張 穎 陳 芊 石玉霞 陳永順

肺癌是臨床發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NCLSC)是肺癌中的最常見(jiàn)病理類型，其患者占80%～85%，5年生存率為15.9%[1-2]。NCLSC又可進(jìn)一步細(xì)分為肺腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌，以上腫瘤早期臨床表現(xiàn)均較為隱匿，臨床數(shù)據(jù)[3]顯示75%的NCLSC患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期。臨床對(duì)于NCLSC晚期患者可考慮進(jìn)行手術(shù)切除，然而，有25%～35%的患者在施行腫瘤完全切除后仍然會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致早期NSCLC 5年生存率較低[4]。因此，需盡早全身治療以最大限度地消除或者避免微轉(zhuǎn)移病灶。臨床對(duì)于NCLSC的治療方法主要包括手術(shù)治療，以鉑類為基礎(chǔ)的化療、放療、分子靶向治療和細(xì)胞生物療法[5-6]。近年來(lái)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，肺癌的病死率有所下降，其中免疫療法做出了重要貢獻(xiàn)，尤其是新輔助免疫治療的臨床應(yīng)用和表現(xiàn)尤為突出[7]。新輔助免疫治療是指在手術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行免疫抗腫瘤治療的一種新型治療模式。目前該技術(shù)作為一種新興的抗腫瘤診療模式被越來(lái)越多的應(yīng)用于癌癥的臨床治療中。新輔助免疫治療可通過(guò)術(shù)前激活患者體內(nèi)的先天性免疫和特異性免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞發(fā)揮作用，直接殺傷患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤分期，提高患者的生存率。此外，免疫樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)接受腫瘤抗原后，可通過(guò)淋巴系統(tǒng)、小靜脈，激活全身的幼稚T細(xì)胞，達(dá)到滅殺遠(yuǎn)端微小轉(zhuǎn)移灶的作用[8]。與新輔助化療相比，新輔助免疫治療可減少正常細(xì)胞的損傷，避免因化療導(dǎo)致的毒副作用，顯著提升患者的生存受益?，F(xiàn)對(duì)新輔助免疫治療在NCLSC中的應(yīng)用進(jìn)行概述，以期為NCLSC的臨床治療提供參考。

1 新輔助免疫治療理論

腫瘤的免疫療法最早出現(xiàn)在19世紀(jì)90年代，滅活菌毒素治療肉瘤揭開(kāi)了腫瘤免疫治療的序幕[9]。20世紀(jì)50年代免疫監(jiān)視理論的提出為腫瘤免疫治療的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。20世紀(jì)80年代Rosenberg團(tuán)隊(duì)首次應(yīng)用淋巴因子激活殺傷細(xì)胞和白介素-2治療肺癌，使肺癌過(guò)繼免疫治療受到熱切關(guān)注，并成為研究熱點(diǎn)[10]。肺癌的免疫治療經(jīng)歷了從二線治療到一線治療及近年提出的新輔助治療的發(fā)展歷程。免疫治療中免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的出現(xiàn)改變了NCLSC二線治療的模式。新輔助免疫治療理論主張通過(guò)應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷T淋巴細(xì)胞與樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)之間抑制性信號(hào)通路，激活腫瘤特異性T細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用[11]。其主要靶點(diǎn)有細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)、程序性死亡受體-1(programmed death，PD-1)/程序性死亡受體-配體1(programmed cell death ligand-1，PD-L1)、B/T淋巴細(xì)胞衰減因子、T細(xì)胞活化的含V區(qū)免疫球蛋白抑制物等[12]。此外，共刺激分子也可參與激活免疫反應(yīng)，與APC協(xié)同激活效應(yīng)性T細(xì)胞，發(fā)揮特異性抗腫瘤作用[13]。新輔助免疫治療的臨床研究最早應(yīng)用于I期～I(xiàn)IIa期可手術(shù)切除患者中進(jìn)行的小樣本的隨機(jī)對(duì)照研究[14]。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示新輔助免疫治療可在NCLSC早期處理微轉(zhuǎn)移病灶，降低腫瘤分期，評(píng)估藥物的敏感性，為后期臨床用藥提供指導(dǎo)。此外可通過(guò)評(píng)估臨床病理緩解率對(duì)肺癌患者的長(zhǎng)期生存率進(jìn)行預(yù)測(cè)，降低術(shù)后復(fù)發(fā)[15]。

