亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        黃連抗糖尿病認(rèn)知障礙作用的研究進(jìn)展*

        2021-12-10 10:21:57鄭雨加
        黑龍江醫(yī)藥 2021年7期
        關(guān)鍵詞:高血糖黃連認(rèn)知障礙

        鄭雨加,張 秀

        哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150076

        認(rèn)知障礙是糖尿?。―M)最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變性和功能障礙密切相關(guān)[1]。DM的發(fā)生率和相關(guān)的認(rèn)知障礙隨著生活方式和人口老齡化的變化而穩(wěn)定增加。因此,確定DM引起的認(rèn)知功能障礙的治療策略已成為重要的研究目標(biāo)。盡管尚未完全了解DM認(rèn)知障礙的確切機(jī)制,但高血糖和胰島素抵抗似乎起著重要作用[2]。在中國(guó)和其他一些東方國(guó)家,有很多藥用植物可用于治療認(rèn)知障礙。黃連是著名的中草藥,已經(jīng)使用了數(shù)千年。有研究表明黃連具有多種功能[3],例如抗炎、抗細(xì)菌、降血糖、降低膽固醇、清除氧自由基、抗癌以及對(duì)各種腦神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙有改善作用,是治療DM及其并發(fā)癥較為理想的中藥。

        1 糖尿病認(rèn)知障礙流行病學(xué)

        認(rèn)知障礙指與學(xué)習(xí)記憶以及思維判斷有關(guān)的大腦高級(jí)智能加工過(guò)程出現(xiàn)異常,從而引起 嚴(yán)重學(xué)習(xí)、記憶障礙,同時(shí)伴有失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、失行等改變的病理過(guò)程。任何引起大腦 皮層功能和結(jié)構(gòu)異常的因素均可導(dǎo)致認(rèn)知障礙。由于大腦的功能復(fù)雜,且認(rèn)知障礙的不同類(lèi)型相互聯(lián)系,因此某一方面的認(rèn)知損害可以引起另一方面或多個(gè)方面的認(rèn)知異常。認(rèn)知障礙分為輕度認(rèn)知障礙和癡呆,輕度認(rèn)知障礙是指介于正常衰老與癡呆之間的過(guò)度狀態(tài),癡呆是認(rèn)知功能障礙發(fā)展最無(wú)法控制的一種后果,一旦形成將難以逆轉(zhuǎn)。

        在糖尿病慢性并發(fā)癥中,尤其在中老年患者中,認(rèn)知功能障礙的患病率較高,輕微的認(rèn)知功能減退即可增加幾年后發(fā)生癡呆的危險(xiǎn)。癡呆在世界范圍內(nèi)的流行正以驚人的速度增長(zhǎng)。在全球范圍內(nèi),2010年癡呆癥患者人數(shù)估計(jì)為3 600萬(wàn);這個(gè)數(shù)字預(yù)計(jì)到2050年將增加兩倍。2016年癡呆癥的總成本為9 480億美元,2000年—2016年期間每年增長(zhǎng)15.9%[4],表明該疾病給社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來(lái)了巨大負(fù)擔(dān)。研究表明,T2DM(2型糖尿病)患者比非T2DM患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知能力下降,并且認(rèn)知障礙在前者中的發(fā)展速度更快,導(dǎo)致癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加50%[5]。

        2 糖尿病致認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制

        2.1 高血糖

        神經(jīng)元損傷是導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的基礎(chǔ)。高血糖可通過(guò)多元醇旁路激活、AGEs形成增加、蛋白激酶C的激活和己糖胺等途徑損傷神經(jīng)元[6],使得腦結(jié)構(gòu)和腦功能發(fā)生異常改變,導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙,長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)還會(huì)增加發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),高血糖可導(dǎo)致中樞神經(jīng)細(xì)胞損傷和線粒體功能障礙。線粒體將細(xì)胞色素C釋放到細(xì)胞質(zhì)中,并進(jìn)一步激活凋亡相關(guān)蛋白caspase-3,從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡。此外,高血糖還可通過(guò)增加神經(jīng)纖維中的滲透壓而導(dǎo)致水腫,甚至出現(xiàn)神經(jīng)纖維變性和壞死,從而造成神經(jīng)細(xì)胞損傷。另有研究表明,糖化血紅蛋白(HbA1c)水平越高,DM認(rèn)知能力下降越明顯。Minami T等在橫斷面研究時(shí)記錄118名非癡呆的T2DM患者5年內(nèi)的HbA1c水平與認(rèn)知能力關(guān)系,測(cè)試時(shí)根據(jù)年齡、受教育年限和性別進(jìn)行調(diào)整,結(jié)果發(fā)現(xiàn)HbA1c水平越高的患者,其認(rèn)知測(cè)驗(yàn)得分越低[7]。

