宮兆淼，王曉英

(重慶醫(yī)藥高等專科學(xué)校，重慶 401331)

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌(MTB)感染引起的死亡人數(shù)最多的呼吸道傳染病,是全球十大死因之一[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織估算，2018年全球新發(fā)結(jié)核病患者數(shù)約為1 000萬，利福平耐藥(RR-TB)結(jié)核病患者數(shù)約為48.4萬，其中耐多藥結(jié)核病(MDR-TB，結(jié)核病患者同時(shí)對(duì)利福平和異煙肼耐藥)患者約占78.0%(約37.8萬)。在MDR-TB患者中，有6.2%估計(jì)為廣泛耐藥結(jié)核病(耐多藥結(jié)核另外對(duì)一種喹諾酮類藥物和至少1種可注射的二線藥物耐藥)[2]。結(jié)核病的產(chǎn)生一般認(rèn)為源自2個(gè)方面：一是獲得性耐藥，是由于治療不當(dāng)(如在缺乏有效藥敏結(jié)果下的經(jīng)驗(yàn)性用藥)產(chǎn)生的；二是結(jié)核病患者的直接傳播。近年來，結(jié)核病死灰復(fù)燃的主要原因之一，就在于耐藥結(jié)核病的廣泛傳播。據(jù)報(bào)道，目前全球大約有50%的MDR-TB患者是由其他MDR-TB患者直接傳播造成的[3]。因此，要控制結(jié)核病疫情，除了對(duì)結(jié)核病患者進(jìn)行積極的治療之外，更應(yīng)關(guān)注預(yù)防或減少結(jié)核病患者在傳染期的傳播。本文作者將從傳染病流行過程的3個(gè)基本條件入手，即傳染源、傳播途徑和易感人群，對(duì)目前我國(guó)結(jié)核病防治工作現(xiàn)狀及存在的問題進(jìn)行分析，并提出合理的建議。

1 傳染源

1.1造成結(jié)核病傳播的原因 結(jié)核病是通過呼吸道傳播的一種慢性傳染病，主要導(dǎo)致肺部感染引起肺結(jié)核。肺結(jié)核患者通過吐痰、咳嗽、打噴嚏或大聲說話時(shí)噴出帶MTB的飛沫傳播給他人。造成結(jié)核病傳播的主要原因有以下3個(gè)方面。

第一方面，部分結(jié)核病患者未被確診或登記報(bào)告。在過去的20余年間，我國(guó)全面實(shí)施了現(xiàn)代結(jié)核病防治策略，成功地降低了結(jié)核病疫情。盡管如此，我國(guó)仍是全球30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。而且，結(jié)核病估算病例與實(shí)際報(bào)道病例之間仍然存在一定的差距，也就是說在已登記報(bào)告的病例之外，仍就存在著未被發(fā)現(xiàn)或未被確診的結(jié)核病患者。據(jù)世界衛(wèi)生組織2019年結(jié)核病報(bào)道顯示，2018年全球估算新發(fā)結(jié)核病患者1 000萬例，而新報(bào)道結(jié)核病患者僅為700萬例，還有近300萬例的結(jié)核病患者未被登記或未被診斷，占同年全球新發(fā)病例的30%[2]。造成以上差距的主要原因是：漏報(bào)，即未能及時(shí)上報(bào)傳染病報(bào)告卡；漏診：因患者原因未能及時(shí)就診或因醫(yī)生/診斷工具原因未能及時(shí)確診。這部分未被登記或未被診斷的結(jié)核病患者，就成為隱形的傳染源，由此導(dǎo)致的結(jié)核病的傳播不容忽視。第二方面，未接受治療或不合理的治療方案延誤了結(jié)核病患者的有效治療，從而導(dǎo)致傳染期的傳播。據(jù)世界衛(wèi)生組織全球結(jié)核病報(bào)告顯示，2018年接受治療的RR-TB/MDR-TB患者只占當(dāng)年RR-TB/MDR-TB發(fā)病患者的1/3[2]。這一巨大的差距，即近2/3的發(fā)病患者未接受任何治療，是造成結(jié)核病傳播的巨大隱患。而接受治療的結(jié)核病患者，尤其是MDR-TB患者很可能未組成合理的治療方案，導(dǎo)致結(jié)核病患者有效治療上的延誤，再加上并未采取任何防護(hù)措施，從而造成結(jié)核病患者傳染期的傳播。據(jù)報(bào)道，RR-TB/MDR-TB患者全球治療成功率僅為56%[2]。目前，我國(guó)乃至全球耐藥結(jié)核病疫情嚴(yán)重，耐藥結(jié)核病患者(尤其是MDR-TB患者)的確診及全面藥敏結(jié)果(即常用的所有抗結(jié)核藥物的藥敏結(jié)果)等待時(shí)間較長(zhǎng)，一般約需3～4個(gè)月。在缺乏其他抗結(jié)核藥物藥敏結(jié)果的情況下，醫(yī)生僅根據(jù)利福平和(或)異煙肼藥敏結(jié)果采用標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的化療方案，極有可能不能及時(shí)有效地殺死患者體內(nèi)的MDR-TB，MDR-TB患者的持續(xù)排菌導(dǎo)致了結(jié)核病的進(jìn)一步傳播。我國(guó)大部分地區(qū)MDR-TB患者的診斷模式為：通過分子生物學(xué)技術(shù)快速檢測(cè)利福平和(或)異煙肼耐藥情況，從而確定是否為RR-TB/MDR-TB患者；如為RR-TB/MDR-TB患者，需進(jìn)行培養(yǎng)并對(duì)其他一線及二線抗結(jié)核藥物開展傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)，等待時(shí)間約為3～4個(gè)月。因此，如何使更多的結(jié)核病患者接受治療并及時(shí)獲得全面有效的藥敏試驗(yàn)結(jié)果，根據(jù)藥敏結(jié)果制定個(gè)性化的治療方案是結(jié)核病防治工作的重點(diǎn)。第三方面，接受正規(guī)治療的結(jié)核病患者未采取任何防護(hù)措施而造成的傳播。結(jié)核病患者在結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)或醫(yī)院接受正規(guī)合理的治療，但我國(guó)并未對(duì)結(jié)核病患者的行動(dòng)加以限制。結(jié)核病患者可以自由行動(dòng)及乘坐公共交通工具，而且并未采取嚴(yán)格的防護(hù)措施，甚至是無任何防護(hù)措施，如在公共場(chǎng)所未佩戴口罩等，從而導(dǎo)致排菌患者通過排出帶MTB的飛沫將MTB傳染給他人。

