熊 林 綜述，夏運(yùn)風(fēng) 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科，重慶 400016)

慢性腎臟病(CKD)已成為全球性公共衛(wèi)生問題。心血管疾病是CKD患者和終末期腎臟病患者的主要死亡原因，血管鈣化是CKD患者常見并發(fā)癥，是CKD患者心血管事件和死亡的獨(dú)立預(yù)測因子[1]。除年齡、高血壓、吸煙、血脂代謝異常等血管鈣化的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外，CKD患者鈣磷代謝紊亂、尿毒癥毒素、炎癥狀態(tài)等因素也參與了血管鈣化過程[2]。CKD患者常存在鈣磷代謝紊亂，鈣磷代謝紊亂是CKD患者發(fā)生血管鈣化的主要危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)將鈣磷代謝紊亂對CKD患者血管鈣化的影響及治療進(jìn)展綜述如下。

1 鈣磷代謝紊亂與血管鈣化

鈣磷代謝紊亂是CKD患者常見并發(fā)癥，鈣磷代謝紊亂與血管鈣化密切相關(guān)，高磷血癥被認(rèn)為是CKD患者血管鈣化的決定性因素[3]。TANI等[4]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高磷飲食單側(cè)腎切除大鼠血磷水平明顯升高，36 d后大鼠出現(xiàn)明顯的胸腹主動(dòng)脈鈣化。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)也參與了血管鈣化的發(fā)生，CARRILLO-LOPEZ等[5]通過尿毒癥大鼠模型證明了高血磷與高甲狀旁腺激素(PTH)對血管鈣化影響的相對作用，其發(fā)現(xiàn)高PTH對血管鈣化具有直接作用，也可增強(qiáng)高磷誘導(dǎo)的血管鈣化。部分CKD患者存在的高鈣血癥在血管鈣化中的作用同樣不可忽視，吳勝英等[6]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了高鈣血癥可加重大鼠血管鈣化。中國透析鈣化研究進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，血清高血鈣和高PTH水平是透析患者血管鈣化的危險(xiǎn)因素[7]。國外一項(xiàng)多中心、前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，鈣和磷酸鹽代謝異常是CKD患者冠狀動(dòng)脈鈣化及鈣化進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，并獨(dú)立于既定的心血管疾病危險(xiǎn)因素[8]。

2 鈣磷代謝紊亂致CKD患者血管鈣化的機(jī)制

2.1高磷血癥相關(guān)的血管鈣化機(jī)制

2.1.1血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs) 在升高的磷酸鹽條件下血管鈣化開始和進(jìn)展中的關(guān)鍵作用歸因于VSMCs，其能將其表型改變?yōu)槌晒腔虺绍浌羌?xì)胞樣細(xì)胞，這些轉(zhuǎn)分化的VSMCs通過產(chǎn)生局部前鈣化環(huán)境積極促進(jìn)動(dòng)脈中層鈣化[3]。首先，細(xì)胞外磷酸鹽水平升高可激活VSMCs中的核因子-κB(NF-κB)，NF-κB信號(hào)通路的激活對磷酸鹽誘導(dǎo)的血管鈣化具有重要作用[9]。NF-κB信號(hào)通路激活后通過上調(diào)成骨細(xì)胞分化的特異性轉(zhuǎn)錄因子——Cbfa1/Runx2以增加組織非特異性堿性磷酸酶的表達(dá)[10]，后者被認(rèn)為是VSMCs介導(dǎo)血管鈣化的關(guān)鍵效應(yīng)因子。非特異性堿性磷酸酶能水解無機(jī)焦磷酸鹽，降低細(xì)胞內(nèi)無機(jī)焦磷酸鹽濃度而促進(jìn)VSMCs鈣化，后者則是機(jī)體重要的鈣化抑制劑[11]。其次，鈣化的VSMCs可產(chǎn)生含有大量鈣離子和磷酸鹽的細(xì)胞外囊泡，這些囊泡可進(jìn)一步促進(jìn)血管鈣化過程[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，從CKD 5期患者血清中分離出的細(xì)胞外囊泡被VSMCs吸收后可誘導(dǎo)細(xì)胞骨軟骨分化，從而促進(jìn)血管鈣化[13]。

