陳 丹，劉 鑫，葉 婷，涂杰霞，喬 逸，王婧雯（.四川綿陽四0四醫(yī)院藥學(xué)部，四川 綿陽 6000；.寶雞市人民醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 寶雞 7000；.漢中市第二人民醫(yī)院藥劑科，陜西 漢中 7000；.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 700）

亞胺培南西司他丁是一種廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，其中亞胺培南是一種亞胺硫霉素，西司他丁是一種特異性酶抑制劑，可阻斷亞胺培南在腎臟內(nèi)的代謝，適用于多種病原體引起的混合感染。隨著其在臨床中的廣泛應(yīng)用，藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）報道也日漸增多。本文對亞胺培南西司他丁致ADR的文獻報道進行系統(tǒng)分析，以期為臨床安全合理用藥，減少ADR發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“亞胺培南西司他丁”、“不良反應(yīng)”、“imipenem and cilastatin sodium for injection”、“adverse reaction”、“drug side effects”、“adverse drug reactions”、“adverse drug events”等為關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、Embase、PubMed數(shù)據(jù)庫等公開發(fā)表的關(guān)于亞胺培南西司他丁不良反應(yīng)的報道，檢索時間為1996年1月 - 2021年1月。檢索原始文獻并分析，主要為個案報道，剔除重復(fù)文獻、綜述性文獻、個案信息不完整的病例報道。共收集文獻81篇[1-81]，其中英文文獻2篇，中文文獻79篇，共涉及98例患者。

1.2 研究方法

收集、整理患者的一般情況、藥品日劑量、ADR臨床表現(xiàn)和累及系統(tǒng)/器官、處置及轉(zhuǎn)歸等信息，對患者性別、年齡、藥品日劑量等計數(shù)資料采用χ2檢驗，并以全身性損害為因變量，以上述因素為自變量，進行Logistic回歸分析，探討全身性損害的主要危險因素，以雙側(cè)α= 0.05為檢驗標椎。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

98例患者中男性58例，女性40例，男女比1.45∶1。年齡最小者為出生30 min的嬰兒，年齡最大者91歲，其中≥60歲患者占比最多（65.30%），詳見表1。

表1 患者年齡和性別分布Tab 1 Age and gender distribution of the patients

2.2 原患疾病

9 8例患者原患疾病主要為呼吸系統(tǒng)疾?。?9.83%），其中以肺部感染為主；其次為不明原因的發(fā)熱及術(shù)后引起的發(fā)熱（8.62%）。除此之外還涉及了胃腸道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、全身感染、皮膚及其附件等。詳見表2。

表2 患者原患疾病情況Tab 2 Primary diseases of the patients

2.3 日劑量

102例ADR的日劑量范圍為0.2 ～ 4.0 g。日劑量0.2 ～ 1.0 g共8例（7.84%），1.0 ～ 2.0 g共37例（36.28%），2.0 g共33例（32.35%），3.0 g共15例（14.71%），4.0 g共2例（1.96%），有7例（6.86%）不良反應(yīng)無法獲得日劑量。

2.4 ADR發(fā)生時間

102例亞胺培南西司他丁所致ADR中，在30 min內(nèi)發(fā)生的共7例（6.86%）；24例（23.53%）發(fā)生在用藥31 min ～ 1 d；65例（63.73%）發(fā)生在用藥2 ～ 10 d；3例（2.94%）發(fā)生在用藥10 d后；ADR發(fā)生時間記錄不詳共計3例（2.94%）。發(fā)生ADR最快的為用藥后2 min，表現(xiàn)為過敏性休克；最晚的為用藥后第23天，表現(xiàn)為Ⅲ度骨髓抑制和嚴重聽力障礙。

2.5 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

文獻報道的ADR累及系統(tǒng)/器官主要包括神經(jīng)系統(tǒng)、全身性損害、皮膚及其附件等，累計163例次，其中神經(jīng)精神系統(tǒng)累及最多，共98例次（60.12%），主要表現(xiàn)為各種類型的癲癇，以全身性大發(fā)作最為多見（30例次）。詳見表3。

表3 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)Tab 3 Systems/organs involved in ADR and main clinical manifestations

2.6 轉(zhuǎn)歸情況

98例患者最終全部痊愈或好轉(zhuǎn)，無死亡病例。痊愈或好轉(zhuǎn)時間最快為1 min，最慢為30 d。發(fā)生的ADR中，嚴重ADR包括1例急性腎功能衰竭、3例過敏性休克、1例Ⅲ度骨髓抑制、1例過敏性剝脫性皮炎、1例表皮壞死松解型藥疹，均痊愈。

2.7 全身性損害危險因素分析

98例患者中發(fā)生亞胺培南西司他丁致全身性損害共59例，利用SPSS 26.0軟件對全身性不良反應(yīng)進行統(tǒng)計分析。賦值情況見表4，其中未成年組患者年齡< 18歲，青年組患者18 ～ 44歲，中年組患者45 ～59歲，老年組患者≥60歲。單因素χ2檢驗分析結(jié)果見表5（因7例患者未給出具體日劑量，故日劑量共91例次），二分類Logistic回歸分析結(jié)果見表6。

