賈晨虹，張古英，李 卓，丁翔宇，安志華（.河北省兒童醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 05003；.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 050000）

中藥注射劑作為中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)不可或缺的一部分，打破了傳統(tǒng)中藥給藥途徑的限制，成為中藥現(xiàn)代化的重要代表[1]。然而，由于中藥成分復(fù)雜，臨床研究數(shù)據(jù)缺乏，兒童患者在使用中藥過(guò)程中常缺乏循證證據(jù)。熱毒寧注射液是兒科常用的清熱解毒類中藥注射劑，主要成分為青蒿、金銀花、梔子，輔料為聚山梨酯80。由于熱毒寧注射液說(shuō)明書用法用量中未給出5歲以下兒童的明確推薦劑量，而5歲以下不同年齡段的兒童生理特點(diǎn)各異[2]。本研究抽取某院2019年1月- 2020年12月期間應(yīng)用熱毒寧注射液的0 ～ 5歲患兒病歷進(jìn)行回顧性分析，評(píng)價(jià)熱毒寧注射液在兒童患者中應(yīng)用的合理性，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

采用回顧性研究方法，抽取2019年1月 - 2020年12月期間使用熱毒寧注射液的0 ～ 5歲兒童患者病歷766份，剔除24 h出入院及病歷資料不全的病例共計(jì)6例，最終納入760份病歷。

1.2 評(píng)價(jià)依據(jù)及標(biāo)準(zhǔn)[1]

根據(jù)藥品說(shuō)明書以及《中藥注射劑臨床使用基本原則》、《中成藥臨床使用指導(dǎo)原則》評(píng)價(jià)0 ～ 5歲兒童使用熱毒寧注射液的合理性：①適應(yīng)證：熱毒寧注射液可用于上呼吸道感染或急性支氣管炎。②用法用量：給藥頻次為一天一次；溶媒為0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液，且給藥前后進(jìn)行沖管，沖管液>20 mL；藥液與溶媒體積比不高于1∶4；兒童用量0.5～ 0.8 mL·kg-1，日最高劑量≤10 mL。③用藥療程：上呼吸道感染療程≤3 d，急性支氣管炎療程≤5 d。符合上述標(biāo)準(zhǔn)則判定為用藥合理。

1.3 方法 [3-8]

按照患兒的體質(zhì)量，以每10 kg為一個(gè)階段，進(jìn)行給藥劑量的評(píng)價(jià)。

按照年齡分組，根據(jù)《新編藥物學(xué)》（17版）將兒科患者分為4個(gè)年齡組，進(jìn)行給藥劑量評(píng)價(jià)。通過(guò)按年齡確定給藥劑量的方法，由熱毒寧注射液成人的限定日劑量（defined daily dose，DDD）折算兒童各年齡組的DDD值。1 ～ 6個(gè)月：DDD = 1/7成人DDD；7 ～12個(gè)月：DDD = 1/5成人DDD；1 ～ 3歲：DDD = 1/4成人DDD；4 ～ 5歲：DDD = 2/5成人DDD。

計(jì)算兒童藥物利用指數(shù)（children drug utilization index，cDUI）：藥物利用指數(shù)（drug utilization index，DUI）=用藥頻度（DDDs）/實(shí)際用藥天數(shù)，用以評(píng)價(jià)臨床合理用藥?；贒UI評(píng)價(jià)成人用藥劑量合理性的方法學(xué)原理，建立cDUI評(píng)價(jià)方法。兒童限定日劑量（children defined daily dose，cDDD）指在兒科治療中用于藥品主要適應(yīng)證的單位體質(zhì)量日劑量（或按年齡日劑量），cDUI =單位體質(zhì)量用藥總量（或按年齡用藥總量）/（cDDD ×用藥天數(shù)）。采用SPSS 22.0軟件，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

760份病歷中，男性患兒438例（57.63%），女性患兒322例（42.37%），年齡0.3 ～ 5.0歲，平均年齡（2.94±1.39）歲；體質(zhì)量6.2 ～ 30.0 kg，平均體質(zhì)量為（15.09±3.85）kg；平均用藥時(shí)間（4.16±1.88）d。

2.2 用藥合理性

根據(jù)已經(jīng)建立的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)760例患兒用藥的適應(yīng)證、給藥頻次、給藥前后是否沖管、給藥濃度、給藥劑量、用藥療程6個(gè)方面進(jìn)行合理性分析，納入的760例病例中，給藥頻次和給藥濃度的合理率為100%，適應(yīng)證不適宜203例（26.71%），用藥療程不適宜182例（23.95%），給藥前后未沖管11例（1.45%），給藥劑量不合理2例（0.26%）。

2.3 不同年齡分組患兒給藥劑量

根據(jù)《新編藥物學(xué)》（17版）[3]將兒科患者分為4個(gè)年齡組，分別比較四個(gè)年齡分組患兒的平均給藥劑量，詳見(jiàn)表1。

2.4 不同體質(zhì)量分組患兒給藥劑量

計(jì)算三組不同體質(zhì)量患兒給藥劑量（mL），與說(shuō)明書中給出的Ⅳ期臨床試驗(yàn)中兒童的給藥劑量（0.5 ～0.8 mL·kg-1）進(jìn)行比較，結(jié)果顯示低體質(zhì)量患兒平均給藥劑量偏差較大，劑量變異性較強(qiáng)，詳見(jiàn)表2。

表2 不同體質(zhì)量分組患兒給藥劑量Tab 2 Dosage of children in different body weight groups

2.5 DUI

2.5.1 按年齡分組DUI根據(jù)成人DDD值按年齡折算兒童DDD值，根據(jù)公式：理論用藥總量=理論總療程×cDDD及cDUI =實(shí)際用藥總量/理論用藥總量，計(jì)算得出各年齡組的cDUI均大于1，詳見(jiàn)表3。