        2.2 胰島素抵抗

        胰島素抵抗或胰島素信號(hào)功能障礙是T2DM的一個(gè)普遍特征。功能失調(diào)的胰島素途徑和胰島素抵抗是一種受體功能障礙、受體表達(dá)改變、受體結(jié)合偏差和磷酸化鏈中的功能失調(diào)或與磷酸化相關(guān)的激酶活性改變的狀態(tài)。胰島素受體和胰島素信號(hào)通過(guò)影響幾種受體介導(dǎo)的機(jī)制,包括鈣離子、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)遞質(zhì)的建立和突觸聯(lián)系,影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)元完整性和認(rèn)知[8]。由于缺乏胰島素反應(yīng)、胰島素受體的下調(diào)、胰島素受體結(jié)合的減少或胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)的錯(cuò)誤激活,使得神經(jīng)元葡萄糖攝取減少,表現(xiàn)為神經(jīng)可塑性受損和神經(jīng)遞質(zhì)缺乏,大腦代謝受損,最終導(dǎo)致大腦功能障礙。胰島素抵抗可導(dǎo)致高胰島素血癥,從而使胰島素降解酶(IDE)飽和,導(dǎo)致胰島素和β-淀粉樣蛋白(Aβ)降解。胰島素抵抗減少I(mǎi)DE的Aβ降解,干擾Aβ清除,造成腦內(nèi)Aβ沉積,并影響胰島素和胰島素受體的結(jié)合。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)可能導(dǎo)致神經(jīng)元功能和認(rèn)知技能受損,伴隨著胰島素的極度升高和外周胰島素活性的相對(duì)下降,進(jìn)而引起神經(jīng)突起斑塊、海馬萎縮、腦內(nèi)葡萄糖代謝降低,導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力下降和記憶障礙。胰島素抵抗還可能導(dǎo)致Tau蛋白過(guò)度磷酸化[9],增強(qiáng)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體功能障礙和壞死以及神經(jīng)元變性。Tau過(guò)磷酸化又可能影響胰島素的利用,從而加重胰島素抵抗,并形成惡性循環(huán),嚴(yán)重降低認(rèn)知能力。

        2.3 其他

        糖尿病作為一種慢性炎癥疾病,增加了活化的小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量,并惡化了患者的認(rèn)知能力[10]。認(rèn)知障礙的發(fā)生與腸道菌群之間有著密切的聯(lián)系,腸道菌群能夠通過(guò)微生物群-代謝物-腦軸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[11]。在STZ處理的DM模型大鼠中,Glu水平在海馬中顯著降低[12],造成神經(jīng)遞質(zhì)異常,從而降低學(xué)習(xí)記憶功能。最近證實(shí)糖尿病患者的認(rèn)知能力下降與其血腦屏障(BBB)的破壞有關(guān)。BBB損傷的指標(biāo)比AD的遺傳特征對(duì)癡呆的發(fā)展有更好的預(yù)測(cè)能力[13]。預(yù)防BBB損傷可能是避免糖尿病認(rèn)知死亡的一種新的治療方法。

        3 黃連改善認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

        黃連為毛茛科植物黃連(Coptis chinensis Franch)、三角葉黃連(Coptis deltoidea C.Y.Cheng et Hsiao)或云連(Coptis teeta Wall)的干燥根莖[14]。黃連具有清熱、燥濕和排毒的功能,被用于治療各種炎性疾病和相關(guān)疾病已達(dá)千年之久。超過(guò)32 000種中國(guó)醫(yī)學(xué)配方提到黃連,通常以散劑、丸劑、水煎劑或片劑的形式出現(xiàn)[15],通常用于治療腹瀉、嘔吐、腹脹、黃疸、高燒昏迷、牙痛、糖尿病和濕疹。現(xiàn)代研究表明,黃連具有廣泛的藥理活性,包括抗菌、抗病毒、抗肝脂肪變性、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗心肌缺血/再灌注損傷、抗糖尿病、抗心律不齊、抗高血壓、抗炎、抗氧化以及抗腫瘤作用[16]。目前,已從黃連中分離和鑒定出120多種化學(xué)成分。除了其生物堿的主要成分外,還包含有機(jī)酸、木脂、黃酮和揮發(fā)油等成分。