1.2控制傳染源的主要措施 傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，抗結(jié)核化學(xué)治療是消除傳染源、控制結(jié)核病疫情的唯一手段，但卻放松了對(duì)肺結(jié)核患者傳染期的管理，導(dǎo)致結(jié)核病疫情高居不下。如何有效阻止結(jié)核病傳染源的傳播，是當(dāng)前結(jié)核病防治工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)。作者就當(dāng)前結(jié)核病防治現(xiàn)狀，提出以下幾點(diǎn)建議。

第一，積極發(fā)現(xiàn)和追蹤結(jié)核病患者。傳染源的發(fā)現(xiàn)一直是結(jié)核病防治工作的難點(diǎn)。目前結(jié)核病患者多是因癥就診，即出現(xiàn)癥狀到醫(yī)院就診后才確診為結(jié)核病患者。很多患者是在出現(xiàn)癥狀很長(zhǎng)一段時(shí)間后才去就診，甚至是出現(xiàn)癥狀也未去醫(yī)院就診，極易造成MTB的進(jìn)一步傳播。因此，應(yīng)積極主動(dòng)做好結(jié)核病患者的發(fā)現(xiàn)工作，如開展重點(diǎn)人群的主動(dòng)篩查；對(duì)結(jié)核病患者的密切接觸者、流動(dòng)人口、學(xué)生、老年人、人類免疫缺陷病毒(HIV)人群及糖尿病患者等進(jìn)行主動(dòng)篩查，以免遺漏可能的傳染源。對(duì)疑似結(jié)核病患者需到相應(yīng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步的檢查并進(jìn)行追蹤，以避免疑似患者未到相應(yīng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)。如確診為結(jié)核病患者，應(yīng)根據(jù)流程進(jìn)行相應(yīng)的治療或轉(zhuǎn)診。同時(shí)，也可積極利用新型冠狀病毒肺炎診療及防控資源，加強(qiáng)結(jié)核病的診斷工作：如國(guó)內(nèi)外已有幾個(gè)企業(yè)研發(fā)完成核酸檢測(cè)平臺(tái)以同時(shí)檢測(cè)新型冠狀病毒和MTB[4]。第二，積極規(guī)范治療結(jié)核病患者。對(duì)已確診為結(jié)核病患者的人群，應(yīng)進(jìn)行規(guī)范化治療。在條件允許的情況下，盡量根據(jù)藥敏結(jié)果，制定合理的化療方案，達(dá)到精準(zhǔn)治療。對(duì)檢測(cè)為RR-TB/MDR-TB的結(jié)核病患者，應(yīng)根據(jù)其他抗結(jié)核藥物的藥敏結(jié)果組成合理的治療方案，避免耐藥情況的加劇。尤其是我國(guó)對(duì)抗生素使用的管控并不是很嚴(yán)格，很多患者在接受正規(guī)的抗結(jié)核治療之前，就已經(jīng)存在對(duì)部分抗生素耐藥的情況。如果在無可靠藥敏試驗(yàn)結(jié)果的情況下進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性用藥，很可能導(dǎo)致治療方案無效。由于我國(guó)目前MTB藥敏試驗(yàn)的等待時(shí)間較長(zhǎng)，很難避免經(jīng)驗(yàn)性用藥。因此，全面快速藥敏試驗(yàn)的研發(fā)及使用迫在眉睫，如全基因組測(cè)序技術(shù)，可對(duì)患者所有耐藥相關(guān)基因突變情況進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)耐藥情況制訂合理的化療方案，達(dá)到對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化治療的目的，提高結(jié)核病患者的治愈率。