2.1.2鈣蛋白顆粒(CPP) CPP在體內(nèi)是一種含有鈣離子、磷酸鹽和蛋白質(zhì)的小分子復(fù)合物，有初級(jí)CPP(pCPP)和次級(jí)CPP(sCPP)2種形式[14]。pCPP為一種直徑小于75 nm且含有非晶體形態(tài)磷酸鈣的圓形顆粒，而sCPP直徑大于100 nm且含有結(jié)晶形態(tài)的羥基磷灰石。AGHAGOLZADEH等[15]通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),高磷環(huán)境可誘導(dǎo)pCPP自發(fā)地轉(zhuǎn)化為sCPP，VSMCs暴露于sCPP后會(huì)導(dǎo)致明顯且濃度依賴性的鈣化，而暴露于pCPP則不會(huì)。通過對CKD 5期患者血清中分離出來的CPP進(jìn)行超微結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，這些CPP的礦物質(zhì)成熟度增加，類似于sCPP，且缺乏關(guān)鍵的血管鈣化抑制因子胎球蛋白A和基質(zhì)Gla 蛋白，此類CPP被VSMCs吸收后通過促進(jìn)細(xì)胞成骨細(xì)胞分化而誘導(dǎo)血管鈣化[13]。鑒于CPP的上述生物學(xué)特性和在血管鈣化中的作用，現(xiàn)已被確立為CKD患者臨床預(yù)后的分子標(biāo)志物，并認(rèn)為與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度有關(guān)[16]。

2.1.3炎癥與氧化應(yīng)激 CKD患者常伴隨炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激。磷酸鹽與血管炎癥有關(guān)，可誘導(dǎo)VSMCs產(chǎn)生多種促炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-6等[3]。炎癥引起的氧化應(yīng)激是VSMCs成骨轉(zhuǎn)變和血管鈣化的強(qiáng)誘導(dǎo)因素，TNF-α和IL-6在高磷酸鹽誘導(dǎo)的血管鈣化中均具有重要作用[17]。YAMADA等[18]研究發(fā)現(xiàn),高磷環(huán)境可直接導(dǎo)致體外培養(yǎng)的VSMCs產(chǎn)生局部炎癥，并增加TNF-α的表達(dá)，對CKD大鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，高磷飲食可促進(jìn)血清和組織中TNF-α水平增加，從而導(dǎo)致尿液和組織中的氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平升高。IL-1β可通過激活NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)VSMCs衰老并促進(jìn)其向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化[19]。磷酸鹽還可促進(jìn)VSMCs產(chǎn)生活性氧[20]，后者被認(rèn)為是CKD患者血管鈣化的重要介質(zhì)[21]。

2.1.4成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)/Klotho FGF23是調(diào)節(jié)體內(nèi)磷代謝的重要因子，可減少腎小管對磷的重吸收和增加尿磷排泄，Klotho表達(dá)于腎小管并增強(qiáng)FGF23與其受體的親和力。在CKD早期階段，血清和尿Klotho水平下降，然后血清FGF23水平升高，是腎臟功能障礙的早期生物標(biāo)志物，也可作為CKD患者心血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測指標(biāo)[22]。FGF23不僅參與了體內(nèi)磷酸鹽的調(diào)節(jié)，還與血管鈣化有關(guān)。但FGF23與CKD患者血管鈣化的關(guān)系仍存在爭議。國內(nèi)學(xué)者易揚(yáng)等[23]發(fā)現(xiàn)，血清FGF23水平是影響維持性血液透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化積分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但SCIALLA等[24]研究表明，F(xiàn)GF23與動(dòng)脈鈣化無關(guān)，同時(shí)通過大鼠實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)GF23不會(huì)促進(jìn)血管鈣化。有研究表明，F(xiàn)GF23和Klotho可減輕高磷誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞鈣化[25]。目前，尚缺少FGF23和Klotho直接參與血管鈣化的相關(guān)研究及證據(jù)，F(xiàn)GF23和Klotho是否直接參與血管鈣化還是僅作為疾病的生物標(biāo)志物尚需進(jìn)一步闡明。

