劉雪芳 夏碧文 李素燕 邱友燕 熊靜妮 曾煉坤 陳彩青

廣州醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院//廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院 廣東廣州 511300

糖尿病患者絕大多數(shù)屬于1型糖尿病和2型糖尿病，但有部分患者被稱為1.5型糖尿病，其臨床特點介于1型糖尿病和2型糖尿病之間，這類糖尿病命名為成人隱匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes of adults，LADA)[1]。谷氨酸脫羧酶抗體(glutamic acid decarboxylase antibody，GADA)是診斷LADA最敏感的免疫標志物，大約90%的LADA患者GADA陽性[2]。糖尿病腎臟病變是糖尿病嚴重并發(fā)癥之一，我國約20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病[3]，1型糖尿病一般發(fā)病5年后才會發(fā)生糖尿病腎臟[4]，其中LADA并發(fā)腎病的發(fā)病率，臨床特點相關研究不多，GADA滴度與糖尿病腎病的相關性研究甚少。本文回顧分析了2018年1月—2020年12月我院內(nèi)分泌內(nèi)科收治的95例LADA患者臨床資料，探討LADA伴腎臟病變與LADA不伴腎臟病變患者的臨床特點，及其與GADA滴度的相關性，為臨床防治LADA并發(fā)腎臟病變提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為我院內(nèi)分泌內(nèi)科2018年1月—2020年12月收治的95例LADA患者。LADA診斷標準：糖尿病采用WHO 1999年標準，并參考2020年度成人隱匿性自身免疫糖尿病的管理國際專家組共識[1]：起病年齡≥18歲，GADA陽性，至少有6個月的非胰島素依賴期。所有研究對象無糖尿病急性并發(fā)癥，無感染，無發(fā)熱，無惡性腫瘤，無精神疾病史。根據(jù)晨尿白蛋白肌酐比值(urinary albumin creatinine ratio，UACR)水平分組，UACR<30 mg/g為LADA不伴腎臟病變組，50例；UACR≥30 mg/g為LADA伴腎臟病變組，45例。其中LADA不伴腎臟病變組男性26例，女性24例，平均年齡(54.52±10.78)歲，體重指數(shù)(body mass index,BMI)(21.11±3.08)kg/m2；LADA伴腎臟病變組男性 24例，女性21例，平均年齡(57.89±11.78)歲，體重指數(shù)(21.84±4.05)kg/m2。各組基線資料對比差異并無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。所有研究對象知情同意并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準同意。

1.2 方法

所有受試者入院后測量血壓，記錄3次測量平均值，測量身高、體重，計算體重指數(shù)(body mass index,BMI)。給予飲食、運動指導以及健康宣教，均禁食12 h后于次晨空腹采集肘正中靜脈血4 mL，放入不加抗凝劑的無菌離心管內(nèi)，測定空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c%)，空腹C肽(fasting C peptide,FCP)，空腹胰島素(fasting insulin,FINS)，甘油三酯(TG)，總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c),高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)，肌酐(Cr)，尿素氮(BUN)，血β2微球蛋白(β2microglobulin, β2MG)，GADA。于早餐餐后2 h采集肘正中靜脈血4 mL，測定餐后2 h血糖(2 hours postprandial blood glucose，P2hPG)，其中FPG、P2hPG、TG、TC、LDL-c、HDL-c、Cr、BUN、β2MG采用全自動生化分析儀檢測；HbA1c%采用糖化血紅蛋白分析儀，高壓液相法測定；C肽、胰島素采用放射免疫法測定；血清GADA采用放射免疫法，正常參考值：(0.00-0.90)U/ml；留晨尿檢測UACR；用穩(wěn)態(tài)模型(Homa)計算β細胞功能指數(shù)(Homa-β)、胰島素抵抗指數(shù)(Homa-IR)，以評估患者胰島β細胞功能，其中 Homa-β=20FINS/(FPG﹣3.5)；Homa-IR=FPG×FINS/22.5。采用MDRD公式估算腎小球濾過率(estimate glomerular filtration,eGFR)。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

兩組患者年齡、SBP、DBP、BMI、TG、TC、LDL-c、HDL-c比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；LADA伴腎臟病變組病程較LADA不伴腎臟病變組顯著延長(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 兩組患者糖代謝指標比較

LADA伴腎臟病變組患者FCP、FINS、Homa-IR、Homa-β較LADA不伴腎臟病變組顯著性降低(P<0.05)；LADA伴腎臟病變組FPG、P2hPG、HbA1c %、GADA較LADA不伴腎臟病變組顯著升高(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者糖代謝指標比較

2.3 兩組患者腎臟功能指標比較

LADA伴腎臟病變組患者BUN、Cr、UA、β2MG、UACR較LADA不伴腎臟病變組組顯著性升高(P<0.05)；LADA伴腎臟病變組患者eGFR較LADA不伴腎臟病變組顯著降低(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者腎臟功能指標比較

2.4 UACR與GADA滴度及糖代謝指標相關性分析

Pearson相關分析顯示，UACR與GADA、FPG、P2hPG、HbA1c%呈顯著正相關(P<0.05)；與FCP、FINS、Homa-IR及Homa-β呈顯著負相關(P<0.05),見表4。

表4 UACR與GADA滴度及糖代謝指標相關性分析

3 討論

LADA患者起病早期臨床表現(xiàn)與2型糖尿病患者往往難以區(qū)分，研究認為LADA是在遺傳易感性基礎上由于免疫紊亂所導致的自身免疫性疾病[5]。目前LADA的診斷主要有3個標準：成年起病，至少一種胰島自身抗體陽性，至少有6個月的非胰島素依賴期，其中胰島自身抗體是診斷的重要指標[6]。本研究中所有對象血糖水平達到WHO 1999年糖尿病診斷標準，年齡最小25歲，最大年齡81歲，GADA水平均升高，病程最短8個月，最長240個月，所有研究對象符合LADA診斷。

