李 鑫 李 明 譚 力 杭 玲 張 婷

(云南省昆明市兒童醫(yī)院1 急診科,2 呼吸科,3 重癥監(jiān)護室，昆明市 650228，電子郵箱：546918754@qq.com)

熱性感染相關(guān)性癲癇綜合征(febrile infection-related epilepsy syndrome，F(xiàn)IRES)是一種平素健康的兒童發(fā)熱后突然出現(xiàn)癲癇發(fā)作，并演變?yōu)橐环N長期的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的綜合征。該病最初在2010年由van Baalen等[1]系統(tǒng)描述，目前病因尚不明確。在德國，PIRES的發(fā)病率約100萬分之一,多見于學(xué)齡期兒童，男孩略多于女孩[2]，而國內(nèi)目前沒有權(quán)威的相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)。該病預(yù)后極差，病死率可達30%，存活病例多伴有認知或/和行為障礙等異常，嚴重危害兒童健康[3-5]。目前國內(nèi)針對該病的研究較少，多為病例報告或小樣本的臨床分析，臨床工作者對該病的認知相對缺乏。本文回顧性總結(jié)1例FIRES患兒的臨床資料并進行文獻復(fù)習(xí)，以期提高臨床對本病的認識。

1 臨床資料

1.1 病歷資料 患兒，男，11歲9個月，因反復(fù)發(fā)熱13 d、抽搐11 d、持續(xù)意識障礙7 d于2020年6月28日來我院就診?；純河诰驮\前13 d無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰熱型不詳，病程中偶有咳嗽，無其他明顯陽性癥狀，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療后熱退。11 d前再次出現(xiàn)發(fā)熱，并出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為雙眼上翻、牙關(guān)緊閉、四肢強直抖動、口周紫紺伴大小便失禁，抽搐持續(xù)時間為數(shù)分鐘至2 h不等，伴有一過性的意識障礙，每日發(fā)作多次(具體次數(shù)不詳)，在外院住院治療，給予鎮(zhèn)靜治療后抽搐可緩解，言行如常，但病情反復(fù)。7 d前患兒抽搐表現(xiàn)有所改變，表現(xiàn)為左側(cè)眼瞼、嘴角抽動，四肢強直，伴意識障礙，抽搐時仍有發(fā)熱(38.8℃)，給予鎮(zhèn)靜藥物后抽搐可緩解，但出現(xiàn)持續(xù)不緩解的意識障礙和進行性呼吸困難，給予機械通氣、鎮(zhèn)靜(藥物不詳)、頭孢曲松、免疫球蛋白(20 g/d，共5 d)、甲潑尼龍等治療，患兒抽搐仍頻繁發(fā)作，遂轉(zhuǎn)入我院。外院輔助檢查：血生化提示ALT 129 U/L、AST 119 U/L,余無特殊(6月19日)；腦脊液常規(guī)和生化提示白細胞計數(shù)21×106個/L，余無特殊(6月25日)；血、腦脊液自身免疫性腦炎抗體檢測無異常；頭顱MRI平掃及加強未見異常，雙肺CT提示雙肺下葉部分實變，雙側(cè)胸腔少量積液?；純杭韧w健，2個月前行闌尾切除術(shù)，患兒及其家屬無抽搐相關(guān)病史。

1.2 檢查情況 轉(zhuǎn)入我院時患兒仍有抽搐，表現(xiàn)為右側(cè)眼角、嘴角及四肢抽動，予以咪達唑侖0.1 mg/kg靜脈注射后以4 μg/(kg·min)的初始劑量維持給藥[當(dāng)日隨后調(diào)整至7 μg/(kg·min)]，在聯(lián)合芬太尼[2 μg/(kg·min)]鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜下給予連接呼吸機輔助呼吸。查體(連接機械通氣后)：體溫36.3℃，心率128次/min，體重45 kg，機械通氣下(A/C模式壓力控制，吸入氧濃度為50%)呼吸頻率20次/min，指脈血氧飽和度為100%；一般情況差，瞳孔對光反射遲鈍，頸抵抗(+)；雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音，心腹未見異常，腹壁反射、膝反射及提睪反射未引出，雙側(cè)病理征(-)。

