李木蘭 熊正愛

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科 重慶 400010)

宮頸癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中排第4位[1]。發(fā)生宮頸癌的危險(xiǎn)因素主要包括高危型人乳頭瘤病毒（HPV）的感染、不良性行為、抽煙等，其中，持續(xù)性HPV感染則是宮頸癌發(fā)生的嚴(yán)重危險(xiǎn)因素，宮頸癌組織中HPV檢出率可達(dá)99%。在全球范圍內(nèi)，就HPV疫苗接種和宮頸癌篩查范圍而言，國家之間、國家內(nèi)部間存在很大差別。有研究表明，截至2014年，發(fā)達(dá)國家中青春期少女的HPV疫苗接種率估計(jì)超過30%，而在欠發(fā)達(dá)地區(qū)則不到3%[2]。一項(xiàng)模型研究結(jié)果顯示，從2020年開始，HPV疫苗接種和子宮頸癌篩查的廣泛覆蓋有可能在2069年之前避免多達(dá)1250-1340萬子宮頸癌病例的出現(xiàn)[3]。研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國和印度承擔(dān)了全球?qū)m頸癌疾病負(fù)擔(dān)的三分之一[4]。故而了解宮頸癌的流行病學(xué)特征及其危險(xiǎn)因素，對(duì)于開展宮頸癌的預(yù)防和診治有重要作用。本文復(fù)習(xí)近年文獻(xiàn)，對(duì)宮頸癌的流行病學(xué)特點(diǎn)和主要預(yù)防措施作一綜述。

一、宮頸癌流行病學(xué)特征

（一）宮頸癌的發(fā)病率及死亡率

宮頸癌是全世界女性死亡的主要原因之一，每年大約有新發(fā)宮頸癌患者53萬例，因?qū)m頸癌死亡的患者約有27.5萬例[5][6]。2018年全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告中，宮頸癌發(fā)病和死亡情況也呈現(xiàn)出上述趨勢(shì)，且在醫(yī)療資源不足的地區(qū)和國家，宮頸癌的發(fā)病率和死亡率更高[1]。1998－2008年，中國宮頸癌的流行病學(xué)研究結(jié)果表明，宮頸癌發(fā)病率和死亡率均表現(xiàn)出上升趨勢(shì)[7]。2018年WHO加泰羅尼亞人類乳頭瘤病毒與子宮頸癌資訊中心報(bào)告顯示，我國宮頸癌新發(fā)病例大約有11萬人，死亡病例接近5萬人，并且表現(xiàn)出逐年增長(zhǎng)和年輕化的趨勢(shì)[8]。

（二）地區(qū)差異

宮頸癌的發(fā)病率與死亡率在全球各個(gè)國家均有所差異，在東非最高，是中低收入國家和地區(qū)婦女癌癥死亡的重要原因[1]。我國地域廣闊，因經(jīng)濟(jì)、文化程度、醫(yī)療水平等的不同，宮頸癌的發(fā)病率和死亡率有所差異。在我國，中西部地區(qū)為宮頸癌高發(fā)區(qū)，且農(nóng)村地區(qū)高于城市，山區(qū)高于平原地區(qū)[9]。

（三）年齡差異

不同國家宮頸癌高發(fā)年齡有所差別，在大部分婦女中，年齡小于20歲，宮頸癌的發(fā)病率是很低的，而在20-50歲年齡段，發(fā)病率開始大幅度增長(zhǎng)，之后上升程度又變得緩慢。2001年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）調(diào)查數(shù)據(jù)表明，從20年代至90年代末，宮頸癌的平均發(fā)病年齡有年輕化趨勢(shì)。

（四）種族差異

根據(jù)美國SEER（Surveillance，Epidemiology and End Results）1992-1998年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，黑人發(fā)病率為白人的1.5倍。而我國各個(gè)民族間宮頸癌發(fā)病率也存在差異，各年份漢族患者顯著多于其他的少數(shù)民族，而在少數(shù)民族中，位于前3位的則分別是維吾爾族、蒙古族和回族[10]。

二、宮頸癌的發(fā)病危險(xiǎn)因素

高危型HPV感染、抽煙、不健康的性生活、過早懷孕生產(chǎn)及生育次數(shù)多等[5][11]，均為宮頸癌發(fā)生的高危因素。在這些不同的危險(xiǎn)因素中，HPV持續(xù)感染是發(fā)生宮頸癌的重要始動(dòng)因素[5]，如果未能及時(shí)篩查發(fā)現(xiàn)早期病變，疾病可能進(jìn)一步發(fā)展，導(dǎo)致發(fā)生浸潤(rùn)性宮頸癌[12]。

