)證法篩選特征的特征系數(shù)收斂圖；B為使用10倍交叉驗(yàn)證法調(diào)節(jié)參數(shù)λ繪制。左邊和右邊的虛線分別表示最小準(zhǔn)則和1-標(biāo)準(zhǔn)誤差準(zhǔn)則，本研究選擇標(biāo)準(zhǔn)為1-標(biāo)準(zhǔn)誤差準(zhǔn)則，共選出8個(gè)最優(yōu)特征特征。

表3 5種模型的表現(xiàn)能力

注：邏輯回歸模型訓(xùn)練組(A)和驗(yàn)證組(B)的ROC曲線；決策樹模型訓(xùn)練組(C)和驗(yàn)證組(D)的ROC曲線；隨機(jī)森林模型訓(xùn)練組(E)和驗(yàn)證組(F)的ROC曲線；支持向量機(jī)模型訓(xùn)練組(G)和驗(yàn)證組(H)的ROC曲線；集成算法模型訓(xùn)練組(I)和驗(yàn)證組(J)的ROC曲線。

3 討論

常規(guī)超聲檢查作為一種便捷、無創(chuàng)又經(jīng)濟(jì)的影像檢查技術(shù)廣泛應(yīng)用于乳腺腫瘤的篩查及隨訪，但對(duì)乳腺腫塊良惡性的鑒別缺乏特異性，且受到操作者主觀性影響較大。影像組學(xué)是一種通過自動(dòng)化的高通量的特征提取，利用大規(guī)模的訓(xùn)練組來闡明圖像特征與疾病狀態(tài)之間的細(xì)微關(guān)系，從而鑒別患者乳腺腫塊良惡性[8]。近年來，影像組學(xué)在臨床中的應(yīng)用研究越來越多，主要是用于腫瘤良惡性的判斷[9-12]、病理分級(jí)[13]、新輔助放化療療效的評(píng)價(jià)[14-15]以及預(yù)測(cè)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[16-17]等。

目前，影像組學(xué)建模的常用方法有邏輯回歸、K-近鄰、支持向量機(jī)、隨機(jī)森林、決策樹、集成算法和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[18]。本研究通過對(duì)選取8個(gè)系數(shù)非零的影像組學(xué)特征分別運(yùn)用了邏輯回歸、決策樹、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)和集成算法建模，結(jié)果表明邏輯回歸模型的表現(xiàn)能力最強(qiáng)，尤其是對(duì)驗(yàn)證組的預(yù)測(cè)能力高于其它4種模型，其預(yù)測(cè)乳腺腫塊良惡性的曲線下面積(area under the curve of ROC，AUC)、準(zhǔn)確性、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組分別為0.949、87.30%、82.14%、94.30%、93.48%、83.75%和0.879、83.33%、91.70%、83.33%、85.71%、81.82%，在兩組間均具有較高的診斷效能，這與既往研究[19-21]結(jié)果相一致。集成算法模型的表現(xiàn)能力最差，決策樹、隨機(jī)森林和支持向量機(jī)模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的表現(xiàn)能力差異較大，說明這3種模型存在過擬合現(xiàn)象。

劉麗等[22]研究表明，常規(guī)超聲檢查對(duì)乳腺腫塊良惡性判斷的準(zhǔn)確性、靈敏度、特異度分別為79.17%、81.48%、64.81%。張春菊等[23]使用超聲彈性成像對(duì)乳腺良惡性腫塊鑒別的準(zhǔn)確性、靈敏度、特異度分別為77.94%、79.49%、75.86%。陳爽等[24]研究表明，超聲造影、彈性成像診斷乳腺癌的準(zhǔn)確性、靈敏度、特異度分別為74.60%、73.53%、75.86%和71.43%、70.58%、72.41%。本研究結(jié)果表明，邏輯回歸模型標(biāo)簽預(yù)測(cè)乳腺癌的準(zhǔn)確性、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組分別為87.30%、82.14%、94.30%、93.48%、83.75%和83.33%、91.70%、83.33%、85.71%、81.82%，均優(yōu)于常規(guī)超聲、超聲彈性成像和超聲造影。本研究最終選取的8個(gè)系數(shù)非零的影像組學(xué)特征全部為紋理特征和小波特征，提示二維灰階超聲圖像的紋理特征和小波特征可反映腫塊的異質(zhì)性。

本研究創(chuàng)新點(diǎn)在于對(duì)基于灰階超聲影像組學(xué)特征的5種預(yù)測(cè)模型進(jìn)行了比較，但不足之處有樣本量較少且為單中心研究，因此，后期需要增大樣本量并進(jìn)行多中心研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證和提升影像組學(xué)模型的預(yù)測(cè)能力。

綜上，在基于常規(guī)二維灰階超聲的影像組學(xué)模型中，邏輯回歸模型表現(xiàn)能力最強(qiáng)，能有效預(yù)測(cè)乳腺腫塊良惡性。