1.2 檢查情況 入院后輔助檢查：血常規(guī)檢查提示白細胞計數(shù)11.07×109個/L，中性粒細胞比例76.20%，淋巴細胞比例14.90%，紅細胞計數(shù) 3.65×1012個/L， 血紅蛋白濃102 g/L， 血小板計數(shù)368.00×109個/L， 超敏C反應(yīng)蛋白15.04 mg/L；血生化提示ALT 218 U/L,AST 181 U/L,余無特殊。痰培養(yǎng)提示鮑曼不動桿菌及金黃色葡萄球菌。半乳甘露聚糖試驗、手足口病病原體、單純皰疹病毒IgM抗體(Ⅰ型+Ⅱ型)均正常；6月29日、7月2日、8月12日腦脊液檢查提示白細胞計數(shù)分別為16×106個/L、11×106個/L、4×106個/L)，余常規(guī)和生化檢查項目無特殊，腦脊液涂片、培養(yǎng)均正常。腦脊液宏基因檢查、血和尿代謝篩查未見異常。6月28日、7月2日視頻腦電圖分別提示背景彌漫δθ活動增多、背景彌漫θ活動增多，8月1日復(fù)查結(jié)果提示背景δθ活動增多。7月8日顱腦MRI提示雙側(cè)顳頂葉、海馬、側(cè)額葉、胼胝體壓部多發(fā)異常信號，雙側(cè)額葉皮質(zhì)下層白質(zhì)多發(fā)點狀異常信號；8月12日頭顱CT提示雙側(cè)大腦半球腦溝回加深增寬，右側(cè)側(cè)腦室脈絡(luò)叢鈣化灶；8月24日顱腦MPI平掃+增強+擴散加權(quán)成像提示部分腦回加深，原雙側(cè)顳頂葉、海馬、側(cè)額葉、胼胝體壓部多發(fā)異常信號有所吸收，雙側(cè)額葉皮質(zhì)下層白質(zhì)多發(fā)點狀異常信號如前。

1.3 治療經(jīng)過 患兒入院后抽搐頻繁發(fā)作，表現(xiàn)為左側(cè)或右側(cè)面部肌肉及四肢抽動，多持續(xù)數(shù)秒緩解。入院后診斷為FIRES，給予機械通氣、抗感染、降顱內(nèi)壓等基礎(chǔ)治療。在芬太尼和咪達唑侖的基礎(chǔ)上加用苯巴比妥鈉、丙泊酚、丙戊酸鈉、奧卡西平、氯硝西泮、托吡酯等藥物進行抗癲癇治療，抽搐逐漸控制；治療期間患兒出現(xiàn)皮疹，考慮奧卡西平導(dǎo)致，停用奧卡西平后再次出現(xiàn)抽搐，調(diào)整咪達唑侖及氯硝西泮劑量后抽搐仍頻繁發(fā)作(表現(xiàn)如上述)，加用拉考沙胺及左乙拉西坦后抽搐緩解，抗癲癇藥具體用法見表1。同時，給予丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素進行免疫治療，先后給予頭孢哌酮舒巴坦、萬古霉素聯(lián)合美羅培南(因長期使用呼吸機及痰培養(yǎng)提示金黃色葡萄球菌及鮑曼不動桿菌)、哌拉西林他唑巴坦(病情好轉(zhuǎn)后抗生素降階梯)抗感染(具體用藥方案見表1)。呼吸支持：患兒入院后繼續(xù)給予呼吸機輔助呼吸，7月12日起有自主呼吸及自主睜眼，7月16日嘗試撤機后再次出現(xiàn)明顯呼吸困難，再次給予機械通氣至7月30日順利撤離呼吸機；自撤機日起，患兒氣促、咳嗽及喉中痰響明顯，給予面罩吸氧，8月18日患兒咳嗽明顯減少，肺部啰音明顯吸收，改用鼻導(dǎo)管吸氧，8月20日停氧。住院期間曾使用生酮飲食治療(8月13日至8月15日)，但因出現(xiàn)腹瀉，家屬拒絕繼續(xù)進行。

