吳光華，呂 萌，邢亞兵，馬姝麗（鄭州大學附屬兒童醫(yī)院藥學部，河南 鄭州 450018）

藥物超敏反應綜合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）也稱藥物反應伴嗜酸性粒細胞增多和全身性癥狀（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），是一種罕見但可能致命的不良反應，死亡率約為10%[1]。DIHS于1966年被首次正式命名，可引起DIHS的藥物有多種，包括但不限于抗驚厥藥、抗生素、抗病毒藥和抗抑郁藥[1]。萬古霉素是治療耐藥革蘭陽性菌感染最有效的抗生素之一，其靜脈給藥可用于預防和治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）所致的菌血癥、肺炎和皮膚軟組織感染等[2]。近年來，陸續(xù)有萬古霉素引起DIHS的病例報道?；诖耍P者就國內外相關文獻進行統(tǒng)計分析，探討萬古霉素致DIHS的發(fā)生規(guī)律及特點，以期為臨床認知和處理萬古霉素致DIHS提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“萬古霉素”、“藥物超敏反應綜合征”、“藥物反應伴嗜酸性粒細胞增多和全身性癥狀”、“DRESS綜合征”、“vancomycin”、“drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms（DRESS）”、“druginduced hypersensitivity syndrome（DIHS）”等為關鍵詞，分別檢索中國知網、維普、萬方、PubMed、Elsevier、EBSCO數(shù)據(jù)庫，檢索時間為各數(shù)據(jù)庫自建庫至2021年1月31日。納入標準：（1）可獲取全文且臨床信息相對完整；（2）根據(jù)WHO-UMC不良反應因果判斷標準[3]，萬古霉素與DIHS發(fā)生具有相關性。排除標準：（1）綜述類文獻；（2）重復報道；（3）無法獲取全文；（4）文獻語種非英語或中文。共納入43篇文獻[4-46]，其中英文文獻40篇，中文文獻3篇，共涉及52例患者。首例萬古霉素致DIHS報道發(fā)表于1997年[10]，自2016年后該不良反應報告明顯增多，高達26篇。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法，提取患者年齡、性別、原發(fā)病、過敏史、萬古霉素用法用量、不良反應發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結果、治療及轉歸等信息，錄入Excel表格并進行統(tǒng)計分析。

根據(jù)2007年歐洲嚴重皮膚不良反應登記處（European Registry of Severe Cutaneous Adverse Reaction，RegiSCAR）發(fā)布的評分系統(tǒng)，對收集到的病例進行評分：> 5分為確診病例，4 ～ 5分為疑診病例，2 ～ 3分為潛在病例，< 2分為非DIHS病例。若文獻中已有評分則直接采納其評分；若無評分，由研究者根據(jù)病例描述進行評分。

2 結果

2.1 患者性別與年齡

52例患者中，男性35例（67.31%），女性17例（32.69%）；年齡最小者22個月，最大者88歲，年齡不詳1例，發(fā)生DIHS的患者中，≥60歲患者較多（36.54%）。詳見表1。

2.2 患者原患疾病

患者原患疾病均為感染性疾病，感染部位以骨、關節(jié)為主，共計16例次（29.09%），其次為循環(huán)系統(tǒng)感染（10例次，18.18%）和圍手術期手術部位感染（8例次，14.54%）。詳見表2。

表2 患者原患疾病分布Tab 2 Distribution of primary diseases of patients

2.3 患者過敏史

52例患者中，7例有過敏史（13.46%），其中對青霉素過敏4例，對食物、頭孢及非甾體類藥物過敏各1例。

2.4 給藥劑量、途徑及血藥濃度

11例患者詳細記錄了萬古霉素用量，均符合說明書規(guī)定。給藥途徑方面，1例患者為持續(xù)靜脈輸注，3例患者關節(jié)置換術中使用萬古霉素骨水泥，余均為靜脈滴注給藥。11例患者提及血藥濃度，10例患者血藥濃度在正常范圍內，1例采用持續(xù)靜脈輸注的患者，血藥濃度范圍為20.4 ～ 30.8 μg·mL-1。

2.5 DIHS發(fā)生時間

52例患者中，萬古霉素致DIHS發(fā)生時間最短為1 d，最長為49 d，其中2例（3.85%）發(fā)生在用藥7 d之內，5例（9.61%）發(fā)生在用藥8 ～ 13 d，45例發(fā)生于用藥2周后（86.54%）。

2.6 DIHS臨床表現(xiàn)和實驗室結果

DIHS主要臨床表現(xiàn)有皮疹、發(fā)熱并累及多個系統(tǒng)/器官，詳見表3。實驗室檢查外周血嗜酸性粒細胞增多和異型淋巴細胞增多者分別為44例（84.62%）和17例（32.69%）。20例患者行皮膚活檢，組織病理顯示淋巴細胞和/或嗜酸性粒細胞浸潤、真皮層水腫、血管周圍炎癥等；1例行腎活檢，表現(xiàn)為急性腎小管壞死；1例行回腸和結腸活檢，結果示炎性改變；1例行心肌組織活檢，結果示嗜酸性粒細胞壞死性心肌炎。18例患者行病毒檢測，其中5例人皰疹病毒（HHV）6型再激活，1例EB病毒再激活。5例患者人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）陽性。5例患者萬古霉素皮膚點刺試驗陽性。RegiSCAR評分2 ～ 3分患者2例（3.85%），4 ～ 5分19例（36.54%），> 5分31例（59.61%）。