2 臨床治療方案

目前針對(duì)NCLSC的新輔助免疫治療方式的臨床研究已成為熱點(diǎn)，在研的臨床方案有PD-1抑制劑單藥方案、PD-L1抑制劑單藥方案、CTLA-4抑制劑單藥方案、免疫檢查點(diǎn)抑制劑雙藥方案和免疫治療聯(lián)合化療方案，下面將對(duì)各用藥方案進(jìn)行介紹。

2.1 PD-1/PD-L1抑制劑單藥方案 PD-1是一種免疫抑制分子，可通過(guò)與受體PD-L1結(jié)合啟動(dòng)T細(xì)胞程序性死亡，導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)法發(fā)揮免疫監(jiān)視作用，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。腫瘤細(xì)胞表面的配體可與免疫細(xì)胞表面相應(yīng)的受體結(jié)合，激活免疫抑制信號(hào)通路，使腫瘤細(xì)胞獲得免疫耐藥的能力[14]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑單抗藥物可通過(guò)有效抑制PD-1和PD-L1結(jié)合，使免疫系統(tǒng)能夠正常識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞，避免腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的發(fā)生，發(fā)揮抗腫瘤作用。目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物有納武利尤單抗[16]、國(guó)產(chǎn)信迪利(Sintilimab)單抗[17]等。其中納武利尤單抗是全球首個(gè)獲批監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可的PD-1抑制劑。呂厚寬等[18]研究了納武利尤單抗對(duì)86例晚期NCLSC患者的療效及預(yù)后，結(jié)果顯示：納武利尤單抗組患者的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，且可有效緩解患者的脫發(fā)、貧血、肌肉疼痛，降低中性粒細(xì)胞減少不良反應(yīng)發(fā)生率(P<0.05)。表明納武利尤單抗臨床安全性較好，可使一線化療方案失敗或復(fù)發(fā)的晚期NSCLC患者獲益。Gao等[19]研究發(fā)現(xiàn)Sintilimab單抗可顯著緩解晚期NSCLC患者的病理狀況，37例患者中，15例患者主要病理緩解(major pathological response，MPR)達(dá)到40.5%，其中6例(16.2%)原發(fā)腫瘤病理完全緩解，3例(8.1%)淋巴結(jié)緩解。表明Sintilimab單抗對(duì)NCLSC患者可耐受，且sintilimab方案治療后最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值的下降可能預(yù)測(cè)病理反應(yīng)。

2.2 CTLA-4抑制劑單藥方案 CTLA-4是活化后的T細(xì)胞表達(dá)的一種跨膜蛋白，定位在人2號(hào)染色體的q33-q34帶和小鼠1號(hào)染色體的C帶上，可通過(guò)抑制細(xì)胞周期抑制T細(xì)胞增殖，此外還可以抑制白介素-2和干擾素等細(xì)胞因子的表達(dá)。其抑制作用可通過(guò)與共刺激信號(hào)CD28競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合APC上共有的配體B7(CD80/CD86)實(shí)現(xiàn)[20]。臨床應(yīng)用CTLA-4抑制劑可治療晚期黑色素瘤、NCLSC等惡性腫瘤。CTLA-4抑制劑的作用機(jī)制是在T細(xì)胞的活化階段，與初始T細(xì)胞表面上的CTLA-4結(jié)合，進(jìn)而阻斷CTLA-4對(duì)T細(xì)胞的增殖抑制作用，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和活化，主要作用在淋巴結(jié)部位，可促進(jìn)Th1樣CD4+T細(xì)胞增多[21-22]。但是單獨(dú)應(yīng)用CTLA-4抑制劑可誘導(dǎo)患者體內(nèi)的T細(xì)胞過(guò)度活化而產(chǎn)生免疫相關(guān)的副反應(yīng)，因此臨床治療中常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于NCLSC臨床治療。Hellmann等[23]研究對(duì)比了Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab與化療對(duì)晚期NCLSC的治療效果，結(jié)果顯示Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab組的1年無(wú)進(jìn)展生存率為42.6%，化療組為13.2%，中位無(wú)進(jìn)展生存率為7.2個(gè)月(95%CI: 5.5～13.2)和5.5個(gè)月(95%CI:4.4～5.8)(疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.58；95%CI: 0.41～0.81；P<0.001)。Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的客觀有效率為45.3%，化療的客觀有效率為26.9%。結(jié)果驗(yàn)證了Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab對(duì)NSCLC的益處，以及腫瘤突變負(fù)荷作為患者選擇的生物標(biāo)志物的作用。此外，CTLA-4抑制劑還可以與放射療法聯(lián)合，通過(guò)免疫刺激，改變腫瘤微環(huán)境，增加免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.3 免疫抑制劑雙藥方案 免疫抑制劑單藥的臨床治療在用藥周期中會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，因此研究學(xué)者開(kāi)始探索免疫抑制劑的聯(lián)合使用是否可以發(fā)揮互補(bǔ)增效的效果，開(kāi)始探索免疫聯(lián)合方案用于NSCLC一線治療的新模式。研究[24]發(fā)現(xiàn)雙藥方案發(fā)生3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性較好。Sepesi等[25]將44例NSCLC患者分成兩組，對(duì)比免疫抑制劑單藥(Nivolumab組，23例)和雙藥方案(Nivolumab+Ipilimumab組，21例)的治療效果，結(jié)果顯示：總體MPR為25%，雙藥組MPR與病理完全緩解(pathological complate response，PCR)共計(jì)為33%，優(yōu)于單藥組(17%)，其中8例(18%)患者達(dá)到PCR(單藥組比聯(lián)合組：9%比29%)。此外，雙藥組新輔助治療可誘導(dǎo)患者體內(nèi)產(chǎn)生更多的CD3+浸潤(rùn)性T細(xì)胞，顯著增加T細(xì)胞的多樣性和記憶性T細(xì)胞的數(shù)量。MYSTIC的研究顯示：雙免疫聯(lián)合組對(duì)比單純化療組的中位總生存期(overall survival，OS)為(17.1個(gè)月比13.9個(gè)月)，亞洲的雙免疫組OS較總?cè)巳洪L(zhǎng)5.8個(gè)月，表明亞洲人可能使用雙藥免疫治療的生存獲益更多[26]。但需注意的是在臨床治療方案設(shè)計(jì)時(shí)須根據(jù)患者的具體身體狀況，綜合考慮患者的身體耐受情況進(jìn)行合理用藥，確保治療的安全性和療效。