表4 全身性損害危險因素與賦值說明Tab 4 Risk factors of systemic damage and its evaluation

表5 全身性損害單因素分析Tab 5 Single factor analysis of systemic damage

表6 全身性損害影響因素的二分類Logistic回歸分析Tab 6 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of systemic damage

結(jié)果顯示，兩組各因素間無顯著差異（P＞0.05）。Logistic回歸分析結(jié)果表明，年齡亞組中≥60歲為亞胺培南西司他丁引起全身性損害的危險因素（P= 0.002）。

3 討論

3.1 性別與年齡

在文獻報道的98例患者亞胺培南西司他丁引起的不良反應(yīng)中，男性多于女性，年齡以≥60歲最多，達65.30%。一方面與臨床上男性患者使用亞胺培南西司他丁多于女性、該年齡段患者感染較重有關(guān)；另一方面可能與醫(yī)務(wù)工作者在遇到特殊人群，如兒童、老年人、腎功能不全患者在使用亞胺培南時，會發(fā)現(xiàn)藥物治療中的特殊意義并進行個案報道有關(guān)。

3.2 ADR出現(xiàn)的時間

亞胺培南西司他丁所致ADR發(fā)生在用藥開始后30 min內(nèi)占比6.86%，最快為用藥后2 min，主要以過敏性休克、皮疹為主。ADR發(fā)生在2 ～ 10 d占比為63.73%，10 d以內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)占比為94.12%。由此可見，在使用亞胺培南西司他丁的全過程中，都有可能發(fā)生ADR，建議臨床應(yīng)對患者的整個用藥過程進行密切監(jiān)測。尤其要關(guān)注高齡、合并較多基礎(chǔ)疾病、腎功能受損、聯(lián)合用藥較多的患者，當發(fā)生問題時及時停藥或采取相應(yīng)的治療措施。

3.3 ADR累及系統(tǒng)/器官

亞胺培南西司他丁所致ADR，以神經(jīng)精神系統(tǒng)損害為主，主要表現(xiàn)為肌肉痙攣、四肢抽搐、牙關(guān)緊閉、意識喪失及精神異常。全身性損害以過敏性休克、急性腎功能衰竭、皮膚軟組織損害及Ⅲ度骨髓抑制為主，臨床上應(yīng)留心觀察、快速識別，如出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，立即停藥，必要時給予藥物對癥處理。胃腸道系統(tǒng)不適同樣是該藥引起的主要不良反應(yīng)，可表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、褐舌及牙齒色斑等，在使用時除了要關(guān)注原發(fā)疾病的病情變化，還應(yīng)對新出現(xiàn)的癥狀、體征及實驗室指標的變化提高警惕。

3.4 轉(zhuǎn)歸

文獻報道的亞胺培南西司他丁引起的ADR中，無死亡病例，均在停藥、積極對癥處理后好轉(zhuǎn)或痊愈，最快的為1 min，最慢的為30 d。一般來說，亞胺培南西司他丁耐受性良好，但不同患者的年齡、性別、疾病狀態(tài)、遺傳因素以及病理生理不同，可能影響藥代動力學(xué)過程，從而影響藥物在體內(nèi)發(fā)揮的作用。因此在臨床實際工作中醫(yī)藥護要密切配合，根據(jù)患者具體情況，提供個體化的用藥方案，并且在治療過程中，定期評估療效和可能發(fā)生的不良反應(yīng)，適時調(diào)整用藥方案，以達到藥物最佳的治療效果。

3.5 亞胺培南西司他丁致全身性損害的危險因素

本文分析98例患者亞胺培南西司他丁引起全身反應(yīng)的危險因素，結(jié)果顯示該藥致全身性損害與局部損害兩者間在性別、年齡、日劑量方面均無顯著差異。通過進一步分析可知，年齡≥60歲與全身性損害相關(guān)（P= 0.002），而與性別、藥品日劑量無關(guān)。這可能由于較高年齡段人群由于基礎(chǔ)疾病較多、聯(lián)合用藥較多、肝腎功能不全，藥物代謝、排泄存在異常導(dǎo)致藥物蓄積于體內(nèi)而引發(fā)全身性損害[82]，臨床用藥中，需要對上述特殊人群給予更多關(guān)注。

綜上，亞胺培南西司他丁所致不良反應(yīng)可以發(fā)生在用藥的全過程，可累及多個系統(tǒng)/器官，以神經(jīng)系統(tǒng)最為常見，本研究結(jié)果顯示患者性別、過敏史、日劑量等因素均與全身性損害的發(fā)生無關(guān)，而年齡≥60歲可能是患者發(fā)生全身性損害的高危因素，可能與該類人群更易合并較多的基礎(chǔ)疾病、肝腎功能不全、聯(lián)合用藥較多等因素有關(guān)。但由于本文所提取的病例數(shù)較少，結(jié)果可能出現(xiàn)偏差，該藥致全身性損害的危險因素仍有待深入研究，從而為臨床安全合理用藥提供參考。