王 茹，唐吉友

山東大學(xué)附屬山東省千佛山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，濟(jì)南 250014

失眠是當(dāng)今社會(huì)的難題，病因錯(cuò)綜復(fù)雜，病情反復(fù)，治療手段單一且效果欠佳，對(duì)人體各個(gè)系統(tǒng)均存在慢性損害，降低人的生活質(zhì)量及生存壽命。失眠是指以入睡時(shí)間延長(zhǎng)、睡眠維持障礙以及白天功能受損如疲乏、煩躁不安等為主訴的疾病[1]。我國(guó)失眠障礙的患病率約15%，低于西方國(guó)家的患病率，平均年齡約43.7歲，老年人比年輕人更容易失眠，女性較多見(jiàn)[2]。失眠患者存在入睡后覺(jué)醒時(shí)間增加、覺(jué)醒次數(shù)增多以及較高比例的淺睡眠階段和睡眠階段之間過(guò)渡的增加等宏觀結(jié)構(gòu)的變化，也存在β波和γ波增加及微覺(jué)醒指數(shù)增加等微觀結(jié)構(gòu)的變化。微覺(jué)醒是睡眠期間大腦皮層的突然短暫激活，是可能導(dǎo)致清醒或引起一過(guò)性睡眠中斷的現(xiàn)象[3]。由于早年翻譯的問(wèn)題，目前臨床上理解的微覺(jué)醒(microarousal)實(shí)則為多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)中判讀的覺(jué)醒(arousal)，在外文文獻(xiàn)中也用microarousal或arousal 來(lái)代表判讀規(guī)則下的覺(jué)醒(arousal)。本文所述微覺(jué)醒即為判讀規(guī)則下的覺(jué)醒。微覺(jué)醒指數(shù)增加目前被認(rèn)為是睡眠碎片化的一種表現(xiàn)，頻繁的微覺(jué)醒會(huì)打亂睡眠結(jié)構(gòu)，使睡眠中最重要的3期睡眠及快速眼動(dòng)睡眠比例降低，從而導(dǎo)致白天嗜睡、記憶力下降等癥狀[4]，這在多個(gè)臨床試驗(yàn)中已得到驗(yàn)證。

目前覺(jué)醒的判讀規(guī)則沿用1992年美國(guó)睡眠障礙協(xié)會(huì)制定的規(guī)則(arousal：在睡眠期如果突發(fā)腦電圖頻率轉(zhuǎn)換，包括α、θ和/或大于16 Hz頻率但不是睡眠梭形波，持續(xù)時(shí)間≥3 s，并且此前至少有10 s的穩(wěn)定睡眠)，在近30年的研究中覺(jué)醒的概念已經(jīng)被擴(kuò)展，delta波或k型復(fù)合體等高振幅的腦電波，也反映了一種特殊的覺(jué)醒過(guò)程，同時(shí)調(diào)動(dòng)了抗覺(jué)醒反應(yīng)[5]。雖然該覺(jué)醒規(guī)則一直被質(zhì)疑，但目前覺(jué)醒的判讀仍然使用此規(guī)則[6]。經(jīng)典的循環(huán)交替模式認(rèn)為微覺(jué)醒是一種具有周期性的復(fù)雜的現(xiàn)象。微覺(jué)醒的發(fā)生不僅涉及大腦皮層區(qū)域，還涉及其他大腦中樞和周?chē)窠?jīng)成分。因此，睡眠中的覺(jué)醒反應(yīng)并不局限于單一模式，而是一個(gè)連續(xù)頻譜的一部分，包括腦電圖同步特征、腦電圖去同步特征或兩者的結(jié)合[7]。

微覺(jué)醒的發(fā)生機(jī)制

微覺(jué)醒可分為繼發(fā)于呼吸、腿動(dòng)等事件的微覺(jué)醒及自發(fā)性微覺(jué)醒，在此僅敘述自發(fā)性微覺(jué)醒的發(fā)生機(jī)制。Halász和Bódizs[8]認(rèn)為自發(fā)性微覺(jué)醒是健康睡眠調(diào)節(jié)的一部分，可能在睡眠的可逆性方面發(fā)揮作用，也就是說(shuō)，如果沒(méi)有微覺(jué)醒，睡眠可能就會(huì)持續(xù)進(jìn)行下去。微覺(jué)醒也可以在睡眠和環(huán)境之間進(jìn)行遠(yuǎn)程連接，以保持對(duì)外部危險(xiǎn)的某種程度的警覺(jué)。在Dvir等[9]的研究中，通過(guò)經(jīng)驗(yàn)分析、分析推導(dǎo)和模型模擬表明，微覺(jué)醒的本質(zhì)可能是神經(jīng)元的閾下電壓波動(dòng)引起的活動(dòng)。