研究表明1型糖尿病、LADA及2型糖尿病存在不同的臨床特征及微血管并發(fā)癥發(fā)生率。Fadiga 等[7]對經(jīng)典的1型糖尿病和LADA患者隨訪10年發(fā)現(xiàn)，21.1%1型糖尿病患者和63.3%的LADA患者出現(xiàn)微血管并發(fā)癥，其中23.5%的1型糖尿病患者和53.3 %的LADA患者存在糖尿病腎病，經(jīng)典1型糖尿病患者表現(xiàn)出更多的癥狀、更低的BMI和更多的自身抗體，在同一病程內(nèi)，相比1型糖尿病，LADA患者糖尿病腎病發(fā)病率更高，并有較高的代謝綜合征發(fā)生率。Lu Jun等[8]回顧分析了6 975例年齡在30～75歲的2型糖尿病患者，其中384例患者確診為LADA，當糖尿病病程< 5年時，LADA患者糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率顯著低于2型糖尿病患者；病程≥5年時，兩組患者腎病和視網(wǎng)膜病變的患病率具有可比性，各組間大血管并發(fā)癥患病率差異無統(tǒng)計學意義。本研究中95例LADA患者中45例出現(xiàn)UACR升高，占47.36%，其尿BUN、Cr、β2MG、UA顯著性升高，eGFR兩組均在正常范圍，但差異有統(tǒng)計學意義，提示并發(fā)早期糖尿病腎??；其中LADA伴腎臟病變組病程達(98.09±56.76)個月，平均病程超過5年；LADA不伴腎臟病變組病程(25.26±22.57)個月，平均病程小于5年，LADA伴腎臟病變組較LADA不伴腎臟病變組病程顯著延長，符合1型糖尿病患者病程超過5年，微血管并發(fā)癥患病率升高的特點，與文獻報道相符。

LADA患者胰島自身抗體主要是GADA，是目前最常應用于LADA診斷的自身抗體，可在發(fā)病后能較長時間保持[9]。GADA高滴度LADA患者與GADA低滴度LADA患者相比，具有年齡更小、BMI更低、HbA1c%更高、其他自身抗體發(fā)生率更高及糖尿病人白細胞抗原易感基因型更高的特點[10]。GADA滴度能預測LADA患者β細胞功能衰竭速度，高滴度GADA水平的LADA 患者中β細胞破壞更嚴重[11]，胰島功能衰竭速度更快，更傾向于依賴胰島素治療[12]。Ingrid K等[13]對64例LADA患者采用西格列汀干預21個月后，胰高血糖素刺激C肽試驗結(jié)果提示GADA水平較低的LADA患者在21個月內(nèi)沒有經(jīng)歷β細胞功能的逐漸惡化。本研究結(jié)果提示LADA伴腎臟病變組較LADA不伴腎臟病變組GADA滴度顯著性升高，F(xiàn)CP、FINS、Homa-IR及Homa-β顯著性降低，同時FPG、P2hPG、HbA1c%顯著性升高；進一步Person分析發(fā)現(xiàn)UACR與GAD、FPG、P2hPG、HbA1c%呈顯著正相關，與FCP、FINS、Homa-IR及Homa-β呈顯著性負相關，提示LADA患者存在更高滴度的GADA時，β細胞功能更差，血糖控制更不理想，與報道相符。研究表明高血糖狀態(tài)是糖尿病腎臟病變始動因素，糖代謝異常觸發(fā)大量炎癥因子及炎癥信號通路激活，導致腎小球內(nèi)皮細胞損傷，腎組織纖維化等[14-17]，持續(xù)高血糖會導致大量蛋白在腎小球血管內(nèi)膜下沉積，導致腎小球基底膜增厚，改變腎小球血流動力學[18]。

年齡、高血壓、血脂異常、肥胖是常見的促進糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的危險因素。值得注意的是，本研究中LADA伴腎臟病變組BMI、SBP、DBP、TG、TC水平均高于LADA不伴腎臟病變組，但差異均無統(tǒng)計學意義。有研究發(fā)現(xiàn)當各種已知的危險因素，包括年齡、性別、病程、高血壓、血脂異常和吸煙狀況等進行調(diào)整時，中性粒細胞計數(shù)與自身免疫性糖尿病患者腎臟病變密切相關，提示中性粒細胞介導的炎癥可能參與自身免疫性糖尿病患者腎臟病變的發(fā)病過程[19]。在本研究中LADA伴腎臟病變組無論是空腹血糖還是餐后血糖或糖化血紅蛋白均顯著高于LADA不伴腎臟病變組，推測高滴度的GADA引起胰島β細胞功能下降，導致長期血糖升高，觸發(fā)炎癥反應，是LADA患者發(fā)生腎臟病變的獨立危險因素。

本研究為回顧性分析，所得結(jié)論需要更大樣本檢驗，并需要對研究對象血壓、血脂、血糖等指標進行長期隨訪。目前LADA患者腎病的發(fā)病機制尚不明確，本課題組將進一步研究不同GADA滴度水平的LADA患者胰島功能及大小血管并發(fā)癥發(fā)生特點，對探討LADA并發(fā)腎病的病因機制，進而延緩、防止LADA并發(fā)腎病有重要意義。