李媛媛 王若儒 孫 旭 吳杭飛 黎佳思

在長期的臨床實踐中，臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)一部分診斷為偏頭痛的患者在病程中可以同時出現(xiàn)頭暈癥狀，該癥狀既可以獨立于偏頭痛而發(fā)作，也可以和偏頭痛的頭痛癥狀同時出現(xiàn)。因此，在偏頭痛的診斷基礎上，陸續(xù)有學者提出了“偏頭痛相關(guān)性頭暈”“偏頭痛性頭暈”“偏頭痛性前庭病”以及“前庭性偏頭痛(vestibular migraine，VM)”等概念，并逐漸意識到這可能是一種區(qū)別于偏頭痛的獨立疾病[1]。但目前臨床上對于VM的發(fā)病機制及治療等尚存爭議，臨床漏診誤診率高，因此本文對VM研究現(xiàn)狀及進展進行綜述，旨在幫助臨床醫(yī)師早期識別，及時診治。

1 VM概念的歷史演變

1917年，Boenheim首次提出VM的概念，但此后關(guān)于偏頭痛相關(guān)性頭暈的系統(tǒng)性研究并不多。直到1999年VM首次作為專業(yè)術(shù)語用于此類患者的診斷[2]。對此，Barany學會(由研究前庭的基礎科學家、耳鼻喉科專家和神經(jīng)病學專家組成的國際組織)發(fā)布了針對前庭癥狀定義的專家共識,并按照國際頭痛疾病分類(international classification of headache disorders，ICHD)的形式對該病進行分類[3]。國際頭痛協(xié)會(international headache society，IHS)和Barany學會經(jīng)反復修改，最終在2012年公布了VM和很可能的前庭性偏頭痛(probable vestibular migraine，PVM)的診斷標準。自此，VM出現(xiàn)在ICHD第三版的附錄中，開始作為一種新疾病實體。2013年，IHS在ICHD-Ⅲ測試版附錄中對確定的VM予以確認，但未認可PVM的診斷。2018年，IHS正式發(fā)布了ICHD-Ⅲ，并將VM保留在附錄中，旨在獲得充分證據(jù)后將其正式納入頭痛的疾病分類中[4]。

2 VM的發(fā)病機制

在目前的國內(nèi)外研究中，VM的病理生理機制尚未十分明確，但相關(guān)動物實驗及臨床研究等發(fā)現(xiàn)，VM與偏頭痛的機制存在許多相似之處。故關(guān)于VM發(fā)病機制的假說大多是基于偏頭痛研究提出來的[5]。

2.1 三叉神經(jīng)-內(nèi)耳神經(jīng)血管功能障礙 內(nèi)耳迷路動脈由三叉神經(jīng)眼支支配。神經(jīng)、血管和神經(jīng)遞質(zhì)三者的協(xié)同作用是三叉神經(jīng)-內(nèi)耳神經(jīng)血管功能障礙假說的核心[6],該假說認為當三叉神經(jīng)節(jié)及纖維受到刺激后，會增加內(nèi)耳血流，同時肥大細胞被激活，進而釋放血管活性物質(zhì)、炎性介質(zhì)以及神經(jīng)致敏物質(zhì)等。這些活性物質(zhì)作用于血管壁，使得血管的通透性發(fā)生改變，血漿蛋白外滲，產(chǎn)生無菌性炎癥，刺激痛覺纖維產(chǎn)生疼痛并傳入中樞，進而出現(xiàn)VM相關(guān)癥狀。目前認為，皮層擴散抑制(cortical spreading depression，CSD)和降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene related peptide, CGRP)可能與該假說相關(guān)。CSD被認為是偏頭痛先兆和頭痛發(fā)病的始動環(huán)節(jié)，CSD釋放花生四烯酸、一氧化氮等作為信號物質(zhì)，擴散至周圍血管，使血管周圍的三叉神經(jīng)末梢去極化，進而在一定程度上激活三叉神經(jīng)-血管系統(tǒng)，介導血管的舒張活動，可能與VM頭痛頭暈癥狀有關(guān)[7]。CGRP作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，存在于三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，在三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)分泌，還可通過周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)末梢釋放，在偏頭痛的病理生理中起著至關(guān)重要的作用。CGRP的釋放會引發(fā)一系列反應，包括增加一氧化氮合成和三叉神經(jīng)的致敏，進而引起疼痛[8]。目前認為，三叉神經(jīng)-內(nèi)耳神經(jīng)血管功能障礙假說可以較為合理的解釋VM的發(fā)生發(fā)展過程。