        3.1 糖代謝調(diào)節(jié)

        高血糖癥被認(rèn)為是糖尿病患者認(rèn)知能力下降的決定因素,這意味著加強(qiáng)血糖控制對(duì)于緩解糖尿病引起的認(rèn)知功能障礙是必不可少的。黃連可以抑制消化道中糖的消化和吸收。α-葡萄糖苷酶和二糖苷酶對(duì)于將碳水化合物轉(zhuǎn)化為單糖及其在腸道中的吸收是必需的。小檗堿、黃連堿和棕櫚堿具有很強(qiáng)的α-葡萄糖苷酶抑制作用。據(jù)報(bào)道,在糖尿病大鼠和正常大鼠中,小檗堿顯著抑制蛋白激酶A依賴性途徑中的雙糖酶活性,并降低蔗糖酶-異麥芽糖酶復(fù)合物的mRNA表達(dá)[17]。因此,通過(guò)抑制碳水化合物的消化,黃連直接抑制餐后血糖水平的升高。黃連通過(guò)增加各種人類(lèi)細(xì)胞系中胰島素受體的mRNA和蛋白表達(dá)來(lái)促進(jìn)骨骼肌中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4(GLUT-4)mRNA的表達(dá)并改善了大腦中胰島素受體底物(IRS)-1,GLUT-1和GLUT-3的表達(dá)的方式來(lái)促進(jìn)葡萄糖攝取和分解代謝。葡萄糖激酶是肝臟糖原合成中的一種速率控制酶,是糖尿病的重要調(diào)節(jié)劑,可催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖。一項(xiàng)研究結(jié)果表明黃連可以抑制糖異生關(guān)鍵酶的表達(dá),例如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶[18],以胰島素非依賴性方式直接抑制肝臟的糖異生,從而改善了胰島素抵抗。此外,黃連可能通過(guò)改善胰島β細(xì)胞的增殖來(lái)保護(hù)β細(xì)胞,并抑制胰腺中蛋白質(zhì)糖基化和晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的形成,避免高血糖引起胰腺損傷。

        3.2 改善胰島素抵抗

        中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的胰島素抵抗是認(rèn)知能力下降的危險(xiǎn)因素。由于胰島素升高會(huì)導(dǎo)致Aβ積累,進(jìn)而進(jìn)一步損害胰島素信號(hào)傳導(dǎo),因此腦部胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損會(huì)引發(fā)下降的惡性循環(huán)。胰島素信號(hào)通路的下游靶標(biāo),例如p-Ser302 IRS1被下調(diào)并參與了胰島素抵抗的過(guò)程。胰島素信號(hào)通路的關(guān)鍵激酶Akt介導(dǎo)了該過(guò)程。胰島素通過(guò)重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)(包括PI3K/Akt途徑)的作用。有研究發(fā)現(xiàn)DM 大鼠海馬中p-Ser302 IRS1和p-Thr308Akt減少,表明腦中胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損。黃連治療通過(guò)調(diào)節(jié)IRS1/PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)糾正大腦中的胰島素抵抗,這對(duì)于改善記憶力受損是有益的[19]。視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)是一種由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子,可導(dǎo)致胰島素抵抗,并在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下與GLUT-4的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。小檗堿堿可降低血清RBP4水平并上調(diào)GLUT-4的表達(dá),從而促進(jìn)胰島素抵抗細(xì)胞中葡萄糖的攝取[20]。

