劉雪芳 夏碧文 李素燕 邱友燕 熊靜妮 曾煉坤 陳彩青

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院//廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院 廣東廣州 511300

糖尿病患者絕大多數(shù)屬于1型糖尿病和2型糖尿病，但有部分患者被稱(chēng)為1.5型糖尿病，其臨床特點(diǎn)介于1型糖尿病和2型糖尿病之間，這類(lèi)糖尿病命名為成人隱匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes of adults，LADA)[1]。谷氨酸脫羧酶抗體(glutamic acid decarboxylase antibody，GADA)是診斷LADA最敏感的免疫標(biāo)志物，大約90%的LADA患者GADA陽(yáng)性[2]。糖尿病腎臟病變是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一，我國(guó)約20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病[3]，1型糖尿病一般發(fā)病5年后才會(huì)發(fā)生糖尿病腎臟[4]，其中LADA并發(fā)腎病的發(fā)病率，臨床特點(diǎn)相關(guān)研究不多，GADA滴度與糖尿病腎病的相關(guān)性研究甚少。本文回顧分析了2018年1月—2020年12月我院內(nèi)分泌內(nèi)科收治的95例LADA患者臨床資料，探討LADA伴腎臟病變與LADA不伴腎臟病變患者的臨床特點(diǎn)，及其與GADA滴度的相關(guān)性，為臨床防治LADA并發(fā)腎臟病變提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為我院內(nèi)分泌內(nèi)科2018年1月—2020年12月收治的95例LADA患者。LADA診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病采用WHO 1999年標(biāo)準(zhǔn)，并參考2020年度成人隱匿性自身免疫糖尿病的管理國(guó)際專(zhuān)家組共識(shí)[1]：起病年齡≥18歲，GADA陽(yáng)性，至少有6個(gè)月的非胰島素依賴(lài)期。所有研究對(duì)象無(wú)糖尿病急性并發(fā)癥，無(wú)感染，無(wú)發(fā)熱，無(wú)惡性腫瘤，無(wú)精神疾病史。根據(jù)晨尿白蛋白肌酐比值(urinary albumin creatinine ratio，UACR)水平分組，UACR<30 mg/g為L(zhǎng)ADA不伴腎臟病變組，50例；UACR≥30 mg/g為L(zhǎng)ADA伴腎臟病變組，45例。其中LADA不伴腎臟病變組男性26例，女性24例，平均年齡(54.52±10.78)歲，體重指數(shù)(body mass index,BMI)(21.11±3.08)kg/m2；LADA伴腎臟病變組男性 24例，女性21例，平均年齡(57.89±11.78)歲，體重指數(shù)(21.84±4.05)kg/m2。各組基線(xiàn)資料對(duì)比差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有研究對(duì)象知情同意并經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 方法

所有受試者入院后測(cè)量血壓，記錄3次測(cè)量平均值，測(cè)量身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(body mass index,BMI)。給予飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)以及健康宣教，均禁食12 h后于次晨空腹采集肘正中靜脈血4 mL，放入不加抗凝劑的無(wú)菌離心管內(nèi)，測(cè)定空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c%)，空腹C肽(fasting C peptide,FCP)，空腹胰島素(fasting insulin,FINS)，甘油三酯(TG)，總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c),高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)，肌酐(Cr)，尿素氮(BUN)，血β2微球蛋白(β2microglobulin, β2MG)，GADA。于早餐餐后2 h采集肘正中靜脈血4 mL，測(cè)定餐后2 h血糖(2 hours postprandial blood glucose，P2hPG)，其中FPG、P2hPG、TG、TC、LDL-c、HDL-c、Cr、BUN、β2MG采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；HbA1c%采用糖化血紅蛋白分析儀，高壓液相法測(cè)定；C肽、胰島素采用放射免疫法測(cè)定；血清GADA采用放射免疫法，正常參考值：(0.00-0.90)U/ml；留晨尿檢測(cè)UACR；用穩(wěn)態(tài)模型(Homa)計(jì)算β細(xì)胞功能指數(shù)(Homa-β)、胰島素抵抗指數(shù)(Homa-IR)，以評(píng)估患者胰島β細(xì)胞功能，其中 Homa-β=20FINS/(FPG﹣3.5)；Homa-IR=FPG×FINS/22.5。采用MDRD公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimate glomerular filtration,eGFR)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