覺(jué)醒和正常清醒需要位于腦干和下丘腦后部的幾個(gè)促覺(jué)醒神經(jīng)核團(tuán)協(xié)同活動(dòng)，這些神經(jīng)核團(tuán)形成了上行覺(jué)醒系統(tǒng)，上行覺(jué)醒系統(tǒng)由兩條主要通路組成。一種途徑包括膽堿能神經(jīng)元，通過(guò)丘腦和基底前腦[10]的神經(jīng)支配產(chǎn)生皮層激活。通過(guò)第二種途徑，單胺能神經(jīng)元繞過(guò)丘腦激活外側(cè)下丘腦區(qū)、基底前腦和大腦皮層的神經(jīng)元群。Dvir等[9]證明自發(fā)性微覺(jué)醒由促醒神經(jīng)元膜電位的隨機(jī)波動(dòng)引起。這些神經(jīng)元的波動(dòng)是一種內(nèi)在現(xiàn)象，是在沒(méi)有任何外部刺激的情況下觀察到的，被稱(chēng)為閾下電壓波動(dòng)。具體地說(shuō)，來(lái)自腦干促醒系統(tǒng)中一組神經(jīng)元(每一個(gè)都低于激發(fā)閾值)的神經(jīng)元噪聲(即神經(jīng)元閾下電位波動(dòng))電流的疊加超過(guò)皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮性閾值時(shí)，從而引發(fā)短暫的覺(jué)醒。神經(jīng)元噪聲有明顯的溫度依賴(lài)性—隨著溫度的升高，神經(jīng)元噪聲降低。該學(xué)說(shuō)在嬰兒猝死綜合征中得到了很好的驗(yàn)證。早晨晝夜節(jié)律溫度升高，加上環(huán)境溫度升高和嬰兒對(duì)環(huán)境溫度敏感性高，可以顯著降低覺(jué)醒能力，這是嬰兒猝死綜合征發(fā)生的可能原因。

微覺(jué)醒的意義

微覺(jué)醒是睡眠結(jié)構(gòu)必不可少的部分Watson等[11]提出睡眠對(duì)神經(jīng)活動(dòng)的一種新的調(diào)節(jié)方式。睡眠并不能簡(jiǎn)單地降低神經(jīng)元整體的放電率，快放電和慢放電神經(jīng)元的放電頻率在睡眠中是均勻的，這種效應(yīng)是由于快速眼動(dòng)期、非快速眼動(dòng)期和微覺(jué)醒的貢獻(xiàn)。非快速眼動(dòng)(non-rapid eye movement，NREM)睡眠降低了快放電神經(jīng)元的活性，并有可能上調(diào)慢放電神經(jīng)元的放電。相比之下，快速眼動(dòng)(rapid eyes movement，REM)睡眠的作用是降低整個(gè)頻率譜的放電率，而微覺(jué)醒增加了慢放電神經(jīng)元的放電頻率。睡眠的最終結(jié)果是使神經(jīng)元放電分布均勻化。這些發(fā)現(xiàn)與經(jīng)典的突觸內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型[12]不一致，此研究表明微覺(jué)醒在睡眠穩(wěn)態(tài)中減小放電離散度發(fā)揮著必不可少的作用，為睡眠調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)興奮性提供了新的視角。近年有研究認(rèn)為微覺(jué)醒對(duì)慢波睡眠有調(diào)控及維穩(wěn)的作用，其觀察到微覺(jué)醒發(fā)生之前總伴隨著皮層及海馬局部場(chǎng)電位的振幅的突然降低及頻率的動(dòng)態(tài)跳躍[13- 14]，以此來(lái)對(duì)慢波睡眠進(jìn)行調(diào)節(jié)。

