丁雅琴，朱海驕，劉 超，張建標(biāo)

（江蘇省南通市第四人民醫(yī)院精神科，南通 226005）

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病,可表現(xiàn)為陽性、陰性癥狀及認(rèn)知損害等[1]。研究[2]表明,睡眠障礙是引起認(rèn)知損害的重要因素,改善患者的睡眠對提高認(rèn)知功能有幫助,伴有睡眠障礙的精神分裂癥患者多存在更嚴(yán)重的認(rèn)知損害,故預(yù)后更差[3]。而80%的精神分裂癥患者出現(xiàn)睡眠異常[4],通常表現(xiàn)為睡眠/覺醒周期紊亂,且隨病情的波動(dòng)而波動(dòng)[5],而晝夜節(jié)律與認(rèn)知功能存在明顯的相關(guān)性,如褪黑素水平較低的患者注意力、警覺性、工作記憶、認(rèn)知靈活性以及執(zhí)行功能也明顯降低[6]。阿戈美拉汀是一種作用于褪黑素受體的新型抗抑郁藥,可升高褪黑素水平,用于調(diào)節(jié)睡眠節(jié)律,對改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能可能有一定的療效。本研究旨在觀察阿戈美拉汀對精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2019 年6 月—2020 年6 月南通市第四人民醫(yī)院精神科收治的精神分裂癥患者作為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn):（1）符合精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第5 版（DSW-5）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡16～70 歲；（3）無其他神經(jīng)、精神方面疾病及重大軀體疾病史；（4）能理解知情同意書內(nèi)容并簽字。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）腦器質(zhì)性疾??；（2）合并嚴(yán)重軀體疾病。共入組80 例患者,按隨機(jī)數(shù)字表分為兩組,各40 例。兩組性別、年齡、受教育年限、病程、陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）及可重復(fù)成套神經(jīng)心理狀態(tài)測量（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）,見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n，）

表1 兩組患者一般資料比較（n，）

1.2 治療方法 兩組均口服利培酮片（江蘇恩華藥業(yè)）治療,根據(jù)病情調(diào)整用藥劑量,直至最適合該患者的治療量為止。觀察組在此治療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿戈美拉汀（江蘇豪森藥業(yè)）口服,起始劑量25 mg,視患者情況調(diào)整藥物劑量,最大劑量50 mg。對照組予與阿戈美拉汀外觀、重量等相似的淀粉片劑（安慰劑）治療。

1.3 療效評定 比較兩組治療前后的RBANS 評分,包括:視覺廣度、言語功能、延時(shí)記憶、即刻記憶、注意五維。量表總分可以評估患者認(rèn)知功能的總體情況,分?jǐn)?shù)越低表示認(rèn)知功能受損越重,分?jǐn)?shù)越高代表相應(yīng)的認(rèn)知能力越好。因國內(nèi)尚無RBANS 量表常模,量表分為原始分換算后的標(biāo)準(zhǔn)分,范圍200～800分,精神分裂癥的標(biāo)準(zhǔn)分多約300 分[7]。同時(shí)收集PANSS 和不良反應(yīng)量表。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 24.0 軟件處理,計(jì)量資料以表示,采用t 檢驗(yàn),率的比較采用χ2檢驗(yàn),P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 治療4 周后,觀察組和對照組患者RBANS 總分均高于治療前（t=-44.103、-8.225，均P＜0.001）,且觀察組RBANS 總分及各項(xiàng)認(rèn)知功能均明顯高于對照組（均P<0.05）,兩組治療后PANSS 評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,見表2。

表2 治療后兩組RBANS 和PANSS 評分對比（，分）

表2 治療后兩組RBANS 和PANSS 評分對比（，分）

2.2 不良反應(yīng) 觀察組出現(xiàn)頭暈1 例,惡心2 例,便秘1 例,肝功能檢測異常1 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%；對照組惡心1 例,眼花1 例,口干2 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.000，P＞0.05）。