2.2PTH與血管鈣化 CKD患者的高磷血癥常合并PTH水平升高，有時(shí)很難理清PTH對血管鈣化的直接作用。但有研究發(fā)現(xiàn)，非CKD患者血清PTH水平升高與冠狀動(dòng)脈鈣化相關(guān)[26]，提示PTH可能直接參與了血管鈣化。CHENG等[27]研究表明，PTH通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶和NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的成骨細(xì)胞分化，提示PTH在促進(jìn)血管鈣化中具有潛在作用。最近的一項(xiàng)研究可能有助于了解PTH在血管鈣化中的作用，LIU等[28]用不同濃度PTH刺激人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn),PTH可下調(diào)組蛋白脫乙?；窼irtuin 1而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。其還發(fā)現(xiàn)，PTH可降低B細(xì)胞淋巴瘤-2基因表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。表明PTH參與血管鈣化過程的機(jī)制可能獨(dú)立于高磷狀態(tài)，但PTH對血管鈣化影響的直接證據(jù)仍較少，相關(guān)機(jī)制尚需進(jìn)一步探究。

2.3高鈣血癥與血管鈣化 2010年透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究數(shù)據(jù)顯示，中國維持性血液透析患者合并高鈣血癥者占44%，高鈣血癥發(fā)生率呈逐年上升趨勢[29]。國內(nèi)學(xué)者楊麗嶸等[30]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，高PTH水平、高透析齡、低透析頻次是透析患者發(fā)生高鈣血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國外學(xué)者SENG等[31]研究表明，非透析CKD患者高鈣血癥的發(fā)生與過去1年高鈣血癥病史和運(yùn)動(dòng)減少有關(guān)。然而到目前為止，CKD患者血管鈣化機(jī)制的實(shí)驗(yàn)證據(jù)多集中在磷酸鹽作為主要觸發(fā)因素方面，忽視了血清鈣升高對血管鈣化的影響，可能對臨床醫(yī)師的治療產(chǎn)生誤導(dǎo)，即CKD患者血鈣水平的控制不如血磷水平重要。有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，鈣離子可能比磷酸鹽更能誘導(dǎo)血管鈣化，鈣磷升高對血管鈣化的誘導(dǎo)作用呈協(xié)同效應(yīng)[32]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，高鈣血癥是CKD患者主動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33]。鈣離子誘導(dǎo)血管鈣化可能是通過促進(jìn)VSMCs基質(zhì)囊泡(MVs)的釋放和細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)的[34]，這一過程與磷酸鹽誘導(dǎo)的血管鈣化具有相似之處。KAPUSTIN等[35]通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在高鈣環(huán)境下培養(yǎng)的VSMCs釋放的MVs缺少關(guān)鍵礦化抑制劑基質(zhì)Gla蛋白(MGP)，此類MVs還顯示出增強(qiáng)的基質(zhì)金屬蛋白酶2活性，后者在血管彈性蛋白的降解中具有重要作用。鈣還可以誘導(dǎo)MVs表面的磷脂酰絲氨酸暴露，從而提供了羥基磷灰石成核位點(diǎn)[35]?？傊?，鈣離子在血管鈣化中扮演了重要角色，提示對CKD患者應(yīng)更加關(guān)注血鈣的管理。

3 治療概述與進(jìn)展

CKD患者的血管鈣化是由傳統(tǒng)因素和非傳統(tǒng)因素參與的一個(gè)復(fù)雜病理過程，提示他汀類藥物和抗血小板治療在防治CKD患者血管鈣化中的效果有限。由于磷酸鹽在血管鈣化中的關(guān)鍵作用，降低血磷酸鹽水平仍是目前治療的一個(gè)重要方向，常見方法有限制磷酸鹽的飲食攝入、服用磷酸鹽結(jié)合劑等。但需要注意的是，含鈣磷酸鹽結(jié)合劑與無鈣磷酸鹽結(jié)合劑比較，其使用增加了高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)，降低了對血管鈣化的防治效果[36]。因此，選擇合適的磷酸鹽結(jié)合劑非常重要。RUOSPO等[37]對104項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，相對于含鈣磷酸鹽結(jié)合劑，無鈣磷酸鹽結(jié)合劑——司維拉姆可降低透析患者全因死亡率，并減少與治療相關(guān)的高鈣血癥。

