◎ 管慶霞，趙夢瑤，董 詩，張 雪，楊志平，夏昭睿，王彥偉

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學藥學院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江瀚泊爾科技發(fā)展有限公司，黑龍江 哈爾濱 150040）

據(jù)《呂氏春秋》和《會稽縣志》等古籍記載，酒起源于2 300多年前，采用曲法發(fā)酵釀制而成[1]。中醫(yī)學里所指的酒尤指“藥酒”，在中醫(yī)方劑學上也稱為“酒劑”[2]。酒劑出現(xiàn)在殷代；秦漢時期開始流行；明清時期，更多的新式酒劑層出不窮；現(xiàn)代21世紀，酒劑文化更是得到了弘揚與創(chuàng)新[3]。為了開展本論文研究，筆者主要利用查閱古典文獻和通過學術搜索引擎進行檢索，篩選出和酒劑制作工藝和臨床應用有關的中英文文獻共504篇，以現(xiàn)代酒劑應用為主題，結合酒劑制作工藝演變和酒劑制作后期澄清工藝研究等內(nèi)容展開綜述，為現(xiàn)代酒劑制作及臨床應用提供科學依據(jù)。

1 古代酒劑制作工藝

自唐代以來酒劑就被廣泛使用，我國歷史上第一部官修方書《太平圣惠方》中有大量酒方和專節(jié)分布其中[4]?！短绞セ莘健纷鳛樗我郧暗尼t(yī)學杰作，受到歷代醫(yī)家的高度重視和廣泛贊譽[5]。本文就以《太平圣惠方》為例，剖析古代酒劑制作工藝。

《太平圣惠方》中酒劑的制備方法有冷浸法，煎煮法及藥釀法。如表1所示，《太平圣惠方》中收錄的酒劑有136種使用了冷浸法，占全書的72.3%，是《太平圣惠方》中最常使用的制作方法。煎煮法是傳統(tǒng)中藥提取的常用手段，但是乙醇易揮發(fā)，《太平圣惠方》中僅收錄了20篇，多在藥方中含桃仁、麻仁、黑豆等有硬殼的種子或不易浸出的藥材時使用。藥釀法即將正確比例的酒及曲和藥物經(jīng)過一段時間密封發(fā)酵而成?！短绞セ莘健分兴庒劮ㄖ饕性诰淼诰攀逖a益藥方中，如商陸酒方、五枝酒方、葡萄酒方、地黃酒方等，藥釀法需要將藥物與曲和大米或糯米混合，發(fā)酵20 d左右，服用時，多溫過才服。傳統(tǒng)制作酒劑方法工藝簡單，制作方便，酒精度數(shù)低，集美容強身于一體，深受古代王公貴族喜愛。

表1 《太平圣惠方》中出現(xiàn)的酒劑表

2 現(xiàn)代酒劑制作工藝

明清兩代改進了酒劑配方和工藝，為現(xiàn)代酒劑工業(yè)發(fā)展奠定了理論基礎[6]。由于酒劑比煎煮湯藥方便，吸收迅速，久漬不易腐壞，而且具有內(nèi)服外用均可的特點，使酒劑的研制工作出現(xiàn)新局面，酒劑生產(chǎn)趨向標準化?，F(xiàn)代工藝中，酒劑常用的制作方法有冷浸法、滲漉法、回流法和藥釀法等[7]。

2.1 冷浸法

冷浸提取法是在室溫下操作，工藝簡單且節(jié)約成本，故在現(xiàn)代工藝中，還是以冷浸法最為常見。冷浸法相比其他需要加熱的制酒工藝有無可替代的優(yōu)勢，林忠澤等[8]就通過冷浸法提取丹參脂溶性部位，避免了傳統(tǒng)回流法使有效成分損失的可能。邱泉等[9]用冷浸法制備神農(nóng)蛇藥酒時，采用正交實驗法優(yōu)選出制備神農(nóng)蛇酒劑的最佳工藝，即將小葉三點金等5味中草藥用50°白酒浸漬30 d，每周攪拌2次。

2.2 滲漉法

滲漉法也可以在常溫下提取，能比冷浸法浸提出更多有效成分[10]。滲漉法為一種炮制酒劑的現(xiàn)代方法，具體操作是：粉碎藥材→濕潤藥粉→藥粉裝筒→排除氣泡→藥粉浸漬→滲漉→靜置澄清灌裝。與冷浸法的靜態(tài)浸出不同，滲漉法可以提高溶劑利用率和有效成分的提取率，且室溫下有效成分不會被破壞，成本低，能耗低[11]。藍曉慶等[12]通過層次分析法結合正交法優(yōu)選跌打酒的制作工藝，優(yōu)化出提取效率高、重復性好的滲漉工藝，適合工業(yè)生產(chǎn)。

2.3 回流法

易揮發(fā)的乙醇加熱適合用回流法，和傳統(tǒng)煎煮法相比，回流法在密閉容器中提取，減少了溶劑和藥材有效成分的揮發(fā)，降低藥材耗用量。相較于冷浸法，其提取效率高，較滲漉法溶劑耗用量少，又能縮短操作時間，降低能耗，實驗室多采用此法。馬宏峰等[13]就使用此法獲得了風寒寧酒劑。