撤離呼吸機時(7月30日)患兒除偶有睜眼及追視外，無其他自主活動；8月2日起患兒可呼喚“爸爸、媽媽”，四肢開始自主活動，8月3日起偶可完成簡單指令動作；8月19日咪達唑侖減量及解除鼻飼管后患兒與父母交流增多，四肢自主活動，但精細動作較遲緩。患兒于8月27日帶藥出院，出院診斷為FIRES等。出院后囑患兒繼續(xù)口服丙戊酸鈉片(早500 mg，晚750 mg)、左乙拉西坦(早0.56 g，晚0.75 g)、托吡酯(早晚各175 mg)、氯硝西泮(早晚各5 mg)、拉考沙胺(早晚各80 mg)。截至2021年3月29日，患兒繼續(xù)服用上述藥物，無抽搐發(fā)作，行走、語言交流逐漸順暢，但記憶力較前下降。

表1 患兒住院期間藥物使用情況

續(xù)表1

2 討 論

FIRES可分為急性期和慢性期。急性期常表現(xiàn)為發(fā)熱誘發(fā)癲癇發(fā)作并迅速進展為癲癇持續(xù)狀態(tài)，發(fā)作形式以雙眼偏斜及面肌抖動為主，呈反復(fù)持續(xù)性發(fā)作，多種藥物治療效果差，多伴有意識障礙。慢性期主要為難治性癲癇，發(fā)作形式與急性期相近，可伴有認知及行為能力下降、精神障礙、記憶障礙等。FIRES的診斷要點為：(1)發(fā)病前24 h至2周有前驅(qū)發(fā)熱感染病史；(2)既往健康的學(xué)齡前及學(xué)齡期兒童，無神經(jīng)系統(tǒng)病史；(3)癲癇呈暴發(fā)性、難以控制的局灶或全身性持續(xù)狀態(tài)，持續(xù)數(shù)天或數(shù)周；(4)常伴發(fā)熱，但無顱內(nèi)感染證據(jù)；(5)急性期轉(zhuǎn)慢性期中間無靜止期；(6)排除自身免疫性及遺傳代謝疾病[6-7]。

除了臨床特征外，目前沒有特異性檢查或生物標志物可以明確FIRES的診斷。盡管如此，許多學(xué)者仍在不斷探索FIRES的相關(guān)輔助檢查，目前相關(guān)檢查主要包括腦脊液、腦電圖及影像學(xué)檢查3個方面。FIRES患兒的腦脊液白細胞計數(shù)多正?；蜉p微升高，糖、蛋白及氯化物水平基本正常[8]。在腦電圖方面，F(xiàn)IRES急性期腦電圖有3個特征表現(xiàn)：最初是短暫的癇性發(fā)作，逐漸演變?yōu)榘d癇持續(xù)狀態(tài)，隨后則表現(xiàn)為類似極端三角刷的β-δ復(fù)合波，最后出現(xiàn)節(jié)律良好的棘波或棘慢復(fù)合波[9]。在影像學(xué)方面，約50%的FIRES患兒在急性期的頭部MRI表現(xiàn)正常[10-11]，而在慢性期有超過4/5的病例出現(xiàn)異常征象，主要表現(xiàn)為全腦或部分腦組織萎縮，也有發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)異常信號、雙側(cè)額頂枕葉多發(fā)病變的報道[4,7,10]。另外,也有研究報告Th1細胞相關(guān)的促炎因子(腫瘤壞死因子α等)和趨化因子(CXC基序趨化因子配體9、10、11等)等可能成為特異性生物標志物，但仍需進一步研究證實[11]。