兩組患者年齡、SBP、DBP、BMI、TG、TC、LDL-c、HDL-c比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；LADA伴腎臟病變組病程較LADA不伴腎臟病變組顯著延長(zhǎng)(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 兩組患者糖代謝指標(biāo)比較

LADA伴腎臟病變組患者FCP、FINS、Homa-IR、Homa-β較LADA不伴腎臟病變組顯著性降低(P<0.05)；LADA伴腎臟病變組FPG、P2hPG、HbA1c %、GADA較LADA不伴腎臟病變組顯著升高(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者糖代謝指標(biāo)比較

2.3 兩組患者腎臟功能指標(biāo)比較

LADA伴腎臟病變組患者BUN、Cr、UA、β2MG、UACR較LADA不伴腎臟病變組組顯著性升高(P<0.05)；LADA伴腎臟病變組患者eGFR較LADA不伴腎臟病變組顯著降低(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者腎臟功能指標(biāo)比較

2.4 UACR與GADA滴度及糖代謝指標(biāo)相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示，UACR與GADA、FPG、P2hPG、HbA1c%呈顯著正相關(guān)(P<0.05)；與FCP、FINS、Homa-IR及Homa-β呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 UACR與GADA滴度及糖代謝指標(biāo)相關(guān)性分析

3 討論

LADA患者起病早期臨床表現(xiàn)與2型糖尿病患者往往難以區(qū)分，研究認(rèn)為L(zhǎng)ADA是在遺傳易感性基礎(chǔ)上由于免疫紊亂所導(dǎo)致的自身免疫性疾病[5]。目前LADA的診斷主要有3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：成年起病，至少一種胰島自身抗體陽(yáng)性，至少有6個(gè)月的非胰島素依賴(lài)期，其中胰島自身抗體是診斷的重要指標(biāo)[6]。本研究中所有對(duì)象血糖水平達(dá)到WHO 1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡最小25歲，最大年齡81歲，GADA水平均升高，病程最短8個(gè)月，最長(zhǎng)240個(gè)月，所有研究對(duì)象符合LADA診斷。

研究表明1型糖尿病、LADA及2型糖尿病存在不同的臨床特征及微血管并發(fā)癥發(fā)生率。Fadiga 等[7]對(duì)經(jīng)典的1型糖尿病和LADA患者隨訪10年發(fā)現(xiàn)，21.1%1型糖尿病患者和63.3%的LADA患者出現(xiàn)微血管并發(fā)癥，其中23.5%的1型糖尿病患者和53.3 %的LADA患者存在糖尿病腎病，經(jīng)典1型糖尿病患者表現(xiàn)出更多的癥狀、更低的BMI和更多的自身抗體，在同一病程內(nèi)，相比1型糖尿病，LADA患者糖尿病腎病發(fā)病率更高，并有較高的代謝綜合征發(fā)生率。Lu Jun等[8]回顧分析了6 975例年齡在30～75歲的2型糖尿病患者，其中384例患者確診為L(zhǎng)ADA，當(dāng)糖尿病病程< 5年時(shí)，LADA患者糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率顯著低于2型糖尿病患者；病程≥5年時(shí)，兩組患者腎病和視網(wǎng)膜病變的患病率具有可比性，各組間大血管并發(fā)癥患病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中95例LADA患者中45例出現(xiàn)UACR升高，占47.36%，其尿BUN、Cr、β2MG、UA顯著性升高，eGFR兩組均在正常范圍，但差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示并發(fā)早期糖尿病腎病；其中LADA伴腎臟病變組病程達(dá)(98.09±56.76)個(gè)月，平均病程超過(guò)5年；LADA不伴腎臟病變組病程(25.26±22.57)個(gè)月，平均病程小于5年，LADA伴腎臟病變組較LADA不伴腎臟病變組病程顯著延長(zhǎng)，符合1型糖尿病患者病程超過(guò)5年，微血管并發(fā)癥患病率升高的特點(diǎn)，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