2.4 藥釀法

酒精經(jīng)酵母代謝產(chǎn)生有機酸，有機酸促進了酯類物質(zhì)的生成，豐富了酒劑風味[14]?，F(xiàn)代酒劑釀造過程中所用酵母經(jīng)過人工培育，利用酶工程技術可以提取出一系列酶，使淀粉和較難利用的纖維素和果膠得到高效分解，具有糖酒轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)酸量低、發(fā)酵速度快、香氣好、口感好等優(yōu)點[15]。XU等[16]發(fā)現(xiàn)乳酸鈣有誘導酶解膨化碎米淀粉，提高酒劑發(fā)酵和抗氧化能力，得出乳酸鈣的加入（95 ℃以下）顯著提高了生物糖化率。陳文思等[17]以陳皮、紅糖為發(fā)酵原料，從兩種酵母中選出最佳酵母為畢赤氏酵母，實驗對陳皮預處理，通過對料液比、酵母接種量和糖水比進行分析得到最佳工藝，最后蒸餾得出澄清透明且品質(zhì)較高的45°陳皮酒。

3 現(xiàn)代酒劑的澄清工藝

在酒劑的制造過程中，解決沉淀主要采用物理方法，如過濾、吸附、超濾等，以及化學和生物方法，如添加殼聚糖、朊蛋白、蜂蜜和果膠酶等[18]。硅藻土[19]、皂土[20]、殼聚糖和明膠現(xiàn)在被廣泛應用。

殼聚糖可以與酒劑中的蛋白質(zhì)等陰性電解質(zhì)聚凝沉淀，使酒劑澄清，因成本低、來源廣、毒性低、安全性高、澄清速度快和有防腐抑菌作用等特點而應用廣泛[21]。曾順德等[22]通過實驗發(fā)現(xiàn)澄清酒劑時，酸溶解殼聚糖澄清效果最佳，但是酸會影響青脆李果酒的品質(zhì)，后選用沸水溶解的殼聚糖。夏其樂等[23]綜合澄清效果、成本及營養(yǎng)等理化指標，確定最佳澄清工藝為添加0.4 g·L-1殼聚糖。皂土可以吸附鐵離子等物質(zhì)，在提高酒的穩(wěn)定性能力上有優(yōu)勢，也是常用的澄清劑之一。郭燕等[24]比較4種澄清劑對生姜梨酒的澄清處理，得出0.25 g/100 mL的皂土處理后的生姜梨酒澄清透明，口感豐滿，香氣怡人，為生姜梨酒的最佳澄清劑。

幾種澄清劑復合使用且相互協(xié)同可能會達到更理想效果。段冬洋等[25]通過響應面法，在魔芋精粉、硅藻土等單一澄清劑梯度實驗和復合澄清劑實驗中，得到復合澄清劑效果明顯較好。由于黃秋葵發(fā)酵酒用單一澄清劑澄清時效果不佳，高倫江等[26]發(fā)現(xiàn)若結合冷凍處理，其澄清效果更佳，并嘗試通過正交試驗優(yōu)選黃秋葵發(fā)酵酒的最佳澄清方法，發(fā)現(xiàn)適宜的復合澄清劑配方為殼聚糖0.08%+PVPP 0.10%+硅藻土0.12%+果膠酶0.08%。黃星源等[27]用液態(tài)硅膠、干酪素澄清“巴倫比”梨果仙人掌酒，澄清出的酒劑透光率大，穩(wěn)定性高且品質(zhì)有所提升。

4 酒劑的臨床應用

早在先秦的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有酒劑用于臨床的詳細描述，《太平圣惠方》中收錄的不少酒劑至今仍在沿用如白術酒方、五加皮浸酒方、枸杞酒方等?！吨兴幋筠o典》中有“酒，通血脈，御寒氣，行藥勢。治風寒痹痛，筋脈攣急，胸痹，心腹冷痛。內(nèi)服：溫飲、和藥同煎或浸藥。外用：淋洗、漱口或摩擦[28]”?，F(xiàn)代酒劑臨床應用除經(jīng)典口服給藥外，經(jīng)皮給藥因其避免肝臟首過效應、起效迅速、持續(xù)給藥、保護胃腸道免受藥物侵害等優(yōu)點越來越受到關注。筆者發(fā)現(xiàn)文獻中關于雷公藤酒劑和紅花酒劑的應用較多。

4.1 雷公藤酒劑的臨床應用

《太平圣惠方》中收錄的酒劑多數(shù)為祛風除濕類，與臨床上主要使用酒劑治療類風濕關節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛等疾病相對應[29]。雷公藤治療類風濕性關節(jié)炎比傳統(tǒng)西藥的治療方法療效更高，毒性更小[30]。雷公藤酒劑是以雷公藤生藥為原料，用冷浸法制成的純中藥劑型，在治療難治性類風濕性關節(jié)炎時能有效控制病情進展，臨床緩解率達79.17%[31]。高占珍等[32]發(fā)現(xiàn)類風濕患者口服雷公藤酒劑半年后癥狀有所改善，血液免疫學有顯著變化，其癥狀改善與雷公藤作用于免疫系統(tǒng)有關，可能是通過調(diào)控NF-κB信號通路，改善類風濕關節(jié)炎的癥狀[33]。此外，周祖山等[34]對強直性脊柱炎患者給予雷公藤酒和壯筋活血片治療也取得了明顯療效，總有效率為98.3%，是治療強直性脊柱炎的一種有效方法。