第三，規(guī)范化管理結(jié)核病患者。除積極地進(jìn)行結(jié)核病患者的發(fā)現(xiàn)和治療外，患者的規(guī)范化管理也不能忽視，尤其是要加強(qiáng)結(jié)核病患者在傳染性未消除之前的管理工作。《中華人民共和國(guó)傳染病防治法實(shí)施辦法》[5]中規(guī)定，對(duì)患有傳染病(肺結(jié)核)的患者予以必要的隔離治療，直至醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)證明其不具有傳染性時(shí)，方可恢復(fù)工作。但在實(shí)際的治療工作中，我國(guó)并未對(duì)結(jié)核病患者的人身自由和行為進(jìn)行限制，相應(yīng)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)也并不擁有限制結(jié)核病患者自由行動(dòng)及做好安全防護(hù)的權(quán)力，他們可以未采取任何消毒隔離措施乘坐各種交通工具，成為“移動(dòng)”的傳染源，而僅此造成的感染就是難以估量的[6]。但一些國(guó)家為有效解決結(jié)核病防治問題，高度關(guān)注對(duì)傳染源的控制，并已經(jīng)立法對(duì)結(jié)核病患者進(jìn)行人身自由的限制[7]，例如：日本制定了《結(jié)核預(yù)防法》；韓國(guó)頒布了《韓國(guó)結(jié)核病防治法》；秘魯通過了《秘魯結(jié)核病防治方法、標(biāo)準(zhǔn)和教育法案》；俄羅斯則頒布了《俄羅斯防止結(jié)核病擴(kuò)散法》；而美國(guó)聯(lián)邦政府則通過了《艾滋病與結(jié)核病救助法案》[8]。而中國(guó)尚未對(duì)結(jié)核病防治相關(guān)措施進(jìn)行立法，很難進(jìn)行規(guī)范化管理，不利于結(jié)核病防治工作的順利開展。第四，加強(qiáng)結(jié)核病患者的健康教育。除通過外部因素來做好傳染源的控制外，對(duì)結(jié)核病患者自身的健康教育也尤為重要。政府及各級(jí)結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)要加強(qiáng)對(duì)結(jié)核病患者及公眾的健康教育，利用每年“世界結(jié)核病防治日(3.24)”，積極進(jìn)行結(jié)核病防治的健康教育。同時(shí)在日常生活中，利用現(xiàn)代化的技術(shù)和設(shè)備，宣傳結(jié)核病防治相關(guān)知識(shí)。目前，我國(guó)結(jié)核病防治工作中還存在很多問題，尤其是公眾對(duì)結(jié)核病防治核心信息的總知曉率較低，導(dǎo)致已有癥狀的患者未及時(shí)就診或者結(jié)核病患者未能規(guī)范自身行為，從而造成結(jié)核病的進(jìn)一步傳播。據(jù)2010年全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，公眾對(duì)結(jié)核病防治核心信息的總知曉率僅為57%[9]。因此，應(yīng)該重視對(duì)公眾進(jìn)行結(jié)核病防治的健康教育，全民參與結(jié)核病防治工作。有研究表明，經(jīng)過全面健康教育的結(jié)核病患者治療依從性顯著增加[10]。

控制傳染源的傳播是結(jié)核病防治工作的關(guān)鍵步驟。通過國(guó)家立法結(jié)合健康宣傳來規(guī)范結(jié)核病患者的行為，加強(qiáng)結(jié)核病患者的發(fā)現(xiàn)和診療工作，同時(shí)加快耐藥快速、全面檢測(cè)工具的研發(fā)和使用(如全基因組測(cè)序技術(shù))，以及時(shí)獲得全面的藥敏試驗(yàn)結(jié)果，組成合理有效的治療方案，有效減少結(jié)核病患者在傳染期的傳播，對(duì)結(jié)核病防控工作具有極其重要的意義。