近年來，維生素K防治CKD患者血管鈣化的作用逐漸被認(rèn)識(shí)。MGP是血管鈣化的關(guān)鍵抑制劑，其依賴于維生素K介導(dǎo)的γ-羧化作用[38]；而大多數(shù)血液透析患者表現(xiàn)為亞臨床維生素K缺乏癥[39]。體外和體內(nèi)研究結(jié)果顯示，維生素K可通過拮抗NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮抗炎作用，提示維生素K可能通過抗炎機(jī)制阻止血管鈣化[40]。對尿毒癥大鼠補(bǔ)充維生素K可恢復(fù)血漿羧化MGP水平，并減緩主動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展[41]。國內(nèi)學(xué)者劉倩等[42]根據(jù)攝入的維生素K2劑量不同將75例維持性血液透析患者分為360、720、1 080 μg組,每組25例，給予維生素K2治療8周,觀察各組患者治療前后生長停滯特異性蛋白6的表達(dá),結(jié)果顯示，1 080 μg組患者治療后生長停滯特異性蛋白6下降率為42.8%,明顯高于360、720 μg組，提示維生素K2的攝入可有效降低血液透析患者血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。國外學(xué)者KURNATOWSKA等[43]發(fā)現(xiàn)，CKD 3～5期患者服用270 d維生素K2可減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。然而到目前為止，國內(nèi)外仍缺乏維生素K用于防治CKD患者血管鈣化的大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)，如有此類研究的積極結(jié)果，可能促使臨床引入維生素K作為一種經(jīng)濟(jì)、有效、安全的治療藥物，以防止血液透析患者血管鈣化。

硫代硫酸鈉在防治血液透析患者血鈣鈣化中的作用也逐漸被認(rèn)識(shí)和運(yùn)用。國內(nèi)學(xué)者余毅等[44]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，硫代硫酸鈉可減輕高磷誘導(dǎo)的5/6腎切除大鼠的血管鈣化，硫代硫酸鈉具有糾正血磷紊亂、減輕血管鈣化、改善腎功能等作用。余毅等[45]還通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，硫代硫酸鈉可能延緩維持性血液透析患者動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展,減輕炎性反應(yīng),且治療過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)。國外學(xué)者SAENGPANIT等[46]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，透析中靜脈注射硫代硫酸鈉可顯著降低血液透析患者的動(dòng)脈硬化，并能穩(wěn)定血管鈣化?？傊?，硫代硫酸鈉可能為防治血液透析患者血管鈣化提供新的治療策略，但需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

高磷血癥誘導(dǎo)的SHPT是CKD患者血管鈣化防治的另外一個(gè)方向。西那卡塞作為一種擬鈣劑，用于SHPT的治療可降低血清PTH、血磷、血鈣水平，目前已用于臨床。即使在患有重度SHPT的維持性血液透析患者中西那卡塞的有效性仍得到明顯證明[47]。維生素D類似物也被用于治療SHPT。但一項(xiàng)大型隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，帕里骨化醇有導(dǎo)致高鈣血癥的顯著風(fēng)險(xiǎn)[48]，這種風(fēng)險(xiǎn)在其他維生素D類似物的相關(guān)研究中也有報(bào)道。對患有難治性SHPT的患者甲狀旁腺切除術(shù)也許是合理的選擇[49]。除限制磷酸鹽的飲食攝入和藥物治療外，科學(xué)的透析策略應(yīng)該被考慮。WEN等[50]通過臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低鈣透析有助于減緩血液透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展，且不會(huì)增加透析內(nèi)的不良反應(yīng)?？傊壳胺乐蜟KD患者血管鈣化的主要方法是通過限制磷酸鹽的飲食攝入和口服磷酸鹽結(jié)合劑等藥物降低血磷、血鈣、PTH水平，新的藥物正在被開發(fā)，科學(xué)、合理的透析方式也需被考慮。

4 小結(jié)與展望

血管鈣化是CKD患者心血管事件和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CKD患者血管鈣化是多種因素參與的一個(gè)復(fù)雜病理過程，鈣磷代謝紊亂在血管鈣化中具有重要作用。有效控制鈣磷代謝紊亂是防治CKD患者血管鈣化的重要手段，臨床醫(yī)師應(yīng)更加注重對血鈣的管理，合理使用磷酸鹽結(jié)合劑及骨化三醇等藥物，積極控制PTH水平，避免發(fā)生高鈣血癥。鈣磷代謝紊亂導(dǎo)致血管鈣化的相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步探究，積極發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)有助于進(jìn)一步防治血管鈣化，改善CKD患者生活質(zhì)量和預(yù)后。