4.2 紅花酒劑的臨床應用

紅花被廣泛用于跌打損傷，具備養(yǎng)血養(yǎng)膚，活血通經(jīng)，散瘀止痛功效。紅花酒腹部按摩以及聯(lián)合中藥敷神闕穴治療痛經(jīng)的療效明顯高于對照組的67.64%，有效率為88.57%[35]。長期臥床的病人會有嚴重的健康隱患，因身體局部組織長期受到壓迫，血液循環(huán)受阻，導致皮膚和皮下發(fā)生侵襲性壞死。楊亞莉[36]用大紅花酒涂抹受壓處，用泡沫敷料進行減壓處理，治療3 d后基本痊愈，療效顯著。嚴敏等[37]和路書敏等[38]用紅花酒劑拍拭治療褥瘡也達到了理想效果。此外，景鳳俠等[39]利用紅花酒活血化瘀的作用，外搽配以涼血解毒湯內(nèi)服治療銀屑病基本痊愈，總有效率為96.67%。

5 酒灸的臨床應用

酒劑在穴位或病灶部位直接外用，操作簡便，更容易被兒童接受，王恩杰等[40]利用國術點穴聯(lián)合酒灸治療中寒型小兒腸系膜淋巴結炎患者，可以明顯降低癥狀總積分，顯著降低腹部疼痛的持續(xù)時間，有效率達100%。酒味辛行散，酒灸使藥、酒、火力合一，通過皮膚迅速將藥物吸收，同時有消毒殺菌的作用，李瑞紅[41]采用酒灸的方法治療哺乳期急性乳腺炎，和對照組相比，降低了急性乳腺炎對母乳喂養(yǎng)的影響，更宜于母嬰健康，而且治療花費較低，患者更易接受，體現(xiàn)了中醫(yī)簡、便、廉、驗的特點。她還發(fā)現(xiàn)用中酒劑灸治療外周靜脈留置針靜脈炎，和對照組相比，中酒劑灸治療對血管彈性的恢復更有效，遠期療效好，患者滿意度更高[42]。

6 結語與展望

綜上所述，經(jīng)過幾千年的歷史傳承，酒劑在制法上有了新的創(chuàng)新，在傳統(tǒng)浸漬法及藥釀法的基礎上，又發(fā)展出滲漉法、回流法等成本低、藥材提取效率高的新式工藝。但是，近年來關于酒劑的研究還是以酒劑配方及工藝為主，對于酒劑的藥理作用及藥代動力學等進一步研究較少。若讓酒劑與其他傳統(tǒng)劑型一樣有規(guī)范完整的配方、制作和服用標準，避免百姓自制酒劑產(chǎn)生中毒風險，使酒劑納入基本醫(yī)療保險目錄，需要對酒劑的作用機理進行進一步研究。

在酒劑生產(chǎn)中，澄清主要依靠后期處理，裝瓶后的一段時間依然會有沉淀產(chǎn)生。若要保持酒劑的持續(xù)穩(wěn)定，研究者必須尋找新出路，將納米制劑與酒劑聯(lián)合起來不失為一種新方向。納米技術近年來發(fā)展迅速，廣泛應用于新藥和新劑型的研究開發(fā)[43]。納米混懸劑不通過任何載體，混懸液內(nèi)的粒徑達到納米級別后可以大大提高藥物的溶解度和生物利用度，適用于水不溶或水不溶油不溶性藥物[44]。酒劑制成納米混懸液后可以增加藥物過飽和溶解度，提高酒劑中的藥物濃度，使酒精攝入降低，藥效增強，起效加快，適用范圍更廣。因此將酒劑制成納米混懸液對提高酒劑的品質(zhì)具有重要意義，以期這種極具應用前景的藥物能夠盡早實現(xiàn)臨床應用。但是，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）認為納米藥物可能會帶來不良反應，藥物納米化后可改變藥物的理化性質(zhì)，影響其吸收、分布、代謝、排泄，從而改變生物利用度[45]。酒劑能否制成納米混懸液值得進一步研究。

雷公藤、紅花和羌活等藥材原本就有舒筋活血，祛風除濕功能，結合酒通血脈，行藥勢的作用應用于臨床，效果更佳。但酒劑的臨床應用大多依靠中醫(yī)學家的經(jīng)驗，具體的作用機制研究較少，阻礙了酒劑臨床開發(fā)和應用。我國應遵循循證醫(yī)學研究思路，借助現(xiàn)代科學技術，將傳統(tǒng)中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學相結合，將酒劑與新劑型相結合，在中藥理論指導下，優(yōu)化酒劑制作工藝，明確酒劑藥理作用及臨床作用機制，以期更好地指導臨床。