2 傳播途徑

MTB主要是通過肺結(jié)核患者吐痰、咳嗽、打噴嚏或大聲說話時(shí)噴出帶MTB的飛沫而傳染給他人的。結(jié)核病患者在咳嗽時(shí)可使具有傳染性的微滴核達(dá)到3 000個(gè)，而一次噴嚏排放出的微滴核可高達(dá)100萬個(gè)[11]。微滴核懸浮在空氣中被健康人群吸入，很容易造成MTB感染，而被感染的人群在免疫力低下時(shí)，就有可能會(huì)引發(fā)結(jié)核病。因此，為有效切斷傳播途徑，應(yīng)對(duì)結(jié)核病患者生活的環(huán)境(包括空氣)及時(shí)進(jìn)行消毒處理。但由于我國(guó)并未對(duì)結(jié)核病患者的人身自由進(jìn)行限制，其在公共場(chǎng)所的行為很難控制，也很難及時(shí)對(duì)公共場(chǎng)所的空氣及環(huán)境進(jìn)行有效的消毒處理。因此，為有效切斷MTB的傳播途徑，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)結(jié)核病患者的健康教育，使他們養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣(如在公共場(chǎng)所佩戴口罩、咳嗽噴嚏時(shí)遮掩口鼻、不隨地吐痰等)，并及時(shí)對(duì)患者的用具及衣物進(jìn)行消毒處理，以防止MTB的廣泛傳播。

3 易感人群

任何人群都可能感染MTB，尤其免疫力低下的人群，如嬰幼兒、老年人、慢性疾病患者、HIV感染者及使用免疫抑制劑的人群等。根據(jù)2010年全國(guó)第5次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)道顯示，我國(guó)有44.5%成年人感染了MTB[9]。對(duì)結(jié)核病自然史的研究表明，初次感染MTB后，大概有5%的MTB感染者會(huì)在2年內(nèi)發(fā)病，而其余人群則成為潛伏結(jié)核感染(LTBI)人群。而LTBI人群中大概有5%～10%的概率會(huì)在一生中某個(gè)時(shí)期發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病患者[12]。對(duì)LTBI人群中的高危人群(如HIV/艾滋病人群、糖尿病患者、老年人、兒童等)進(jìn)行檢測(cè)并及時(shí)開展預(yù)防性治療是保護(hù)易感人群的有效措施。已有研究證明，對(duì)LTBI人群進(jìn)行預(yù)防性治療可有效防止發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病患者，對(duì)推進(jìn)結(jié)核病防治工作的順利開展具有重要意義[12]。

可進(jìn)行預(yù)防性治療的高危人群包括：結(jié)核菌素試驗(yàn)強(qiáng)陽性者；艾滋病合并MTB雙重感染者；合并糖尿病、矽肺患者及長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑者等[13]。目前常用的預(yù)防性治療方案有單用異煙肼6個(gè)月方案，單用利福平4個(gè)月方案，聯(lián)合用異煙肼和利福平3個(gè)月方案，連用異煙肼和利福噴丁3個(gè)月方案[13]。由于預(yù)防性治療的藥物也存在一定的不良反應(yīng)，因此，對(duì)于LTBI的高危人群要加強(qiáng)宣傳教育。對(duì)于已經(jīng)開展預(yù)防性治療的人群要加強(qiáng)督導(dǎo)管理，以防止因治療中斷而導(dǎo)致不良后果。

總之，我國(guó)結(jié)核病防治工作任務(wù)還非常艱巨，在新型冠狀病毒肺炎疫情全球大流行的情況下，一方面要盡量減少疫情給結(jié)核病防治工作帶來的負(fù)面影響，另一方面要積極利用新型冠狀病毒肺炎疫情防控工作的各種資源，以有效降低結(jié)核病疫情。另外，對(duì)于結(jié)核病防治工作來說，傳染源的發(fā)現(xiàn)與防控及LTBI人群中高危人群的預(yù)防性治療尤為重要，要僅僅抓住新型冠狀病毒肺炎疫情這個(gè)契機(jī)，加強(qiáng)結(jié)核病防控體系和防控能力建設(shè)，同時(shí)立足前沿，加快結(jié)核病病原菌檢測(cè)技術(shù)及耐藥快速檢測(cè)技術(shù)的研究，全面提升結(jié)核病防控能力，才有可能達(dá)到消滅結(jié)核病的目標(biāo)。