2.2 頭痛和前庭神經(jīng)傳導通路重疊 前庭通路和顱內(nèi)痛覺傳導通路存在部分交叉，二者在臂旁核前和丘腦前通路中具有累加效應，兩條途徑共同表達5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)受體，而這些受體正是抗偏頭痛藥物靶向作用的位點[9]。于煥新等[10]分別對20例VM患者、20例無先兆偏頭痛患者和20例健康對照者的全腦血氧水平依賴性成像(blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)進行分析，發(fā)現(xiàn)VM患者的丘腦發(fā)生了正向激活，推測VM的發(fā)病機制可能與前庭神經(jīng)和疼痛傳導共同的解剖通路-丘腦異常激活有關(guān)，為二者神經(jīng)解剖通路重疊的假說提供了影像學支持。此外有研究[11]發(fā)現(xiàn)，嚙齒類及靈長類動物的三叉神經(jīng)傷害感受器可經(jīng)前庭通路傳入其尾部臂旁核，推測這一通路受累與VM患者的前庭和頭痛癥狀可能相關(guān)。Wilkinson等[12]通過一項多中心、隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，采用特殊設備產(chǎn)生熱量刺激前庭可以預防偏頭痛的發(fā)作。這些研究提示前庭和頭痛傳導通路存在重疊，解剖學上共同通路的激活為頭暈頭痛兩種癥狀共存提供了解釋。

2.3 中樞信號整合異常 大腦皮質(zhì)功能區(qū)能夠?qū)魅氲亩喾N感覺信號進行整合，若傳入的前庭信號、疼痛信號和視覺信號等在中樞整合時出現(xiàn)異常，也可能會導致VM癥狀的產(chǎn)生[13]。朱翠婷等[14]通過分析VM目前的影像學進展，發(fā)現(xiàn)這些患者的感覺前庭控制區(qū)域和中樞前庭補償區(qū)域出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)及功能的改變。另一項關(guān)于VM患者的功能影像學研究[15]發(fā)現(xiàn)，VM發(fā)作間期、無先兆偏頭痛患者和健康對照者的顳頂葉區(qū)信號變化存在明顯差異，VM患者的丘腦激活與對照組相比顯著增加，強度與VM發(fā)生的頻率呈正相關(guān)；VM發(fā)作期，BOLD-fMRI中也可以看到雙側(cè)丘腦腹前側(cè)活動增加。有研究[16]發(fā)現(xiàn)與偏頭痛患者相比，VM患者更易發(fā)生枕部疼痛。Elsherif等[17]通過研究25名VM患者及20名年齡相匹配的健康受試者的枕葉代謝特征，發(fā)現(xiàn)VM患者枕葉存在乳酸鹽峰，提示枕葉活動增加。因此，推測顳頂葉、丘腦及枕葉等中樞結(jié)構(gòu)在VM的信號整合中有重要作用。

2.4 離子通道功能不全 瞬時受體電位(transient receptor potential，TRP)是一組在細胞膜上表達的配體門控離子通道，特定的物理化學刺激(如滲透壓等)會觸發(fā)傷害性TRP，引起神經(jīng)元的異常興奮，TRP能夠感知并傳導疼痛刺激[18]。此外,這些通道還參與調(diào)節(jié)硬腦膜、三叉神經(jīng)節(jié)和脊髓三叉神經(jīng)核中CGRP的釋放，因此推測TRP的異常開放可能參與VM的形成[19]。

酸敏感離子通道(acid-sensing ion channels，ASIC)可以檢測周圍組織的損傷、炎性反應，從而激活疼痛感應纖維并將信號傳遞至腦產(chǎn)生痛覺[20]。動物的偏頭痛模型也解釋了ASIC抑制劑在治療急性偏頭痛和預防性治療方面的作用[21]。但關(guān)于ASIC在VM發(fā)病機制中的地位則有待進一步驗證。

2.5 遺傳異常 Hiekkala等[22]通過研究一組家族性偏癱型偏頭痛(familial hemiplegic migraine，F(xiàn)HM)的病例，觀察到這些患者的CACNA1A、ATP1A2和SCN1A基因發(fā)生了改變，這些基因位于常染色體19p13，主要在小腦中編碼a-1-a亞基神經(jīng)元鈣通道，部分FHM患者在臨床上出現(xiàn)偏頭痛和永久小腦癥狀，和VM的頭暈頭痛相似，遺傳學方面是否存在共性也是近年來研究的熱點。一項對三代均患有VM的韓國家庭中的三個患病成員進行全外顯子測序的研究[23]發(fā)現(xiàn)，TRPM7e基因突變可能通過影響選擇性Ca2+和Mg2+通道在VM中發(fā)揮作用。Paz-Tamayo等[24]分析歷年來關(guān)于VM的文獻報道發(fā)現(xiàn)，VM的患病率在歐洲國家(21%)高于亞洲國家(10%)。此外，有偏頭痛、眩暈家族史的患病率是普通人群的4～10倍，且發(fā)病年齡更輕。這些均提示遺傳和環(huán)境在VM的發(fā)病中有著不同程度的影響。