表3 不同年齡組用藥情況Tab 3 Medication situation in different age groups

2.5.2 按體質(zhì)量分組DUI根據(jù)不同體質(zhì)量分組（見(jiàn)表4），根據(jù)公式：理論用藥總量=理論總療程×cDDD及cDUI =實(shí)際用藥總量/理論用藥總量，計(jì)算得出各組的cDUI均大于1。

表4 不同體質(zhì)量分組用藥情況Tab 4 Medication situation in different body mass groups

3 討論

3.1 適應(yīng)證和禁忌癥

本研究發(fā)現(xiàn)，熱毒寧注射液在兒童患者中存在超適應(yīng)證使用的現(xiàn)象，臨床應(yīng)用中常見(jiàn)的超適應(yīng)證用藥診斷包括：肺炎、川崎病、中耳炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥等。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2019年12月12日發(fā)布公告，熱毒寧注射液藥品說(shuō)明書“禁忌”項(xiàng)下增加“2歲以下兒童禁用”的標(biāo)注。由于本研究的時(shí)間跨度為2019 - 2020年，因此研究中包含了一些年齡< 2歲的患兒資料，但在臨床應(yīng)用中須嚴(yán)格把握用藥適應(yīng)證和禁忌癥，保障兒童用藥安全。

3.2 給藥劑量需更加精準(zhǔn)

本研究結(jié)果顯示低年齡和低體質(zhì)量患兒給藥劑量差異性較大。原因可能與中藥注射劑很少給出兒童各年齡段的給藥劑量，通常根據(jù)醫(yī)生個(gè)人經(jīng)驗(yàn)用藥有關(guān)。有研究[9]顯示，熱毒寧注射液的給藥劑量增加與神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。與多個(gè)兒童藥物利用研究[3,6,10]結(jié)果一致，從不同年齡組或體質(zhì)量組分析，低年齡組/低體質(zhì)量組患兒給藥劑量偏大，用藥療程不足，而高年齡組/大體質(zhì)量組的患兒用藥劑量不足，且用藥療程過(guò)長(zhǎng)。在本研究中，無(wú)論根據(jù)年齡還是根據(jù)體質(zhì)量進(jìn)行給藥，cDUI的計(jì)算值均大于1，這提示熱毒寧注射液在兒童中存在超劑量和超療程使用的現(xiàn)象。

3.3 兒童應(yīng)用中藥注射劑應(yīng)充分權(quán)衡利弊

隨著中藥注射劑的廣泛應(yīng)用，其引起的不良反應(yīng)報(bào)告例次也逐年增多，尤其是嬰幼兒和兒童，不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重不良反應(yīng)比例均較成人高[11]。中國(guó)已上市中藥注射劑品種多，絕大多數(shù)說(shuō)明書推薦給藥劑量、給藥頻次、溶媒劑量范圍偏大[12-13]，對(duì)于兒童患者又缺乏相應(yīng)的給藥劑量和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，故給藥劑量的差異性會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和療效的不確定性。因此，兒童患者應(yīng)用中藥注射劑時(shí)應(yīng)在充分權(quán)衡利弊之后謹(jǐn)慎選擇。

3.4 加強(qiáng)藥學(xué)干預(yù)促進(jìn)中藥注射劑合理應(yīng)用

中藥注射劑由于成分復(fù)雜等原因，相較于口服的中成藥制劑，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率也較高。對(duì)中藥注射劑的臨床應(yīng)用實(shí)施合理的干預(yù)措施可提高其臨床應(yīng)用的安全性和有效性[14-17]。由于在本研究期間熱毒寧注射液說(shuō)明書增加了“2歲以下兒童禁用”的禁忌癥，我院藥學(xué)部積極采取了藥學(xué)干預(yù)措施：①及時(shí)向各科室發(fā)布2歲以下兒童禁用熱毒寧注射液的書面文件通知，在為期一周的過(guò)渡期內(nèi)，完全停止了熱毒寧注射液在2歲以下兒童患者中的應(yīng)用。②對(duì)中藥注射劑的醫(yī)囑開(kāi)展了專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，并每月將點(diǎn)評(píng)結(jié)果反饋并公示，并與醫(yī)師進(jìn)行溝通。③定期舉行中藥注射液劑合理應(yīng)用及藥物警戒相關(guān)的培訓(xùn)，以促進(jìn)臨床合理用藥。④在處方審核系統(tǒng)中設(shè)置相應(yīng)規(guī)則進(jìn)行不合理醫(yī)囑限制。

綜上所述，兒童作為用藥的特殊人群，不同年齡階段臟器功能和生理特點(diǎn)差異較大，更需要對(duì)給藥劑量進(jìn)行精準(zhǔn)把握。雖然本研究建立的cDUI的評(píng)價(jià)方法能在一定程度上評(píng)價(jià)不同年齡和體質(zhì)量的患兒用藥情況的差異。然而，熱毒寧注射液在兒童中應(yīng)用的合理性還應(yīng)兼顧藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)及藥物安全性等方面，由于中藥在體內(nèi)過(guò)程較為復(fù)雜，個(gè)體差異較大，本研究方法還存在較大的局限性，還需要更多后續(xù)研究，更加客觀和科學(xué)的對(duì)兒童合理用藥進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)價(jià)和分析。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，通過(guò)對(duì)真實(shí)世界的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，從而為臨床提供有針對(duì)性的改進(jìn)和參考意見(jiàn)。