3 討 論

精神分裂癥的睡眠紊亂表現(xiàn)為失眠、總睡眠時(shí)間減少、睡眠潛伏期延長、持續(xù)睡眠及睡眠效率差等。睡眠節(jié)律紊亂貫穿于精神分裂癥的整個(gè)病期,包括前驅(qū)期、急性期、穩(wěn)定期。失眠常是疾病復(fù)發(fā)的征兆,常作為精神分裂癥復(fù)發(fā)的早期標(biāo)志[4],晝夜節(jié)律生物鐘機(jī)制主要包括鐘振蕩器、信號輸入、信號輸出和整合或調(diào)節(jié)。鐘振蕩器是由一組晝夜節(jié)律基因及其編碼的蛋白組成,是維持內(nèi)源性生物鐘運(yùn)作的核心元件,位于視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）,維持著生物體的日常周期[8]。紋狀體高多巴胺活性可能是睡眠中斷和晝夜節(jié)律異常的原因,如CLOCK 基因T3111C 多態(tài)性與SCN 中多巴胺水平升高有關(guān),研究[9]發(fā)現(xiàn)CLOCK、PERIOD1、perio3 和TIMELESS基因與精神分裂癥之間的存在關(guān)聯(lián),而約80%的精神分裂癥患者存在晝夜節(jié)律紊亂。精神分裂癥患者的異常睡眠模式在未服用藥物的患者和正在接受抗精神病藥物治療的患者中都有描述。

褪黑激素是一種多用途的神經(jīng)激素,在精神分裂癥的病理生理中起著重要作用。精神分裂癥患者褪黑素功能障礙導(dǎo)致5-羥色胺合成調(diào)節(jié)、睡眠-覺醒周期和抗神經(jīng)炎癥作用受損。同時(shí)在精神分裂癥患者中也發(fā)現(xiàn)褪黑素來源的細(xì)胞存在神經(jīng)發(fā)育缺陷[10]。精神分裂癥患者體內(nèi)褪黑素缺乏正常節(jié)律,夜間褪黑素分泌減少,褪黑素分泌提前[11]。睡眠紡錘波是非快速眼動(dòng)睡眠的特征腦電圖,與慢波協(xié)同以鞏固記憶。精神分裂癥患者睡眠紡錘波減少,這與睡眠依賴記憶鞏固受損有關(guān)。睡眠不足的精神分裂癥患者可能表現(xiàn)出更多的精神病癥狀,且多巴胺的晝夜節(jié)律依賴于褪黑激素維持,當(dāng)睡眠中斷和晝夜節(jié)律紊亂時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致大腦中多巴胺水平的升高。同時(shí),多巴胺也參與了晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié),起到促進(jìn)覺醒的作用,因此升高的多巴胺水平可影響睡眠[5]。褪黑素受體激動(dòng)還可能會(huì)阻止前額葉皮質(zhì)谷氨酸釋放的增加,從而改善認(rèn)知功能,而睡眠節(jié)律的調(diào)整也會(huì)改善受損的認(rèn)知功能,褪黑素激動(dòng)劑是治療精神分裂癥相關(guān)睡眠障礙和藥物性遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的有效藥物。此外,它通過減少大腦氧化應(yīng)激改善行為缺陷的作用在動(dòng)物模型[12]中得到證實(shí)。睡眠對情緒調(diào)節(jié)和處理、學(xué)習(xí)和記憶等功能是不可或缺的。它的缺失影響了認(rèn)知過程、炎癥反應(yīng)、內(nèi)分泌和代謝功能[13]。既往研究[14-15]主要針對精神分裂癥的陰性癥狀、抑郁、強(qiáng)迫等,而阿戈美拉汀的核心為調(diào)節(jié)睡眠節(jié)律,而睡眠節(jié)律又與認(rèn)知功能密切相關(guān),故本研究主要針對阿戈美拉汀調(diào)節(jié)睡眠節(jié)律后對認(rèn)知功能的改善作用。

本研究中,精神分裂癥患者經(jīng)阿戈美拉汀聯(lián)合利培酮治療后,其認(rèn)知功能明顯改善,RBANS 分值較對照組明顯降低。同時(shí)具有良好的安全性和耐受性,與國外研究結(jié)果[16-17]一致。阿戈美拉汀是一種主要作用于褪黑素受體和5-羥色胺受體的抗抑郁藥,同時(shí)對睡眠節(jié)律也有調(diào)節(jié)作用。本研究發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀能改善精神分裂癥患者的睡眠問題,同時(shí)在改善患者認(rèn)知功能上有明顯療效,能提高患者生活質(zhì)量,且不良反應(yīng)小,安全性高,值得臨床推廣應(yīng)用。