然而，目前關(guān)于VM的基因?qū)W研究仍較少，相關(guān)的致病基因仍有待進一步研究。

3 VM的治療

2018年ICHD-Ⅲ發(fā)布了最新的VM診斷標準[4],但目前國內(nèi)外針對VM的治療尚未形成共識，臨床上對VM的治療基本上是參考偏頭痛的綜合管理模式，缺乏有針對性的指南[25]。當VM急性發(fā)作時，臨床中主要針對眩暈、嘔吐等前庭癥狀進行對癥處理，頭痛嚴重時可以使用鎮(zhèn)痛藥；對于發(fā)作頻繁且影響生活質(zhì)量的患者，在發(fā)作間期可借鑒偏頭痛的預防治療原則[26-27]。

3.1 急性發(fā)作期的治療 臨床上，曲普坦類等治療偏頭痛的藥物及前庭抑制劑在VM急性發(fā)作期被視為首選[21],但目前沒有循證醫(yī)學支持，只有少數(shù)關(guān)于VM治療的隨機對照研究。呂春翔[28]通過偏頭痛患者的臨床對照研究發(fā)現(xiàn)，苯甲酸利扎曲普坦起效時間短，副作用少，常用于VM患者，能夠快速全面的緩解頭痛癥狀。除此之外，曲普坦類藥物與安慰劑相比，也未表現(xiàn)出明顯的副作用。也有學者提出，中醫(yī)針刺治療能夠緩解急性發(fā)作，認為中西醫(yī)結(jié)合的方法更具有優(yōu)勢[29]。目前，針對VM急性發(fā)作期的治療仍借鑒于偏頭痛，能否從中探索出VM更優(yōu)化的治療，有賴于今后的大規(guī)模臨床研究。

3.2 發(fā)作間期的預防性治療 及時進行預防性治療對頻繁發(fā)作的患者來說更為重要。臨床隨訪發(fā)現(xiàn)，適當進行前庭康復及應用預防偏頭痛藥物能夠減少頭痛、頭暈的發(fā)作頻率[30-31]。根據(jù)歐洲神經(jīng)病協(xié)會聯(lián)盟最新推薦[32]，目前臨床上常用的預防性藥物主要包括鈣通道阻滯劑(氟桂利嗪等)、β受體阻滯劑(美托洛爾等)、抗癲癇藥(托吡酯、拉莫三嗪等)、抗抑郁藥(文拉法辛等)。研究較為成熟的是鈣離子拮抗劑氟桂利嗪，該藥易透過血腦屏障，能有效降低細胞內(nèi)鈣超載并同時解除血管痙攣，改善內(nèi)耳血流，達到預防VM的目的[33]。Salmito等[34]通過隨訪47例門診確診的VM和PVM患者，發(fā)現(xiàn)阿米替林、氟桂利嗪、普萘洛爾和托吡酯均能夠改善前庭癥狀和頭痛。但Bayer等[35]通過對130例VM患者防治的隨機雙盲對照試驗，發(fā)現(xiàn)美托洛爾在預防VM上并不優(yōu)于安慰劑。

針對發(fā)作間期的不平衡感等癥狀，前庭康復訓練也被推薦使用。Vitkovic等[36]發(fā)現(xiàn)，前庭康復對頭暈伴頭痛患者是一種有效的治療措施。Liu等[37]對VM患者進行1個月前庭康復訓練后，發(fā)現(xiàn)患者的眩暈障礙量表得分較基線水平顯著降低。且前庭康復后VM患者的左后小腦的低頻波動幅度值顯著增加，表明前庭康復對VM患者的前庭癥狀有正向作用，小腦不對稱的過度活躍可能是前庭功能障礙的功能性補償。Alghadir等[38]肯定了前庭康復在改善VM癥狀方面的積極作用，但認為需要更多的前瞻性、隨機對照研究來探索VM患者前庭癥狀改善的程度。

綜上所述，VM作為與偏頭痛相關(guān)但又不同的新疾病實體，已經(jīng)引起越來越多的關(guān)注及研究，但目前尚缺乏大規(guī)模、多中心的隨機雙盲對照試驗，其發(fā)病機制，診治標準尚待進一步探索。未來大數(shù)據(jù)分析結(jié)合神經(jīng)功能影像、基因檢測等分子生物學技術(shù)可能有助于明確其致病機制，從而為VM提供精確的治療靶點。