微覺(jué)醒可以將睡眠者與周?chē)澜缏?lián)系起來(lái)，保持相關(guān)信息的選擇，使機(jī)體適應(yīng)外部世界的危險(xiǎn)和需求。從這個(gè)動(dòng)態(tài)的角度看，持續(xù)的階段性事件會(huì)對(duì)信息處理的其他要素產(chǎn)生影響。覺(jué)醒的另一個(gè)作用是改變或多或少的刻板的內(nèi)源性決定[5]。微覺(jué)醒的動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)起源尚不明確，其病理標(biāo)準(zhǔn)尚未確定，目前在正常睡眠者中使用的一個(gè)合理的值是每小時(shí)10～12個(gè)覺(jué)醒[15]。

微覺(jué)醒參與睡眠知覺(jué)障礙及夢(mèng)境回憶的過(guò)程與睡眠的客觀評(píng)分相比，失眠癥患者常有主觀失眠。對(duì)入睡時(shí)間的錯(cuò)覺(jué)與過(guò)度覺(jué)醒有關(guān)，這是失眠病理生理學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵概念。許多研究表明睡眠碎片化在睡眠起始的錯(cuò)覺(jué)中起作用，微覺(jué)醒作為睡眠碎片化的微觀指標(biāo)，也有關(guān)于微覺(jué)醒與睡眠知覺(jué)障礙的相關(guān)研究。研究顯示原發(fā)性失眠患者的第一個(gè)睡眠周期在REM睡眠和NREM睡眠期間微覺(jué)醒的頻率顯著增加，REM期更加明顯[16]。微覺(jué)醒頻率在REM期中顯著增加，提示失眠患者的REM期睡眠可能發(fā)生質(zhì)的改變，表明失眠患者的REM睡眠可能特別容易受到干擾，與“快速眼動(dòng)睡眠不穩(wěn)定”假設(shè)[17]相符合。另外，當(dāng)健康的睡眠者戴上面罩引起微覺(jué)醒時(shí)，他們報(bào)告的入睡潛伏期比對(duì)照組長(zhǎng)，而多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)計(jì)算的入睡潛伏期不長(zhǎng)于對(duì)照組[18]。

2018年Siclari等[19]研究失眠患者NREM期微覺(jué)醒與夢(mèng)境回憶之間的關(guān)系。夢(mèng)的發(fā)生通常伴隨背景慢波的減少，但在慢波減少的基礎(chǔ)上會(huì)出現(xiàn)間斷的又陡又大的慢波，而在大慢波后通常伴隨微覺(jué)醒，在腦中央偏右側(cè)區(qū)域記錄到的微覺(jué)醒在夢(mèng)境體驗(yàn)組和無(wú)法回憶的夢(mèng)境體驗(yàn)組之間是有差異的，說(shuō)明微覺(jué)醒可能會(huì)促進(jìn)夢(mèng)境的回憶，這一研究可能對(duì)失眠患者多夢(mèng)提供了新的解釋。

微覺(jué)醒導(dǎo)致精神障礙及認(rèn)知障礙Baglioni和Riemann[20]認(rèn)為，REM期睡眠的慢性碎片化可能導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的退化，包括邊緣區(qū)和副邊緣區(qū)。這種功能障礙可能導(dǎo)致情緒和認(rèn)知改變，并增加患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。腦電波頻率的增快影響睡眠啟動(dòng)時(shí)記憶的形成，從而使失眠患者不能區(qū)分睡眠與覺(jué)醒，以及影響對(duì)入睡前等待時(shí)間及睡眠總時(shí)間的判斷，可能也是導(dǎo)致失眠患者焦慮的一個(gè)原因。有研究顯示，慢性失眠患者存在警覺(jué)性、注意力、定向力、記憶力以及執(zhí)行功能等認(rèn)知方面的損害[21]。微覺(jué)醒的數(shù)量增加可以減少情景記憶，特別是對(duì)空間和時(shí)間背景的回憶，這可能是海馬體中產(chǎn)生了不穩(wěn)定的信息存儲(chǔ)[22]。在健康人的慢波睡眠期間，這種暫時(shí)編碼的海馬信息被重新激活并傳遞到大腦皮層并整合到更永久的記憶中，而頻發(fā)的微覺(jué)醒導(dǎo)致慢波睡眠縮短，所以沒(méi)有儲(chǔ)存成為更永久的記憶。