2.4 免疫治療聯(lián)合化療方案 臨床研究成果顯示新輔助免疫治療聯(lián)合化療取得了可喜成果，發(fā)揮了優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的臨床效果[27-28]。紫杉醇、卡鉑和依托泊苷是臨床化療中常用的化學(xué)藥物，常與免疫單抗抑制劑聯(lián)合運(yùn)用于惡性腫瘤的治療方案中。劉雨桃等[29]研究了PD-1單抗聯(lián)合化療在Ⅱ～Ⅲ期NSCLC術(shù)前新輔助治療中的療效和安全性。結(jié)果顯示：全組受試患者的影像學(xué)評(píng)價(jià)客觀有效率(objective response rate，ORR)和疾病控制率分別為61.5%和100%，腫瘤分期下降率為61.5%(8/13)，手術(shù)切除率為38.5%(5/13)，MPR為60.0%(3/5)。治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(38.5%)和白細(xì)胞減少(23.1%)，級(jí)別為3～4級(jí)，無(wú)明顯不良反應(yīng)。表明Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者采用新輔助免疫治療聯(lián)合化療方案具有良好的圍手術(shù)期安全性和耐受性。Provencio等[30]研究了免疫治療聯(lián)合化療的臨床治療對(duì)患者的受益情況。方案對(duì)14 例ⅠB～ⅢA 期 NSCLC患者在術(shù)前接受4周期阿替利珠單抗、紫杉醇和卡鉑的聯(lián)合治療。結(jié)果顯示：11例患者完成了治療方案，患者的 ORR為78%，MPR率為83%，PCR率為71%。新輔助免疫治療聯(lián)合化療的普遍不良反應(yīng)為患者中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少，因此，在臨床給藥過(guò)程中應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)患者的免疫相關(guān)數(shù)據(jù)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，調(diào)整治療方案，為患者帶來(lái)最佳生存獲益。

3 療效與安全性評(píng)估

近年來(lái)，新輔助免疫治療在NSCLC的臨床治療各個(gè)階段得到了迅猛發(fā)展，表現(xiàn)出較為可喜的臨床效益。但這種新型治療方式的療效和安全性評(píng)估始終沒(méi)有出臺(tái)明確的指南?，F(xiàn)將對(duì)新輔助免疫治療的療效和安全性評(píng)估進(jìn)行如下介紹。