（一）HPV感染

1995年，國際癌癥研究中心明確表示，HPV感染是宮頸癌的重要危險(xiǎn)因素，并以HPV16、18型為首。以研究表明，持續(xù)性感染HPV是宮頸癌發(fā)生的首要高危因素[13]。不同類別的HPV感染可引起不一樣的疾病，高危型HPV持續(xù)感染可導(dǎo)致宮頸、男女外生殖器、肛門等部位的癌前病變，最終可引起浸潤(rùn)性癌的發(fā)生；而皮膚及生殖器疣則是由低危型HPV感染導(dǎo)致[14]。低危和高危型HPV的致病力差異主要是由于E6、E7蛋白的不同，低危型HPV E6、E7蛋白只存在于被感染細(xì)胞的胞質(zhì)，不會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化[15]，而高危型HPV E6、E7蛋白則可以進(jìn)入被感染細(xì)胞的細(xì)胞核，誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。性生活頻繁的女性HPV感染率最高，在20歲左右是高峰感染年齡，而我國40-45歲的女性還存在第二個(gè)感染高峰[16]。

（二）生殖及性行為

有研究表明，初潮年齡早、人流次數(shù)多、首次性生活年齡過早、性伴侶多、配偶包皮過長(zhǎng)、多產(chǎn)次以及初次生育年齡過早等均可增加發(fā)生宮頸癌的危險(xiǎn)性，成為宮頸癌發(fā)病的獨(dú)立高危因素[10]。

（三）吸煙與被動(dòng)吸煙

吸煙與被動(dòng)吸煙已被證明與宮頸癌發(fā)生有關(guān)。一項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺匝芯看_定吸煙是宮頸癌前病變及宮頸癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[17]。而被動(dòng)吸煙是否增加宮頸癌的發(fā)生則與暴露時(shí)間有關(guān)，10年之內(nèi)的暴露則為浸潤(rùn)性宮頸癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，而10年之前的暴露，則與宮頸癌的發(fā)生無明顯關(guān)系[18]。

（四）社會(huì)因素

目前研究顯示，文化程度低、經(jīng)濟(jì)收入少、衛(wèi)生條件差可在一定程度上增加宮頸癌的發(fā)病危險(xiǎn)性[10]。

（五）宮頸癌腫瘤家族史

宮頸癌表現(xiàn)出一定程度的家族聚集性。我國有研究表明，有宮頸癌家族史的女性，其罹患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)高于無宮頸癌家族史的女性。

（六）生殖道其他感染

陰道微生物感染，如衣原體、支原體、陰道加德納菌等，也是引起宮頸發(fā)生病變的危險(xiǎn)因素，且當(dāng)感染的種類增多、持續(xù)感染狀態(tài)時(shí)，發(fā)生宮頸癌危險(xiǎn)性也隨之增高[19]。

三、預(yù)防措施

控制宮頸癌的發(fā)病率可通過兩種方式實(shí)現(xiàn)，一是預(yù)防癌前病變，二是盡早發(fā)現(xiàn)并治療癌前病變，以阻止其發(fā)展為癌癥。

（一）宮頸癌的一級(jí)預(yù)防

以接種HPV疫苗為首的宮頸癌一級(jí)預(yù)防現(xiàn)已逐步在世界范圍內(nèi)開展起來。一項(xiàng)模型研究預(yù)測(cè)表明，高覆蓋率的HPV疫苗接種聯(lián)合宮頸癌篩查，有望消除宮頸癌的發(fā)生[20]。同時(shí)，研究證明，HPV疫苗在減少HPV感染、降低生殖器疣發(fā)生率、減少癌前病變的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，且三種疫苗表現(xiàn)出長(zhǎng)久的保護(hù)效果[21]。為獲得疫苗最佳保護(hù)效力，WHO建議把9-14歲未發(fā)生性行為的女孩作為HPV疫苗的首要接種對(duì)象，由于HPV疫苗在中國為非免疫規(guī)劃性疫苗，故受到說明書的限制，在我國，四價(jià)疫苗以及九價(jià)疫苗接種對(duì)象并沒有包括9-14歲人群，因此，這也是我國今后需努力解決的問題。另外，HPV感染后差不多需數(shù)十年才能導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生，故需長(zhǎng)時(shí)間、大量數(shù)據(jù)才能證實(shí)HPV疫苗的防癌效果。除接種HPV疫苗外，一級(jí)預(yù)防還包括了婦女的健康教育、安全性行為[22]、積極治療生殖道感染以及性傳播疾病[23]、配偶包皮切除[24]等，以此消除HPV感染的高危因素。因此，普及健康的性行為以及HPV疫苗的使用可在一定程度上減少宮頸癌前病變以及宮頸癌的發(fā)生。