        3.3 其他

        認(rèn)知功能減退患者的大腦中Aβ積累更為明顯。Aβ蛋白可觸發(fā)神經(jīng)元的凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng),然后導(dǎo)致神經(jīng)變性,DNA片段化和凋亡蛋白表達(dá),這是認(rèn)知缺陷的主要原因。此外,慢性高血糖癥可促進(jìn)Aβ的積累并增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞和腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)Aβ毒性的敏感性。有研究發(fā)現(xiàn)DM大鼠大腦中Aβ的沉積明顯。HE染色結(jié)果顯示在DM大鼠的大腦中觀察到了神經(jīng)元的損傷和喪失。該變化與水迷宮和Y迷宮測(cè)試結(jié)果一致。黃連治療后可抑制Aβ沉積和神經(jīng)元丟失,有助于恢復(fù)糖尿病大鼠的學(xué)習(xí)和記憶[19]。神經(jīng)炎癥有助于神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和隨后的發(fā)展。在大腦中,星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞是兩種類(lèi)型的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,是神經(jīng)炎癥過(guò)程的主要貢獻(xiàn)者。研究者發(fā)現(xiàn)DM大鼠血清和海馬中的IL-1β,IL-18和TNF-α水平顯著增加,上調(diào)了炎癥信號(hào)通路的下游分子NF-KB的磷酸化。還發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)在海馬腹側(cè)區(qū)顯著增加,表明DM大鼠海馬中的星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活。小檗堿可降低GFAP的表達(dá)、炎癥因子水平、IKK和NF-KB磷酸化[21],表明該藥物可通過(guò)抑制DM大鼠海馬的星形膠質(zhì)細(xì)胞活化來(lái)減輕炎癥。

        4 總結(jié)與展望

        隨著DM患者數(shù)量的增加,尋找安全有效的降血糖藥物和預(yù)防天然藥物的DM并發(fā)癥具有重要意義。盡管黃連已經(jīng)在糖尿病的臨床治療中應(yīng)用了很多年,但是理論研究與臨床實(shí) 踐之間仍然存在很大的差距。需要更多的研究,尤其是可靠的大規(guī)模的臨床試驗(yàn),包括大規(guī) 模嚴(yán)格控制的和多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),以評(píng)估其長(zhǎng)期安全性。

        猜你喜歡
        高血糖黃連認(rèn)知障礙
        防跌倒,警惕認(rèn)知障礙性疾病
        關(guān)愛(ài)父母,關(guān)注老年認(rèn)知障礙癥
        中老年保健(2021年6期)2021-08-24 06:54:06
        黃連、黃連-生地配伍中5種生物堿在正常、抑郁大鼠中體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的比較
        中成藥(2021年5期)2021-07-21 08:38:12
        血糖超標(biāo)這些都不能吃了嗎
        自我保健(2021年4期)2021-06-16 07:36:46
        慢性心力衰竭與認(rèn)知障礙的相關(guān)性
        黃連解毒湯對(duì)SAM-P/8小鼠行為學(xué)作用及機(jī)制初探
        中成藥(2017年12期)2018-01-19 02:06:50
        UCP2基因敲除小鼠在高血糖加重腦缺血損傷模型中的應(yīng)用
        高血糖相關(guān)偏身投擲和舞蹈癥的CT及MRI表現(xiàn)
        不同水平控制應(yīng)激性高血糖對(duì)重型顱腦損傷患者預(yù)后的影響
        老年抑郁癥與輕度認(rèn)知障礙的相關(guān)性研究
        牛牛在线视频| 亚洲欧美日韩高清一区二区三区| 五月婷婷影视| 亚洲人成网站www| 国产一区二区三区涩涩涩| 午夜蜜桃视频在线观看| 青青草视频在线观看色| 老妇高潮潮喷到猛进猛出| 免费人成年激情视频在线观看 | 亚洲国产精品成人综合色| 黑人巨茎大战欧美白妇| 亚洲av无码成人精品区天堂| 亚洲AV秘 无码一区二区三区臀| 日本午夜一区二区视频| 国产成人av三级三级三级在线| 亚洲毛片一区二区在线| 国产电影无码午夜在线播放| 伦人伦xxxx国语对白| 日本成人一区二区三区| 国产美女高潮流的白浆久久| 日本高清一级二级三级| 免费99精品国产自在在线| 国产精品白浆一区二区免费看| 日韩精品一区二区亚洲av性色 | 亚洲日韩区在线电影| 亚洲中文字幕高清视频| 免费在线观看播放黄片视频| 日本又色又爽又黄的a片18禁| 99久久免费看少妇高潮a片特黄| 久久精品熟女亚洲av艳妇| 国产一区二区三区四区在线视频| 色综合久久中文综合网亚洲| 国产精品综合一区二区三区| 欧美末成年videos在线观看| 人妻丰满少妇一二三区| 亚洲免费国产中文字幕久久久| 色狠狠色噜噜av天堂一区| 亚洲日韩精品欧美一区二区| 在线视频这里只有精品| 国产美女自拍国语对白| 日本男人精品一区二区|