3.1 療效評(píng)估 臨床研究顯示新輔助免疫治療的療效持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，相應(yīng)的應(yīng)答模式也較多，因此，如何準(zhǔn)確評(píng)估一種新輔助免疫治療的療效，進(jìn)而為患者選擇最佳治療方案對(duì)于患者的有效治療和長(zhǎng)期獲益具有重要意義。準(zhǔn)確的療效評(píng)估可以為后續(xù)的術(shù)后康復(fù)治療提供快速指導(dǎo)，預(yù)測(cè)患者的術(shù)后生存期。目前臨床采用的療效評(píng)估方法主要是影像學(xué)評(píng)估和液體活檢。影像學(xué)評(píng)估主要是利用電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)檢查對(duì)比治療前后實(shí)體瘤的大小，具有簡(jiǎn)單明了、方便快捷的特點(diǎn)。但在實(shí)際應(yīng)用中也會(huì)出現(xiàn)影像學(xué)與病理學(xué)評(píng)估結(jié)果不一致的現(xiàn)象，因此需綜合參考多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，避免出現(xiàn)自相矛盾的結(jié)論，影響療效評(píng)估的準(zhǔn)確性。對(duì)于腫瘤的病理學(xué)評(píng)價(jià)，主要參考MPR、瘤突變負(fù)荷和病理降期率等指標(biāo)[31-32]。液體活檢也是監(jiān)測(cè)新輔助免疫治療療效的一種重要手段。具體過(guò)程為通過(guò)抽血，檢測(cè)患者血漿中的循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)的表達(dá)量，監(jiān)測(cè)患者的疾病狀況[33]?？筛鶕?jù)治療進(jìn)程的需要安全地重復(fù)進(jìn)行，操作簡(jiǎn)便，副作用小，安全性較高，可判別治療過(guò)程中的假性進(jìn)展，有助于治療策略的科學(xué)合理制定。但在實(shí)際操作過(guò)程中如何準(zhǔn)確篩選出ctDNA仍然有待進(jìn)一步深入研究。此外，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像-CT檢查最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值值下降超過(guò)30%也可作為新輔助免疫治療的評(píng)價(jià)指標(biāo)[34]。

3.2 安全性評(píng)估 盡管新輔助免疫治療在NCLSC的臨床治療過(guò)程中表現(xiàn)出較為明顯的優(yōu)勢(shì)，但由于免疫治療引發(fā)的相關(guān)副反應(yīng)的出現(xiàn)也不得不考慮這種治療方式的安全性和潛在風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究[35-36]顯示在接受新輔助免疫治療的臨床患者中會(huì)表現(xiàn)出不同程度的免疫炎癥反應(yīng)、機(jī)體免疫紊亂、免疫相關(guān)性肺炎等臨床副反應(yīng)。部分患者在治療過(guò)程中由于免疫反應(yīng)嚴(yán)重導(dǎo)致手術(shù)延后甚至失去手術(shù)機(jī)會(huì)[37]。另外，用藥周期的確定也存在一定風(fēng)險(xiǎn)，用藥周期過(guò)短可能達(dá)不到預(yù)期治療效果，周期過(guò)長(zhǎng)可能導(dǎo)致免疫相關(guān)副反應(yīng)加重，從而使患者失去最佳的治療時(shí)間和機(jī)會(huì)，影響治療效果。因此，需根據(jù)患者的腫瘤分期和身體耐受情況進(jìn)行綜合分析和精準(zhǔn)用藥。此外，臨床免疫相關(guān)的病理學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)還沒(méi)有實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，免疫治療的臨床病理學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜多樣，臨床研究終點(diǎn)的確定等問(wèn)題仍需進(jìn)一步深入研究和界定。同時(shí)，免疫治療帶來(lái)的并發(fā)癥以及患者的遠(yuǎn)期預(yù)后效果仍需更多臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行完善和證實(shí)。

新輔助免疫治療的出現(xiàn)為NCLSC的臨床治療提供了一種安全可行的治療方式，使NCLSC患者在各階段治療中獲益。雙藥免疫治療和免疫治療聯(lián)合化療等治療方案也進(jìn)一步為患者的治療提供了更多選擇和機(jī)會(huì)，改善了NCLSC的臨床治療效果，為更多患者帶來(lái)生存獲益。但目前的臨床研究仍然存在諸多問(wèn)題，如是否能尋找到可以早期篩查NCLSC的標(biāo)志物，使患者能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療NCLSC，提高臨床治愈率。目前新輔助免疫治療僅適用于一部分人群，如何擴(kuò)大受益群體以及為患者選擇最佳的治療方案和降低免疫副反應(yīng)，避免手術(shù)時(shí)間的延后等問(wèn)題仍需進(jìn)一步深入研究，需要更多臨床數(shù)據(jù)的支持。相信隨著更多學(xué)者對(duì)臨床研究的不斷深入，新輔助免疫治療會(huì)為更多NCLSC患者帶來(lái)生存獲益。