微覺(jué)醒與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)在100名軍官中，微覺(jué)醒指數(shù)增加被觀察到作為早期生活創(chuàng)傷事件的結(jié)果，也與后期生活的夜間破壞性行為、潮熱、噩夢(mèng)等行為的增加有關(guān)[23]。在失眠癥[16]、患有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的人群[22，24]以及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的動(dòng)物模型中也可以觀察到微覺(jué)醒的增加[25]。微覺(jué)醒與應(yīng)激反應(yīng)的作用機(jī)制被認(rèn)為與藍(lán)斑核有關(guān)。最近，Wassing等[26]證明不穩(wěn)定的REM期睡眠可以阻礙夜間杏仁核反應(yīng)的情緒處理過(guò)程。藍(lán)斑被認(rèn)為與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放，阻礙突觸的去電位，促進(jìn)長(zhǎng)期電位[27]。在REM期睡眠中，當(dāng)包括杏仁核在內(nèi)的邊緣系統(tǒng)被激活時(shí)，藍(lán)斑會(huì)被抑制。而不穩(wěn)定的REM會(huì)使杏仁核的適應(yīng)能力下降，導(dǎo)致藍(lán)斑的持續(xù)激活，干擾大腦邊緣回路的重組，從而使情緒壓力在一夜之間消失的能力下降[28]。夜間杏仁核的適應(yīng)能力與穩(wěn)定的REM期睡眠的持續(xù)時(shí)間成正比，與REM期睡眠的不穩(wěn)定性成正比。而杏仁核的夜間適應(yīng)過(guò)程的慢性不足可能導(dǎo)致白天的過(guò)度興奮。微覺(jué)醒被認(rèn)為是失眠癥的標(biāo)志，且隨著失眠癥嚴(yán)重程度的增加夜間情緒調(diào)節(jié)的能力也會(huì)越差。這一機(jī)制的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)為過(guò)度覺(jué)醒機(jī)制提供線索。

微覺(jué)醒與心率及血壓的增加有關(guān)有很好的證據(jù)表明，微覺(jué)醒與血壓和心率的增加有關(guān)。Sforza等[29]發(fā)現(xiàn)心率增加與運(yùn)動(dòng)相關(guān)微覺(jué)醒具有更強(qiáng)的相關(guān)性，血壓峰值出現(xiàn)在微覺(jué)醒開(kāi)始后平均(7.1±0.9)s。Azarbarzin[30]等研究微覺(jué)醒的強(qiáng)度與心率的關(guān)系，通過(guò)小波變換量化的微覺(jué)醒強(qiáng)度與微覺(jué)醒相關(guān)的心動(dòng)過(guò)速密切相關(guān)，而且這種關(guān)系的增益在受試者之間不同。在每個(gè)受試者中，微覺(jué)醒強(qiáng)度和心率變化之間存在極好的相關(guān)性。大量低強(qiáng)度微覺(jué)醒不能甚至很少引起心率變化，提示低強(qiáng)度微覺(jué)醒可能沒(méi)有臨床意義，對(duì)于中等強(qiáng)度微覺(jué)醒，心率平均增加3.1～11.7次/min。但是，受試者之間的關(guān)系斜率差異很大，在給定的微覺(jué)醒強(qiáng)度下，受試者心率的增加有很大的差異。受試者之間的差異可能反映了不同的微覺(jué)醒反應(yīng)和/或?qū)o定微覺(jué)醒刺激的不同心率反應(yīng)。

小結(jié)與展望

微覺(jué)醒作為睡眠的微觀結(jié)構(gòu)越來(lái)越受到關(guān)注，其與慢性失眠相關(guān)研究結(jié)論之間存在一些矛盾，需規(guī)模更大更深入細(xì)致的研究。期望通過(guò)微覺(jué)醒指標(biāo)判斷失眠嚴(yán)重程度及日間癥狀、對(duì)比治療前后微覺(jué)醒指標(biāo)的改變來(lái)評(píng)估治療效果，睡眠微結(jié)構(gòu)的定量分析有望成為評(píng)估睡眠質(zhì)量的一個(gè)指標(biāo)，是研究失眠與微覺(jué)醒之間關(guān)系的意義。