表3 DIHS累及系統(tǒng)/器官和主要臨床表現(xiàn)Tab 3 Systems/organs involved in DIHS and major clinical manifestations

2.7 處理及轉歸

52例患者診斷DIHS后均停用萬古霉素，47例好轉，3例死亡，分別死于心肌炎并發(fā)心衰、肝衰和巨細胞病毒結腸炎，2例轉歸不詳。好轉患者中5例未給予任何治療，停藥后自行好轉，34例給予糖皮質激素，2例給予糖皮質激素聯(lián)合丙種球蛋白治療，3例給予抗組胺藥或外用激素類，1例因肝衰竭行肝臟移植，1例給予環(huán)孢素，1例糖皮質激素治療無效后換用環(huán)孢素。

3 討論

3.1 萬古霉素致DIHS的機制

萬古霉素致DIHS的機制尚未完全闡明，目前認為主要有3種機制。第一種機制認為可能與遺傳藥理學有關。研究[47]發(fā)現(xiàn)在漢族人群中，別嘌醇和卡馬西平與HLA之間具有相關性。Konvinse等[48]研究發(fā)現(xiàn)在歐洲人群中，HLA-A*32:01等位基因與萬古霉素引起的DIHS強烈關聯(lián)；然而本研究中5例患者HLA基因位點均不相同。第二種機制認為該反應與T細胞介導的遲發(fā)型免疫反應有關，可能為其關鍵因素[49]，本文5例患者皮膚點刺試驗陽性證明了這一點。第三種機制可能為病毒再激活。DIHS患者可能被再激活的病毒包括：HHV-6/7、EB病毒和巨細胞病毒等，病毒激活可能為致敏藥物引起機體免疫抑制的結果，本文6例患者病毒抗體滴度增加，這與上述機制相符。

3.2 萬古霉素致DIHS的臨床表現(xiàn)

DIHS通常發(fā)生在首次用藥后2 ～ 6周，若患者再次使用致敏藥物，癥狀可能會很快出現(xiàn)且病情嚴重。發(fā)熱多為DIHS的前驅表現(xiàn)，溫度波動于38 ～ 40 ℃，1 ～ 2 d后出現(xiàn)皮疹，皮疹多為斑丘疹或麻疹樣，最初累及面部、軀干或上肢，之后可擴散至下肢或全身[49]。約25%患者會出現(xiàn)面部或眼眶水腫，這對疾病的診斷具有一定意義。本研究中所有患者均出現(xiàn)皮疹，48例（92.3%）患者伴有發(fā)熱，近半數(shù)患者有面部或眼眶水腫。

研究發(fā)現(xiàn)，與其他抗生素相比，萬古霉素引起的DIHS更容易出現(xiàn)腎損傷（發(fā)生率55% ～ 75%）[50-51]，本研究中35例（67.31%）患者累及腎臟。萬古霉素谷濃度> 15 μg·mL-1是腎毒性的獨立危險因素，但其與DIHS的關系尚不明確[6]。本研究中2例患者萬古霉素谷濃度> 15 μg·mL-1，1例[36]文中備注萬古霉素谷濃度位于正常范圍，另1例[27]為持續(xù)輸注時的血藥濃度，由此推斷萬古霉素谷濃度與DIHS之間似乎無相關性。DIHS累及心血管系統(tǒng)時可表現(xiàn)為兩種特殊類型，一種為心包炎，臨床癥狀輕微，且具有自限性；另一種為急性壞死性嗜酸性粒細胞心肌炎，可影響左心功能，死亡率高達50%[52]，本文1例患者死于DIHS并發(fā)的壞死性嗜酸性粒細胞心肌炎[30]。DIHS引起的肺損傷表現(xiàn)多樣化，可從輕度的亞臨床癥狀到危及生命的呼吸窘迫綜合征。

3.3 萬古霉素致DIHS的治療

DIHS治療的關鍵在于早期識別和停用萬古霉素，并盡量避免使用其他抗菌藥物，因為藥物間的交叉反應可能加重病情，已有多篇文獻報道替考拉寧與萬古霉素間存在交叉過敏反應[4,12,28]。

目前缺乏關于DIHS治療策略的隨機對照研究，然而全身用糖皮質激素被認為是治療DIHS的金標準，推薦口服 1.0 ～ 1.5 mg·kg-1·d-1潑尼松或等效的其他糖皮質激素，對于重癥患者可給予30 mg·kg-1·d-1甲潑尼龍沖擊治療 3 d[49,52]。當癥狀和實驗室檢查指標改善后，應在6 ～ 8周內緩慢減量以避免疾病復發(fā)。本研究中有5例患者激素減量過程中病情復發(fā)[13,16-17,24-25]。對激素治療無效或不能耐受激素治療的患者，環(huán)孢素可作為二線治療，文獻推薦用量為3 ～ 5 mg·kg-1·d-1，療程3 d ～ 6個月[5]。本文2例患者經環(huán)孢素治療后好轉，用量分別為3 mg·kg-1·d-1和200 mg·d-1，療程5 ～ 7 d[19,42]。靜脈注射免疫球蛋白可聯(lián)合糖皮質激素進行治療，目前尚缺乏足夠證據(jù)支持其單藥治療DIHS[52]。

綜上，萬古霉素引起的DIHS是一種嚴重的不良反應。臨床醫(yī)生和藥師應加強用藥監(jiān)護，一旦出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、多臟器損傷及嗜酸性粒細胞增多，應警惕DIHS的發(fā)生。早診斷，及時停藥，嚴重者給予系統(tǒng)用糖皮質激素是治療DIHS的關鍵。