LADA患者胰島自身抗體主要是GADA，是目前最常應(yīng)用于LADA診斷的自身抗體，可在發(fā)病后能較長(zhǎng)時(shí)間保持[9]。GADA高滴度LADA患者與GADA低滴度LADA患者相比，具有年齡更小、BMI更低、HbA1c%更高、其他自身抗體發(fā)生率更高及糖尿病人白細(xì)胞抗原易感基因型更高的特點(diǎn)[10]。GADA滴度能預(yù)測(cè)LADA患者β細(xì)胞功能衰竭速度，高滴度GADA水平的LADA 患者中β細(xì)胞破壞更嚴(yán)重[11]，胰島功能衰竭速度更快，更傾向于依賴(lài)胰島素治療[12]。Ingrid K等[13]對(duì)64例LADA患者采用西格列汀干預(yù)21個(gè)月后，胰高血糖素刺激C肽試驗(yàn)結(jié)果提示GADA水平較低的LADA患者在21個(gè)月內(nèi)沒(méi)有經(jīng)歷β細(xì)胞功能的逐漸惡化。本研究結(jié)果提示LADA伴腎臟病變組較LADA不伴腎臟病變組GADA滴度顯著性升高，F(xiàn)CP、FINS、Homa-IR及Homa-β顯著性降低，同時(shí)FPG、P2hPG、HbA1c%顯著性升高；進(jìn)一步Person分析發(fā)現(xiàn)UACR與GAD、FPG、P2hPG、HbA1c%呈顯著正相關(guān)，與FCP、FINS、Homa-IR及Homa-β呈顯著性負(fù)相關(guān)，提示LADA患者存在更高滴度的GADA時(shí)，β細(xì)胞功能更差，血糖控制更不理想，與報(bào)道相符。研究表明高血糖狀態(tài)是糖尿病腎臟病變始動(dòng)因素，糖代謝異常觸發(fā)大量炎癥因子及炎癥信號(hào)通路激活，導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷，腎組織纖維化等[14-17]，持續(xù)高血糖會(huì)導(dǎo)致大量蛋白在腎小球血管內(nèi)膜下沉積，導(dǎo)致腎小球基底膜增厚，改變腎小球血流動(dòng)力學(xué)[18]。

年齡、高血壓、血脂異常、肥胖是常見(jiàn)的促進(jìn)糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。值得注意的是，本研究中LADA伴腎臟病變組BMI、SBP、DBP、TG、TC水平均高于LADA不伴腎臟病變組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)各種已知的危險(xiǎn)因素，包括年齡、性別、病程、高血壓、血脂異常和吸煙狀況等進(jìn)行調(diào)整時(shí)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與自身免疫性糖尿病患者腎臟病變密切相關(guān)，提示中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥可能參與自身免疫性糖尿病患者腎臟病變的發(fā)病過(guò)程[19]。在本研究中LADA伴腎臟病變組無(wú)論是空腹血糖還是餐后血糖或糖化血紅蛋白均顯著高于LADA不伴腎臟病變組，推測(cè)高滴度的GADA引起胰島β細(xì)胞功能下降，導(dǎo)致長(zhǎng)期血糖升高，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，是LADA患者發(fā)生腎臟病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究為回顧性分析，所得結(jié)論需要更大樣本檢驗(yàn)，并需要對(duì)研究對(duì)象血壓、血脂、血糖等指標(biāo)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。目前LADA患者腎病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，本課題組將進(jìn)一步研究不同GADA滴度水平的LADA患者胰島功能及大小血管并發(fā)癥發(fā)生特點(diǎn)，對(duì)探討LADA并發(fā)腎病的病因機(jī)制，進(jìn)而延緩、防止LADA并發(fā)腎病有重要意義。