（二）二級(jí)預(yù)防

二級(jí)預(yù)防主要是指宮頸癌篩查以及癌前病變的早期治療，以此早期發(fā)現(xiàn)宮頸病變，控制疾病的進(jìn)一步發(fā)展與惡化。所有有性生活的女性均應(yīng)行宮頸癌篩查，而對(duì)于多個(gè)性伴侶、性生活過早、既往有HPV感染、宮頸病變的女性，則更應(yīng)該重視宮頸癌篩查。為實(shí)現(xiàn)WHO消除宮頸癌的目標(biāo)，各個(gè)國家應(yīng)該根據(jù)本國國情，制定適合的宮頸癌篩查流程。

1.宮頸癌及癌前病變篩查措施

現(xiàn)階段，宮頸癌篩查已經(jīng)形成三階梯模式，第一階段為HPV檢測(cè)和/或?qū)m頸細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，第二階段為陰道鏡檢查，第三階段為宮頸組織病理學(xué)檢查，也是確診宮頸病變的金標(biāo)準(zhǔn)。宮頸HPV檢測(cè)系統(tǒng)包括雜交捕獲二代DNA檢測(cè)法、Cervista HPV HR檢測(cè)法、COBAS 4800系統(tǒng)、HPV E6和E7mRNA檢測(cè)，幾種HPV檢測(cè)方法安全性好、檢測(cè)率高，但也有各自的局限性。宮頸細(xì)胞學(xué)篩查包括巴氏涂片法、液基細(xì)胞涂片法（TCT）、DNA倍體染色、宮頸光電篩查系統(tǒng)，目前巴氏涂片法基本上已被TCT取代，而DNA倍體染色、宮頸光電篩查系統(tǒng)則可規(guī)避TCT操作上的主觀影響，可作為TCT 篩查的補(bǔ)充。如果HPV和/或細(xì)胞學(xué)篩查有異常，可進(jìn)一步行陰道鏡檢查。陰道鏡為低倍放大鏡，可結(jié)合宮頸醋酸染色和碘染色，初步觀察宮頸病變程度，并在陰道鏡指導(dǎo)定位下行宮頸組織活檢，在一定程度上提高活檢結(jié)果的準(zhǔn)確性。

研究表明，每增加一個(gè)篩查覆蓋率單位，宮頸癌死亡率就會(huì)降低0.07%[25]，因此高篩查覆蓋率有利于減少宮頸癌的發(fā)生，普及宮頸癌篩查也十分必要。由于我國各地區(qū)之間醫(yī)療資源的不平衡以及醫(yī)療水平的差異，為保證宮頸癌篩查的規(guī)范性，提高篩查準(zhǔn)確性，降低宮頸癌的發(fā)生，國家需進(jìn)一步重視醫(yī)務(wù)工作者的技術(shù)培養(yǎng)，同時(shí)增加欠發(fā)達(dá)地區(qū)的醫(yī)療資源分配。此外，目前關(guān)于接種HPV疫苗女性的宮頸癌篩查策略還缺乏大數(shù)據(jù)支持，所以該類婦女的宮頸癌篩查仍按照普通人群篩查程序進(jìn)行。

2.癌前病變的處理

通常宮頸癌前病變發(fā)展到浸潤(rùn)癌是一個(gè)連續(xù)的過程，早期可無典型的癥狀和體征，需要進(jìn)行定期規(guī)范篩查才能發(fā)現(xiàn)宮頸的早期病變，再予以干預(yù)處理，減少癌前病變進(jìn)一步發(fā)展為宮頸浸潤(rùn)癌[26]。鑒于我國缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)的支持，CSCCP專家結(jié)合我國實(shí)情，形成了中國宮頸癌篩查及異常管理的專家共識(shí)[27][28]，該共識(shí)指出，對(duì)于癌前病變的處理，需在遵循篩查原則的基礎(chǔ)上，綜合考量篩查質(zhì)量、患者年齡、生育需求、患者就醫(yī)依從性、臨床癥狀和體征等多個(gè)因素，制定個(gè)性化治療及隨訪方案。常見的癌前病變治療方案有隨訪觀察、冷凍治療、激光治療、電凝、冷凝、環(huán)形電切術(shù)（LEEP）、冷刀錐切、激光錐活檢、子宮頸切除、單純?nèi)訉m切除等。癌前病變治療后同樣也是需要根據(jù)其病檢結(jié)果、治療方式等個(gè)性化制定隨訪方案。

四、小結(jié)與展望

綜上所述，宮頸癌嚴(yán)重影響著全世界婦女的健康，其發(fā)病率和死亡率的地域差異，成為世界衛(wèi)生組織亟待解決的問題。近年，部分發(fā)達(dá)國家的宮頸癌發(fā)病率和死亡率都有下降的趨勢(shì)，這得益于HPV疫苗的使用以及宮頸癌篩查，因此，為實(shí)現(xiàn)WHO的倡議，消除宮頸癌，今后的工作重點(diǎn)則是在全球范圍內(nèi)普及HPV疫苗接種，規(guī)范宮頸癌的早期篩查流程與癌前病變的早期治療。