本例患兒為11歲男孩，既往無神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)病史，起病前及起病后均有發(fā)熱史，其出現(xiàn)抽搐后迅速進展為難以緩解的癲癇持續(xù)狀態(tài)及意識障礙，治療期間長期使用多種大劑量抗癲癇藥方可止痙，遺傳代謝及腦脊液自身抗體檢測均為陰性，符合FIRES的特點。該患兒3次腦脊液及頭顱影像學(xué)早期結(jié)果與既往研究結(jié)果相近，而3次腦電圖表現(xiàn)為θ和/或δ活動增多，后期頭顱MRI出現(xiàn)雙側(cè)顳頂葉、海馬、側(cè)額葉、胼胝體壓部、額葉皮質(zhì)下層白質(zhì)等部位異常信號及腦溝回加深加寬表現(xiàn)，與既往報告的結(jié)果不同，本病例的病變范圍更為廣泛，補充了該疾病的數(shù)據(jù)庫。

FIRES的治療困難，目前其主要治療措施包括抗癲癇藥物、生酮飲食、免疫調(diào)節(jié)治療。與本例患兒相似，目前報告的FIRES病例聯(lián)合使用多種抗癲癇藥物的治療效果并不理想，多數(shù)需合用麻醉藥品，同時較多患兒伴有意識障礙或/和呼吸異常，常常需要呼吸及監(jiān)護支持。生酮飲食目前被認為是最有效的治療方法之一，它有助于急性期患者癲癇持續(xù)狀態(tài)的終止及麻醉劑的撤停，對于慢性期患者，生酮飲食也有助于癲癇的控制及減少抗癲癇藥物用量。也有研究表明生酮飲食對改善認知亦有幫助，因此生酮飲食被建議應(yīng)盡早使用[12]。但當(dāng)患兒合并如腹瀉、消化道出血、胃腸道衰竭等，導(dǎo)致腸內(nèi)生酮飲食無法正常開展時，可采取靜脈途徑生酮治療。生酮飲食治療FIRES可能的機制為減輕氧化應(yīng)激、降低神經(jīng)元興奮性、改變神經(jīng)突觸功能、減輕細胞凋亡及拮抗炎性反應(yīng)等[11]。本例患兒也采用了生酮飲食治療，但因腹瀉及家屬原因而停止該方案。目前在FIRES中使用免疫療法尚無共識，但糖皮質(zhì)激素、免疫丙種球蛋白常被使用。目前多數(shù)研究表明靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合甲強龍沖擊療法對FIRES無明顯療效，但本例患兒先后使用了多次甲潑尼龍沖擊及免疫球蛋白治療后慢性期抽搐控制較好，因此免疫療法的選用和療效判斷可能需要進一步研究。該患兒的抽搐表現(xiàn)多樣，同時經(jīng)綜合治療后隨訪至今預(yù)后相對較好，僅表現(xiàn)為記憶力減退，抽搐控制相對較好。而既往研究報告該病病死率高達30%，而幸存者多遺留難治性癲癇和嚴重認知功能障礙[13]。該病例與上述研究結(jié)果有所不同，可能與該患兒使用多次免疫療法及發(fā)病年齡較大有關(guān)[5]。

綜上所述，F(xiàn)IRES常見于既往健康兒童，一般于起病前24 h至2周有前驅(qū)發(fā)熱感染史，迅速出現(xiàn)與發(fā)熱相關(guān)的難治性癲癇，需使用大劑量多種類的抗癲癇藥及麻醉藥物才可能終止癲癇持續(xù)狀態(tài)。該病多數(shù)預(yù)后較差，可伴有不同程度的認知、運動障礙等后遺癥。該病病因機制不明，無特異性實驗室指標，診斷主要依靠臨床表現(xiàn)。腦脊液、腦電圖及顱腦影像學(xué)檢查也可能提供有用線索，生酮飲食可能有助于控制驚厥及改善預(yù)后，但仍需更多的數(shù)據(jù)進一步證實。